grandomics北京希望組phenolyzer

1、GrandOmics 北京希望組Phenolyzer2015 年 7 月， Nature Methods 雜志發(fā)布了一種新的疾病檢索工具Phenolyzer ， Phenolyzer 可以根據(jù)用戶輸 入的疾病或表型信息來區(qū)分候選致病基因的優(yōu)先次序，尋找 疾病與基因之間新的關(guān)聯(lián)性，可以用來輔助制定新的生物學(xué) 假設(shè)。該研究由美國南加州大學(xué)王凱教授與德國柏林夏里特 醫(yī)學(xué)院教授、 HPO 創(chuàng)始人 Peter Robinson 共同完成，王凱 教授同時也是北京希望組首席科學(xué)家。與現(xiàn)有同類型檢索工 具（ Phenomizer ，GeneCards ，SNPs3d ，PosMed 和 Phevor等）比較，

2、 Phenolyzer 具有明顯優(yōu)勢。Phenolyzer 通過直觀的方式來解釋用戶提供的疾病或表型特征有關(guān)的名稱，然后查詢預(yù)編譯的數(shù)據(jù)庫，查找 和獲得相關(guān)的”種子基因”；隨后根據(jù)多種基因 -基因關(guān)聯(lián)邏輯將種子基因擴展到包含相關(guān)的基因 , 這些關(guān)聯(lián)主要有呈現(xiàn)蛋 白質(zhì) -蛋白質(zhì)相互作用， 共享一個生物學(xué)途徑或基因家族， 轉(zhuǎn) 錄調(diào)節(jié)或被另一種基因調(diào)節(jié)等類型； 最后， 整合這些從”種子 基因”及基因和基因關(guān)系得到的數(shù)據(jù)， 產(chǎn)生候選基因列表， 并 附一份利用編譯分?jǐn)?shù)追蹤來源資料信息的詳細(xì)說明。具體工 作流程如下：以肌萎縮性側(cè)索硬化（漸凍人）為例，我們看一下Phenolyzer 是如何工作的。在網(wǎng)站上輸

3、入英文的疾病名稱Amyotrophic lateral sclerosis 之后，我們能得到如下的基因-表型網(wǎng)絡(luò)圖。 該圖里面標(biāo)明了可能與疾病相關(guān)的基因， 越大的基因其與疾病的相關(guān)分值越高。在點擊其中個基因（例如 SOD1 ）之后，我們可以看到所有與 SOD1 相關(guān)的基因和表型的信息如下圖所示。這樣可以幫助研究人員快速判斷什么基因可能與臨床表型 相關(guān)，還有什么基因與已知的致病基因可能有所聯(lián)系，也能 導(dǎo)致疾病。Phenolyzer 的明顯優(yōu)勢1. Phenolyzer 支持用戶輸入疾病或表型信息的自由關(guān) 鍵詞來進行檢索。最新的 Phenolyzer 版本甚至直接支持用 戶輸入 HPO 的名詞了，

4、甚至支持用戶輸入中文的表型信息利用 Translate 按鈕進行自動翻譯） 。2. Phenolyzer 能對孟德爾疾病及復(fù)雜疾病中的候選致 病基因提供更準(zhǔn)確的排序，這樣幫助研究人員更好的利用基 因組或者外顯子組測序數(shù)據(jù)在成百上千個候選基因里面找3.到致病基因。Phenolyzer 能提供全新致病基因的優(yōu)先次序排列， 哪怕這個基因從來沒有報道過與該疾病相關(guān)。性能評估（一）通過輸入 14 個有 1-2 個致病基因變異產(chǎn)生的孟德爾疾病，對比 Phenolyzer ，Phenomizer ，GeneCards ，SNPs3d ，PosMed 和 Phevor 分析工具的效果。通過輸入疾病表型，輸出結(jié)

5、果按照基因的致病相關(guān)性依次排列，如“Top 1 ”“Top10”，“ Top20”，如果此基因沒有對應(yīng)的記錄，則被分類到“ Below top 20”。結(jié)果表明，只有henolyzer工具可以成功地將所有的致病基因排列到“Top 1 ” （下。圖）SNPs3d僅失誤地將一個基因評定為“Top 3 PosMed 和 Phevor 效果很不好。 Phenomizer 效果很好，能夠識別輸入是每一種疾 病表型，而不僅僅是疾病名稱。但總體結(jié)果 Phenolyzer 最 好。性能評估（二）為了進一步擴大評估的范圍，我們對新生兒測序研究由于中編譯的 590 個遺傳性致病基因進行檢測和性能評估。數(shù)據(jù)比較大，

6、無法其他工具無法在 Web 服務(wù)器運行Phenolyzer 檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 81.2%的基因被評為“ Top 1 ”90.7 %的基因被評為“ Top 10總之，通過Phenolyzer檢測， 93 .4 的基因可以從候選基因的列表中被識別。表明Phenolyzer 善于發(fā)現(xiàn)已知的孟德爾疾病相關(guān)的基因。性能評估（三）評估 Phenolyzer 從復(fù)雜疾病中優(yōu)先排列候選基因的能力。本次測試了 4 個復(fù)雜疾病， 通過輸入“癌癥”，“孤獨癥”，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”和“貧血”，包括COSMIC腫瘤基因普查中 的 517 個基因，從外顯子測序獲得的 22 個與自閉癥密切相 關(guān)的基因（假發(fā)現(xiàn)率 <

7、0.05 ），來自 RADB （類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的相關(guān)的多態(tài)性數(shù)據(jù)庫） 634 個基因和來自與紅血細(xì)胞表型 和貧血相關(guān)的 75 個位點的 121 個基因。所有報道的基因都 作為陽性基因，所有其它基因作為陰性組。分析結(jié)果表明，Phenolyzer 比其他工具更具優(yōu)勢。 例如， 檢測外顯子測序鑒定的孤獨癥相關(guān)基因，Phenolyzer的AUC值在0.85以上，其他工具的 AUC 值均沒有超過 0.81 。性能評估（四）為了獲取致病基因，對 Phenolyzer 優(yōu)先排列新致病基因的能力進行了評估。 通過向 Phenolyzer 提交 55 個致病 表型，檢查是否可以在候選基因的排名列表中找到這些已報

8、 道的基因。 相比于其他工具， Phenolyzer 得到最高的反應(yīng)效 率，接近 50%的致病基因被排列到 TOP 5 ，絕大部分致病 基因排列在 TOP 50 。 Phevor 不擅于區(qū)分致病基因，僅 有不到25%的致病基因排列在 TOP 5%。PosMed的反應(yīng)效率較低， 有 25% 以上的致病基因沒被發(fā)現(xiàn)。 下圖結(jié)果明顯標(biāo) 明，Phenolyzer相較于其他工具，在優(yōu)先排列新致病基因方 面，具有絕對的優(yōu)勢。雖然 Phenolyzer 僅是作為一款表型分析工具而被開發(fā)，但它可以直接將表型與 NGS 數(shù)據(jù)或 CNV 數(shù)據(jù)分析中的 功能注釋軟件聯(lián)系在一起，同時，為了方便用戶使用測序數(shù) 據(jù)， Phenolyzer 團隊還提供了運用 ANNOVAR 服務(wù)器的Phenolyzer 自動分析流程。 隨著日益增多的人類疾病測序數(shù) 據(jù)的研究， Phenolyzer 將幫助用戶利用已有的生物知識和表 型信息，加快科學(xué)發(fā)現(xiàn)。參考文獻：Hui Yang, Peter