腦利鈉肽治療心力衰竭的臨床研究

1、腦利鈉肽治療心力衰竭的臨床研究趙 麗，郭小梅（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430030）心血管疾病的發(fā)生率在最近幾十年持續(xù)居高不下。有關(guān)該病的病理生理機制已進行了深入研究，其中最重要的是神經(jīng)體液因素的改變。利鈉肽系統(tǒng)(心臟利尿激素)是心血管疾病中重要的神經(jīng)體液因子，包括心房利鈉肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）和樹根眼鏡蛇利鈉肽（DNP）。其中BNP因其重要的臨床診斷與治療價值而備受關(guān)注，因為BNP既可作為診斷心力衰竭的血漿標志物，又可用于心力衰竭的治療，對心衰的嚴重程度判斷和預(yù)后具有重要的評估意義。1 BNP的生物學(xué)特征BNP首先由Sudoh于19

2、88年從豬腦組織中分離出來，隨后被證明大量存在于人類心肌組織中，并主要由心肌細胞分泌。人類的BNP基因片段位于1號染色體短臂遠端，其上游與ANP基因片段相連。BNP反向轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸（cDNA）由1 900個核苷酸組成，轉(zhuǎn)錄起始位點在ATG上游3060 bp處，有多個AGC重復(fù)序列。BNP信使核糖核酸（mRNA）由9001 000個核糖核酸組成，可表達BNP前體原（pre-proBNP）,pre-proBNP脫去N端的信號肽成為含108個氨基酸的BNP原(proBNP),proBNP在分泌過程中或進入血液后可分解為具有生物活性的含32個氨基酸的C端片段（BNP）和含76個氨基酸的N端片段（N

3、T-proBNP）。BNP分子中含一個由分子內(nèi)二硫鍵連接而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)和受體的特異性結(jié)合有關(guān)，分子內(nèi)二硫鍵與BNP的生物活性密切相關(guān)1，2。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中以心臟含量最高。腦中BNP 以延髓含量最高，血管組織中亦有少量BNP存在。心臟內(nèi)BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量為左心房的3倍多，心室的BNP含量不足心房的1/20，心室BNP含量少作者簡介趙 麗（19？-），女，湖北武漢人，在讀碩士，主要從事心血管內(nèi)科工作。通訊作者郭小梅（1959-），男，湖北大冶人，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病科研、教學(xué)和臨床工作。是因為BNP前體并不儲存在心室中，

4、只有當室壁張力升高時才迅速刺激BNP基因高表達，大量合成BNP分泌入血。在生理狀態(tài)下，BNP在心室肌內(nèi)儲存極少。BNP主要通過兩條途徑被清除： 通過C受體介導(dǎo)將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，再由溶酶體酶降解；由中性肽鏈內(nèi)切酶對BNP降解，此酶在肺及腎臟中濃度較高。ANP對中性肽鏈內(nèi)切酶的親和力明顯高于BNP，但第2種途徑仍為BNP代謝的主要途徑，再者由于C受體對ANP的親和力高于BNP，這樣造成BNP的生物半衰期（20 min）長于ANP（約3 min）。2 BNP的生理作用BNP 通過增加腎小球濾過率和抑制腎小管對鈉的重吸收，產(chǎn)生排鈉利尿效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)平衡，減少血漿容量；同時可擴張血管，降低體

5、循環(huán)血管阻力3。BNP通過舒張血管平滑肌，擴張動脈和靜脈，使血壓下降，減輕心室前后負荷4。BNP具有重要的中樞和外周交感神經(jīng)抑制效應(yīng)，即使在心臟充盈期血壓下降時，依然可抑制心肌交感神經(jīng)的活性3。BNP可以抑制腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)。BNP對心肌細胞有直接的脂肪分解作用，可以拮抗血管組織增生和纖維化。BNP在抑制心肌細胞肥大、防止左心室重構(gòu)中也發(fā)揮一定作用5。也有學(xué)者認為 BNP參與凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，能夠抑制血小板活性，能對內(nèi)皮細胞功能的損傷起到保護作用6。3 BNP的臨床應(yīng)用最近國外研究證實，血漿BNP水平是評估心力衰竭（HF）患者預(yù)后和危險分層的重要標志物，也是心功能惡化的一個

