腫瘤靶向治療的現狀與進展 - 師英強-

1、專家論壇文章編號:1005-2208(200606-0422-03腫瘤靶向治療的現狀與進展師英強作者單位:復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院,上海200032E -m a i l :s h i y i n g q i a n g c s c o .o r g .c n中圖分類號:R 6文獻標識碼:A自1890年H a l s t e d 開創(chuàng)乳腺癌根治術以來,外科手術在腫瘤治療中的主導地位持續(xù)了百年歷史。隨著科學技術的飛速發(fā)展,外科治療也經歷了超根治、根治、保存功能的改良手術,直至微創(chuàng)手術的變革。同時更加廣義的各種治療手段不斷涌現,如單克隆抗體,生物及免疫治療,直至近幾年發(fā)展起來的靶向治療等,正在改變外科治

2、療的常規(guī)及規(guī)范。靶向治療在多種腫瘤中顯著的療效,已使其成為化療以后又一新的行之有效的治療手段,而且其發(fā)展之迅速、療效之佳,已引起了國內外學者的關注,作為外科醫(yī)師理應了解當前靶向治療的進展。1目前應用的靶向治療藥物惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一系列多途徑、多階段的分子事件,如細胞修復功能障礙、細胞增殖過盛、各種促生長因子過度表達、細胞周期紊亂、信號傳遞通路表達變異、凋亡功能抑制等。靶向治療(t a r g e t e dt r e a t m e n t 即針對細胞受體、關鍵基因和調控分子等生物靶點進行干預阻斷腫瘤的增殖,達到靜息或阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,促進腫瘤細胞凋亡的特異性治療。自1997年第1個

3、分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華上市以來,針對不同分子靶點的藥物不斷出現,目前批準治療腫瘤及臨床應用的靶向藥物包括:(1利妥昔單抗(美羅華,治療淋巴瘤;(2曲妥珠單抗(赫塞汀,治療乳腺癌;(3伊馬替尼(格列衛(wèi),治療白血病、胃腸道間質瘤;(4吉非替尼(易瑞沙,治療非小細胞肺癌;(5西妥昔單抗,治療大腸癌;(6B e v a c i z u m a b (貝伐單抗,治療大腸癌、乳腺癌;(7E r l o t i n i b (厄勒替尼,治療非小細胞肺癌1。以上靶向藥物通過不同的作用機制抑制腫瘤生長,如伊馬替尼系蛋白酪氨酸激酶抑制劑,在體內、外及細胞水平抑制酪氨酸激酶的活性。B e v a c i z

4、 u m a b 可與血管內皮生長因子結合,阻止腫瘤新生血管形成。由于腫瘤的致病過程及分子靶點不同,靶向治療的療效差異也有顯著性。與化療藥物聯合應用有效率可維持到45%95%。但某些單藥療效可近80%。為提高療效,現多主張試用不同靶點藥物聯合,各種臨床試驗正在進行中。2常見腫瘤的靶向治療2.1乳腺癌曲妥珠單抗在治療乳腺癌作用上已有重大突破,近2年的資料表明,早期病人術后,輔助化療和曲妥珠單抗能提高治愈率,兩組大規(guī)模的臨床試驗已證實曲妥珠單抗組較單純化療組術后復發(fā)的風險下降了52%。2005年的資料顯示,晚期乳腺癌應用紫杉醇加貝伐單抗,比單用紫杉醇的無進展存活率(P F S 平均從6.1個月提高

5、至10.9個月。由于乳腺癌治療選擇的藥物較多,有關靶向治療的確切療效仍在研究中。2.2大腸癌近年應用的新化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱已使大腸癌的療效顯著增加。在此基礎上2004年美國F D A 又批準西妥昔單抗及貝伐單抗作為大腸癌的二線治療。2004年文獻報道依立替康單用及與貝伐單抗聯合應用2813例,有效率分別為35%及45%,中位存活期為15.6和20.3個月。2005年以奧沙利鉑為主的F o l -F o x 4方案加貝伐單抗也可提高有效率、中位存活率和無進展存活率。目前奧沙利泊、卡培他濱及貝伐單抗的臨床試驗也在進行中2。在外科治療的基礎上,強強聯合化療加之靶向治療大腸癌,將成

