第十章_滅菌制劑與無菌制劑PPT

1、本章要求 1、熟悉注射劑的特點與質量要求 2、了解常用的滅菌方法及原理，重點掌握濕熱滅菌 3、掌握潔凈室的潔凈度標準與常用凈化方法，了解潔凈室的設計要求 4、掌握住設計的處方組成，掌握注射用水的制備方法及原理 5、掌握熱源性質、污染途徑、除去方法 6、掌握等滲調節(jié)劑的使用及其用量的計算方法 7、了解注射劑車間的設計及其生產管理 8、熟悉注射劑容器的處理方法 9、掌握注射劑的配制與濾過、灌封、滅菌、檢漏方法 10、掌握注射劑的質量檢查方法 11、了解過濾的機理及其影響因素，熟悉各種濾器 12、了解輸液的種類及其質量要求，了解輸液的制備方法、存在問題、及解決方法 13、熟悉冷凍干燥的原理及工藝，

2、14、掌握滴眼劑的生產工藝及質量要求，附加劑的選用方法 滅菌制劑與無菌制劑 是指直接注射于體內或直接用于創(chuàng)面、黏膜等的一類制劑。該類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)，對設備、人員及環(huán)境有特殊要求。第一節(jié) 概述 基本概念基本概念 1 滅菌（滅菌（sterilization）：系指用物理或化學）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段。殖體和芽胞的手段。 2 滅菌法（滅菌法（the technique of sterilization）：系指殺滅或除去所有致病和）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物

3、繁殖體和芽胞的方法或技術。非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術。 3 無菌（無菌（sterility）：系指在任一指定物體、）：系指在任一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。 4 無菌操作法（無菌操作法（aseptic technique）：系指）：系指在整個操作過程中使產品避免被微生物污染的在整個操作過程中使產品避免被微生物污染的一種操作方法或控制技術。一種操作方法或控制技術。 5 防腐（防腐（antisepsis）：系指用物理或）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與

4、繁殖段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。 6 消毒（消毒（disinfection）：系指用物理）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。的物質稱消毒劑。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類 滅菌制劑：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所滅菌制劑：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑 無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備無菌制

5、劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑劑 限菌制劑：是允許一定限量的微生物存在，但不得限菌制劑：是允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。 種類：注射用制劑，眼用制劑，植入型制劑，創(chuàng)面種類：注射用制劑，眼用制劑，植入型制劑，創(chuàng)面制劑，手術制劑。制劑，手術制劑。 二、滅菌與無菌技術藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。 1、物理滅菌：

6、干熱滅菌、濕熱滅菌、過濾滅菌法和射線滅菌 干熱滅菌法：系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術，其中包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。 濕熱滅菌法：系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。 過濾滅菌法：系指采用過濾法除去微生物的方法。 射線滅菌法：系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞的方法。 2、化學滅菌法：用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。 氣體滅菌法 系指采用氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸蒸氣等）進行滅菌的方法。 藥液滅菌法 系指采用殺菌劑溶液進行滅菌的方法。 3、無菌操作法：整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。 三、空氣凈化技術空氣凈化：系指以創(chuàng)造

7、潔凈空氣為目的的空氣調節(jié)措施。 潔凈室的凈化度標準 10萬級、萬級、百級標準。必須保持正壓，潔凈度等級高低依次相連 浮塵濃度測定方法和無菌檢查法 浮塵濃度測定方法 無菌檢查法 空氣凈化技術 潔凈室的設計 制藥企業(yè)應按照藥品生產種類、劑型、生產工藝和要求等，將生產廠區(qū)合理劃分區(qū)域。通常可分為一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。根據(jù)GMP設計要求，一般生產區(qū)無潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級（亦稱一般無菌工作區(qū)）；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級。 參見教科書59頁四、冷凍干燥技術 冷凍干燥技術是把含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成固體，在真空條件下使冰直接升華