6、非常有效的檢測指標。Ishii等7的研究表明，BNP>440 pg·mL-1的患者心血管事件發(fā)生率顯著增加。Derger等8研究發(fā)現(xiàn)，BNP是HF患者突然死亡的唯一獨立預(yù)測指標。血漿BNP水平還能提高NYHA心功能分級的客觀性，有助于早期診斷HF的嚴重程度。最近用于床邊試驗（POCT）的BNP快速檢驗和酶免疫法（ELISA）已用于臨床，具有快速、簡便、價廉等優(yōu)點，在美國和部分歐洲國家已被推廣用于臨床。3.1 血漿中BNP的正常值 ±1.8） pg·mL-1±2.4） pg·mL-1±6） pg·mL-1±3.

7、5）pg·mL-19。3.2 BNP與HF 由于BNP在心室壁壓力增加時直接由心室肌快速分泌，BNP的釋放量似乎與心室容積擴大和壓力超負荷的程度成正比，與心室功能狀態(tài)有良好的負相關(guān)性，故其血中濃度能直接反映心功能損傷或衰竭的狀態(tài)。受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）建議將BNP 100 pg·mL-1 作為診斷心力衰竭的界值，但允許其隨著年齡的增長而升高，該標準可以很好地鑒別HF和非HF患者。多項研究證實9，HF時血漿中的BNP濃度隨HF的嚴重程度而升高，與心功能NYHA分級存在正相關(guān)，與心排血量、

8、射血分數(shù)呈負相關(guān)，重度HF患者可較正常者升高200300倍。McDonagh等10證實此標準診斷左室功能障礙的敏感性和特異性分別為77%和87%，而在年齡>55歲患者中則分別為92%和72%。這對于在有癥狀或高危人群中篩選HF患者，幫助醫(yī)生判定哪些患者需要進一步檢查和治療有非常重要的作用。Suzuki 等11的研究結(jié)果提示，BNP的濃度可以反映無癥狀性左室功能障礙患者的收縮及舒張功能。BNP不僅能準確診斷收縮性心力衰竭，而且還能準確診斷單純舒張性心力衰竭。Harrison等12對325例因呼吸困難到急診科就診的患者進行了為期6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平越高者，其HF預(yù)后越差。就診時B

9、NP>480 pg·mL-1 的患者，6個月內(nèi)因HF再次入院或死亡的發(fā)生率高達42；而BNP<230 pg·mL-1的患者上述發(fā)生率僅為2。Berger等14對452例心力衰竭患者(射血分數(shù)<35)隨訪3 a發(fā)現(xiàn)，包括神經(jīng)體液激素（BNP、N-ANP、N-BNP、內(nèi)皮素）、臨床指標或血流動力學(xué)的變量等在內(nèi)的16個指標中，logBNP水平是HF猝死的唯一獨立預(yù)測因子，logBNP<2.11(130 pg·mL )的患者存活率明顯高于logBNP2.11 的患者（統(tǒng)計分析中BNP水平不是正態(tài)分布，因而采用了logBNP這個指標）。血漿BNP水平

10、與急性心肌梗死后左室功能障礙程度呈正相關(guān)，BNP對于急性心肌梗死后左室功能障礙、1個月內(nèi)死亡發(fā)生率是一項獨立的預(yù)測因素，在識別進行性左心室擴張、HF和死亡可能優(yōu)于心臟超聲診斷14。Richards等選取了220名心肌梗死后的患者進行了前瞻性研究，比較了BNP、ANF、N-ANF、c-GMP、去甲腎上腺素和腎上腺素這幾個指標在預(yù)測左室功能障礙和推測HF后臨床事件發(fā)生率兩個方面的意義。研究結(jié)果表明，血漿BNP濃度升高為心臟性死亡或再次人院的獨立危險因素，BNP每升高10 pg·mL-1，心臟病死亡危險將增加415。 BNP的治療作用 目前已有10個研究報告了應(yīng)用重組人類BNP（nesir