6、為今后若干年的熱點,同時對于高危期以及肝轉移的病例,也將列為靶向治療的重點研究內容。2.3腎癌美國紐約紀念腫瘤中心M o t z e r 醫(yī)師應用酪氨酸激酶抑制劑S U 11248,該藥能阻斷多種受體通路的信號傳導。63例用藥后,21例(33%部分緩解,中位隨訪10.5個月,43例仍存活,預計1年存活率為65%,該作者認為這是近20年來對腎癌第1個真正有效的藥物3。2005年文獻最新報道,884例參加了S o r a f e n i b 組(400m g ,每日2次和安慰劑的臨床實驗,顯示無疾病進展存活分別為24周及12周(P =0.00001。2.4肺癌在2005年A S C O (美國臨床

7、腫瘤學會會議上,有報告期非小細胞性肺癌,應用貝伐單抗加泰素和卡鉑與單純化療比較提高存活期平均23個月,有效率為27.2%比10.2%(P <0.001,使非小細胞肺癌的治療上升至一個新的階段。N C C N (美國癌癥綜合治療網診療指南已加入靶向藥物治療的內容。2.5胰腺癌加拿大多中心國際臨床試驗發(fā)現,應用E r-l o t i n i b加吉西他濱,較吉西他濱單藥明顯改善總體存活及疾病無進展存活,這就為胰腺癌治療建立了新的模式即靶向治療加化療,但這種治療模式的可靠性仍須大規(guī)模臨床試驗加以證實。3胃腸道間質瘤靶向治療最成功的典范胃腸道間質瘤(G I S T應用靶向治療已取得令人矚目的療效

8、,無論在基因、病理、外科、藥物治療中均取得進展,同時由于改善了治療效果,靶向治療G I S T的藥物伊馬替尼(i m a t i n i b m e s y l a t e則成為靶向治療的典范,文獻報道其有效率已達80%。自1983年M a z u r及C l a r k命名G I S T以來,過去認為此類腫瘤多診斷為平滑肌肉瘤,日本學者H i r k t a l(1998報道間質瘤基因C-K i t的產物,酪氨酸激酶受體C D117,此標記物即成為診斷G I S T的“金標準”4。G I S T的治療的以外科手術為首選,但外科手術的無瘤操作更為嚴格,防止腫瘤破潰也成為預防術后復發(fā)的關鍵。該腫

9、瘤預后較差,即使是完整切除術后5年存活率也僅為40%50%,就診時15%30%已出現轉移,腫瘤常在術后1年復發(fā),如僅行姑息性切除或術中腫瘤破潰,36個月即出現復發(fā),局部晚期病例存活期平均為1020個月。而且該類腫瘤對常規(guī)化療耐藥,曾有報道270例中僅12例(4.4%對常規(guī)化療有效。自從20世紀末檢測出G I S T酪氨酸激酶受體的表達以來,認為應用伊馬替尼是目前治療G I S T有效的靶向藥物,其選擇性抑制酪氨酸激酶,與A T P結合位點相互作用,從而阻止下游蛋白的磷酸化及一系列信號傳導,達到抑制腫瘤增殖的效果。即使對于中晚期的病人,也可達到較佳療效。D e m e t r i等5在一多中心研

10、究中報告,147例晚期G I S T 經治療后,在可評價的140例病人中有79例(53.7%獲得部分緩解,41例(27.9%獲得疾病穩(wěn)定,共有81.6%的病人臨床受益,88%的病人已存活1年以上。如此療效在幾年以前還是難以想象,即使是外科手術,對這樣的晚期病例也是束手無策。在伊馬替尼的療效方面,D e m a t t e o等組織的國際性S0033期臨床試驗反映了746例病例的治療結果。在應用400m g及800m g伊馬替尼的兩組病人中進行2年存活率評估,發(fā)現490例未減量病人為76%,而182例減量者為70%。療效及安全性均得到驗證。目前,胃腸道間質瘤的臨床治療正向外科學、腫瘤內科學等多學