8、為蒸氣而得到干燥產品的一種技術。 冷凍干燥設備 凍干機 第二節(jié)第二節(jié) 注射劑注射劑一、注射劑定義、特點、分類、給藥途徑一、注射劑定義、特點、分類、給藥途徑質量要求質量要求 定義：系指藥物制成的供注入體內的無菌制定義：系指藥物制成的供注入體內的無菌制劑。注射劑劑。注射劑(injection)組成：藥物、溶劑、組成：藥物、溶劑、附加劑以及特制的容器。附加劑以及特制的容器。 分類：溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑分類：溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑及無菌粉針劑。型注射劑及無菌粉針劑。給藥途徑 給藥途徑給藥途徑 靜脈注射（靜脈注射（intravascular , iv）；）； 肌肉注射肌肉注

9、射(intramuscular , im)； 皮下注射皮下注射(subcutaneous , sc)； 皮內注射皮內注射(intracutaneous, ic)。 脊腔注射（脊腔注射（vertebra cavalroute) 特點特點藥效迅速；劑量準確、作用可藥效迅速；劑量準確、作用可靠；適于不能口服給藥的病人及不能口靠；適于不能口服給藥的病人及不能口服的藥物；使用不便；注射疼痛；生產服的藥物；使用不便；注射疼痛；生產過程復雜、對生產的環(huán)境及設備要求高。過程復雜、對生產的環(huán)境及設備要求高。 質量質量 要求無菌注射劑成品中不應含有任何活的微生物；要求無菌注射劑成品中不應含有任何活的微生物； 無熱

10、原特別是用大體積的，供靜脈及脊椎腔注射的注射無熱原特別是用大體積的，供靜脈及脊椎腔注射的注射劑；劑； 澄明度不得有肉眼可見的混濁或異物，大體積注射劑對澄明度不得有肉眼可見的混濁或異物，大體積注射劑對澄明度的要求更嚴格；澄明度的要求更嚴格； 安全性注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應；安全性注射劑不能引起對組織刺激或發(fā)生毒性反應； 滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近；滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近；pH 一般控制在一般控制在pH 4-9 穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產品在貯存期間穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，確保產品在貯存期間安全有效；安全有效； 降壓物質降壓

11、物質:有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。物質必須符合規(guī)定，以保證用藥安全。二、 注射劑處方組分 注射用原料 符合藥典或國家藥品質量標準 注射用溶劑 1注射用水 2注射用油 3. 非水溶劑 注射劑主要附加劑 注射劑常用附加劑主要有：pH和等滲調節(jié)劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑等。 注射劑的等滲與等張調節(jié) 0.9%的氯化鈉溶液、5%的葡萄糖溶液與血漿具有相同的滲透壓，為等滲溶液。 滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液叫等張溶液。 由于等滲和等張溶液定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。 血漿冰點值為-0.52

12、，任何溶液其冰點降低到-0.52 ，即與血漿等滲。等滲調節(jié)劑的用量用下面公式計算 W=(0.52-a)/b W：需加等滲調節(jié)劑的百分含量 a：藥物溶液的冰點下降度數(shù) b：用以調節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數(shù)第三節(jié) 注射劑的制備一 注射用溶劑注射用溶劑（1）制藥用水）制藥用水純化水（純化水（pure water)-原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法制得反滲透法制得。普通制劑溶劑普通制劑溶劑,洗滌注射劑容器洗滌注射劑容器注射用水注射用水(water for injection)-純化水經(jīng)蒸餾所得純化水經(jīng)蒸餾所得的水。的水。配制注射劑用的溶劑配制注射劑用的溶劑.滅菌注射用

13、水滅菌注射用水(sterile water for injection)注射用注射用水照注射劑生產工藝制備所得的水。粉針的溶劑水照注射劑生產工藝制備所得的水。粉針的溶劑,注注射液的稀釋劑射液的稀釋劑.（2）制藥用水的質量要求）制藥用水的質量要求純化水：檢查項目包括酸堿度，氯化物、硫檢查項目包括酸堿度，氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨與二氧化碳，酸鹽與鈣鹽，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨與二氧化碳，易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。注射用水：規(guī)定規(guī)定pH為為5.07.0，氨濃度不大，氨濃度不大于于0.00002%，內毒素小于，內毒素小于0.25EU/ml，其他檢，其他檢查項

14、目與純化水相同。查項目與純化水相同。滅菌注射用水：應符合應符合注射用水注射用水項下各項檢項下各項檢查的規(guī)定，并應符合查的規(guī)定，并應符合注射劑注射劑項下有關規(guī)定項下有關規(guī)定（3）注射用水的制備）注射用水的制備工藝流程：工藝流程：原水處理過濾、電滲析或反滲透過濾、電滲析或反滲透一級純化水 陽離子樹脂陽離子樹脂 脫氣塔脫氣塔 陰離子樹脂陰離子樹脂 混合樹脂混合樹脂 二級純化水蒸餾蒸餾注射用水 二、熱原： 1、注射后能引起人體特殊致熱反應的物質，稱為熱原（pyrogen）。 熱原是微生物的一種內毒素（endotoxin） 2、熱原的性質：（1）耐熱性 （2）過濾性 （3）水溶性 （4）不揮發(fā)性 （5）

15、其他 3、熱原的主要污染途徑（1）注射用水 （2）原輔料 （3）容器、用具、管道與設備等 （4）制備過程與生產環(huán)境 （5）輸液器具 4、熱原的去除方法（1）高溫法 （2）酸堿法 （3）吸附法 （4）離子交換法（5）凝膠過濾法 （6）反滲透法 （7）超濾法 （8）其他方法 三、注射劑的制備 （一）原輔料的準備 1、專供注射用的原料 2、醫(yī)療上又確實需要，必須用化學試劑時，應嚴格控制質量，加強檢驗 3、配制前，應正確計算原料的用量 4、有些產品因滅菌或儲藏期間含量會有所下降，可適當增加投料量 （二）注射容器的處理：見教科書78頁 （三）注射液的配制與過濾 配制方法：分為濃配法和稀配法兩種。將全部藥

16、物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過濾，然后稀釋至所需濃度，此謂濃配法，此法可濾除溶解度小的雜質。將全部藥物加入所需溶劑中，一次配成所需濃度，再行過濾，此謂稀配法，可用于優(yōu)質原料。 注射液的過濾 注射液的濾過靠介質的攔截作用，其過濾方式有表面過濾和深層過濾。表面過濾是過濾介質的孔道小于濾漿中顆粒的大小，過濾時固體顆粒被截留在介質表面，如濾紙與微孔濾膜的過濾作用。深層過濾是介質的孔道大于濾漿中顆粒的大小，但當顆粒隨液體流入介質孔道時，靠慣性碰撞、擴散沉積以及靜電效應被沉積在孔道和孔壁上，使顆粒被截留在孔道內。 （四）注射液的灌封濾液經(jīng)檢查合格后進行灌裝和封口，即灌封。 （五）注射液的滅菌與

17、檢漏滅菌 除采用無菌操作生產的注射劑外，一般注射液在灌封后必須盡快進行滅菌，以保證產品的無菌。 滅菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個方面 檢漏：滅菌后的安瓿應立即進行漏氣檢查。 四、注射劑的質量檢查 1可見異物2. 不溶性微粒 3熱原檢查 4無菌檢查 5其他檢查 五、典型注射劑處方與制備工藝分析見教科書85、86頁第四節(jié) 輸液一、概述輸液（infusion solution）是由靜脈滴注輸入體內的大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液。 二、輸液的分類與質量要求電解質輸液、營養(yǎng)輸液、膠體輸液、含藥輸液質量要求與注射劑要求基本相同，但不得添加任何抑菌劑三、輸液的制備87頁四、輸液的質量檢查見教科書88頁第五節(jié) 注射用無菌粉末一、概述注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，是一種較常用的注射劑型。 二、注射用無菌分裝產品 三、注射用凍干制品（一）凍干無菌粉末的制備工藝：由冷凍干燥原理可知，凍干粉末的制備工藝可以分為預凍、減壓、升華、干燥等幾個過程。 （二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法1含水量偏高 2噴瓶 3產品外形不飽滿或萎縮 第六節(jié) 眼用制劑 一、概述 凡