11、科綜合治療的方向發(fā)展。以靶向治療與外科結合的綜合治療方案已在N C C N20042005年版公布。2005-05-13在美國奧蘭多召開的41屆A S C O會議報道外科手術與伊馬替尼聯合應用已取得顯著進展,以美國腫瘤外科學會、紐約紀念腫瘤中心、休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心為首的48個醫(yī)療單位,對106例胃腸道間質瘤病人行伊馬替尼術后輔助治療,入組標準為腫瘤完全切除,C-K i t 陽性,腫瘤直徑10c m,腫瘤破潰,<5個腹腔轉移灶者,給予每日400m g口服,術后平均應用59d(2584d,87例(82%已安全用藥1年,72例(68%全程用藥而未改變計劃。因此對

12、于術后高危病人用藥是安全的,有關存活率仍在等待最終結果6。波蘭學者R u t k o w s k i報道16例經術前服藥達到P R的胃腸道間質瘤術后達到R/R1切除。甚至有3例術后標本病理無法發(fā)現間質瘤的細胞形態(tài),因此提示經藥物治療的P R病人,在外科治療殘余腫瘤后仍可達到C R效果。無論術前用藥及術后輔助用藥,在制定合理用藥中緩解病痛,達到根治。長期存活方面均起到重要作用,這也將改善胃腸道間質瘤的治療等問題。復旦大學腫瘤醫(yī)院曾會診治療1例G I S T病例。該病人自2000年起手術5次,2004年再次復發(fā)。2005年3月起服藥5個月后,盆腔中數十枚腫塊減少至C T影像上只有2枚,再手術切除,

13、達到R切除。伊馬替尼同樣可以治療肝轉移者,我院曾治療8例,療程124個月不等,1例服藥1個月后因經濟原因停藥。服3個月以上均有效,1例轉移灶甚至消失。同時應用L o g-r a n k檢驗,服用伊馬替尼,影響轉移者的存活(P=0.0157。因內外已有服用伊馬替尼長期存活3年以上,此期間往往無須行手術治療。靶向治療的療效通常依據病人的主訴、體征和C T作出評價。目前認為P E T在G I S T療效評估中占有重要地位,P E T的顯像結果往往與臨床癥狀緩解相一致,早期應用P E T檢查,可以剔除大約15%的用藥無效者。今年A S C O 會議,休斯頓M DA n d e r s o n腫瘤中心T

14、 r e n t醫(yī)生報道了伊馬替尼用藥早期的一系列生理變化:病人在術前每天服用伊馬替尼600m g,并在治療前和治療后3、5、7d接受C T、F D G-P E T掃描。全部病人均接受治療前活檢并在結束藥物治療6h內切除腫瘤。該研究觀察的指標分別有:C T參數腫瘤血流(B F、血流量(B U;P E T參數攝取F D G的最大標準活性值(S U V。10例G I S T病人在接受藥物治療后7例S U V值減少30%,而血流及血流量無明顯變化。術后病理檢查顯示,對藥物治療有效的腫瘤其細胞凋亡增加了數倍(P<0.05。因此應用P E T檢查在服藥后37d內即可明確療效,明顯少于C T所需的時

15、間。目前國外正在進一步制訂影像學手段評估療效的標準,并將其與病灶密度、臨床參數的變化相結合,這將促進藥物治療與外科治療的進一步結合,使治療再上一個新臺階。伊馬替尼雖然在治療G I S T發(fā)揮獨特效果,但仍有15%的病人原發(fā)耐藥,以及繼發(fā)耐藥,以S U11248為主的多靶點藥物也正在試用于耐藥者。另外對于依馬替尼的劑量,以及停藥后的再治療仍未能解決。最佳方案仍在探索中。4今后外科與靶向治療結合的趨勢4.1認識歷史及現狀綜合治療的模式隨著靶向藥物的問世逐漸增加了新內涵。20世紀70年代以前外科為主的治療模式正在發(fā)生變化,目前認為淋巴瘤,卵巢癌、膀胱癌等如應用化療與外科手術療效更佳。有效的放、化療后

16、再切除殘留病灶,則較單純手術更能提高存活率,“圍而殲之”已成為腫瘤治療的基本策略。美國紐約紀念腫瘤中心所提倡的骨肉瘤T5、T10方案均為術前化療后再手術。早期病例5年存活率已達70%80%。目前認為局部進展期的胃癌應用術前新輔助化療,明顯提高可切除率,改善無進展生存率及總體存活率8。靶向治療藥物的出現將類似新輔助化療,正在改變腫瘤的傳統(tǒng)治療模式。目前至少已有9類腫癅可以在綜合治療中同時應用靶向藥物。外科在腫癅治療中的主導作用,或將逐漸成為綜合治療中的局部治療手段。目前已有專家認識到,外科醫(yī)生在某些腫癅的作用是有限的,新的挑戰(zhàn)已經到來9。4.2外科醫(yī)生應積極參與國內外臨床試驗早在1995年,美國

17、的外科醫(yī)生已認識到單純外科治療的局限性,以及應主導臨床試驗的重要性。因此成立了美國腫瘤外科學院學會(A C O S O G,集中了國內外7萬名外科醫(yī)生,在美國國立癌癥研究院(N C I的支持下,以外科醫(yī)生為主導,進行了近20項國際臨床試驗并建立了規(guī)范的資料庫,組織庫等設施。兩項多中心、前瞻性、大規(guī)模的靶向治療臨床試驗正在實施中10。這樣可在短期內積累大量病例,縮短研究周期,盡快得出結論的優(yōu)勢。2005年A S C O會議報道了由A C O S O G發(fā)起的胃腸道間質癅的術后輔助治療初步資料,術后高危病人入組并證實術后用伊馬替尼靶向輔助治療的安全性。國內以中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組領導的術后

18、輔助治療多中心試驗,共16所醫(yī)院76例入組?？梢灶A示國內外的外科醫(yī)生均已積極投入腫瘤臨床試驗中,并正在發(fā)揮新的角色及作用。靶向治療已改變外科治療的策略,同時外科手術又保證了藥物治療的療效。二者密切應用將成為日后的趨勢。靶向治療雖然在過去10年之內取得巨大進步,預示靶向治療時代已將來臨,但目前并不能替代外科手術、化療、放療等傳統(tǒng)腫瘤治療方法,當前的藥物治療正從化療單純細胞毒性攻擊到分子靶向調節(jié)過渡的時期,諸多分子檢測的臨床指標也已開始監(jiān)測靶向治療的效果11。雖然許多問題需要研究,但可以預示靶向治療前程無量,或許將引導未來。參考文獻1宋恕平,梁軍,苗志敏.中國臨床腫瘤學教育專輯(2005M.青島:

19、中國海洋大學出版社,2005:1-17.2V e n o o kA P.E p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r t a r g e t e dt r e a t m e n tf o r a d v a n c e dc o l o r e c t a l c a r c i n o m aJ.C a n c e r,2005,103(12:2435-2446.3M o t z e r R J,R i n i B I,M i c h a e l s o nM D,e t a l.S U O11248,an o v e l

20、t y r o s i n e k i n a s ei n h i b i t o r,s h o w sa n t i t u m o r a c t i v i t yi ns e c o n d-l i n e t h e r a p y f o r p a t i e n t sw i t hm e t a s t a t i c r e n a l c e l l c a r c i n o m a:r e s u l t s o f a p h a s et r i a l p r o cJ.A mS o c C l i n O n c o l,2004,22(14s:382.4

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