11、itide）治療HF，均產(chǎn)生令人滿意的血流動力學(xué)和神經(jīng)激素調(diào)節(jié)作用，對腎功能也十分有利。Abraham等1719等證明nesiritide用于臨床治療HF的有效性，此隨機雙盲試驗包括127例患者，均處于HF失代償期。將這些患者隨機分到nesiritide治療組和安慰藥組，首先給予兩組患者大劑量nesiritide（0.3或0.6 g·kg-1）和安慰藥，隨后接受6 h靜脈注射1/2量的nesiritide（0.015或0.030 g·kg-1·min-1）或安慰藥。然后打破雙盲規(guī)則，按標簽上的治療方法持續(xù)一周。結(jié)果顯示，nesiritide可以引起RAP、PCWP

12、、SVR劑量依賴性降低和CI劑量依賴性增高。觀察患者的基本情況和6 h后HF相關(guān)癥狀（如疲乏、呼吸困難）的改善情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰藥組相比，兩種劑量的nesiritide均可顯著改善患者的臨床癥狀。Bourge等17已證明靜脈注射nesiritide可顯著改善失代償HF患者的血流動力學(xué)。Colucci等19進一步證實了nesiritide的安全性與有效性。將因充血性HF而入院的患者登記入組，進行有效性試驗或比較試驗。在有效性試驗中，通過Swan-Ganz導(dǎo)管測定肺毛細血管楔壓，符合壓力18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以及心臟指數(shù)·min-1·（）-1的12

13、7例患者被隨機分為安慰藥組或nesiritide組（0.015，0.030 g·kg-1·min-1）進行6 h的治療。比較試驗則不對血流動力學(xué)進行監(jiān)測，將305例患者隨機分組,采用標準治療藥物或nesiritide進行為期一周的治療。有效性試驗結(jié)果顯示，以0.015和0.030 g·kg-1·min-1 的速度連續(xù)靜脈滴注nesiritide6 h后,肺毛細血管楔壓可降低6.0和9.6 mmHg（安慰藥組則上升2.0 mmHg，P<0.01）；60%和67%的患者全球臨床評分提高（而安慰藥組僅有14%，P<0.01）；57%和53%的患者呼

14、吸困難癥狀得到改善（而安慰藥組僅為12%，P<0.01）；32% 和38% 的患者疲乏癥狀有所減輕（而安慰藥組僅有5%，P<0.01）。比較試驗結(jié)果證實nesiritide對全球臨床評分、呼吸困難、疲乏的影響，與其他標準靜脈治療HF的方法效果相似。nesiritide最常見的不良反應(yīng)是低血壓，通常是無癥狀的，因此nesiritide臨床應(yīng)用于治療失代償HF安全有效。血管擴張藥在急性充血性HF治療中的應(yīng)用研究試驗20（VMSC試驗）主要是將nesiritide的治療作用與安慰藥或硝酸甘油進行比較，包括498名失代償性HF患者。放置右心導(dǎo)管的患者（主要由調(diào)查者決定）隨機接受3 h、安慰

15、藥為對照的階段性治療，他們或接受固定劑量的nesiritide、或可調(diào)劑量的nesiritide、安慰藥或硝酸甘油。3 h后，安慰藥組與硝酸甘油組或固定劑量的nesiritide組進行交叉。未放置右心導(dǎo)管的患者接受類似的3 h安慰藥對照治療階段，但他們未采用可調(diào)劑量的nesiritide的治療方案。3 h的終點，安慰藥組與右心導(dǎo)管安慰藥組進行交叉。主要終點為PCWP的變化和呼吸困難的改善程度，根據(jù)此標準進行評估。與安慰藥和硝酸甘油組相比，nesiritide快速而顯著降低PCWP、改善呼吸困難（PCWP：-5.8 vs-3.8和-2）。除此之外，nesiritide的不良反應(yīng)如頭痛較硝酸甘油少

16、（兩組發(fā)生率分別為8%和20%）。Frank等21回顧性研究了nesiritide對急性充血性心力衰竭患者的血管擴張作用（vasodilation in the management of acute congestive heart failure trial VMAC），證明nesiritide 在治療方面與硝酸甘油一樣安全有效9。VMAC研究選取61例患者：34例接受nesiritide治療，對照組27例接受硝酸甘油治療。治療組有11例患者通過右心導(dǎo)管測量肺毛細血管楔壓力，對照組組有9例。治療組6個月有2例患者死亡，對照組有5例。治療組有4例發(fā)生低血壓，而對照組有3例。治療24 h后治療

17、組所有患者的肺毛細血管楔壓得到持續(xù)改善，而對照組的肺毛細血管楔壓則回到基線水平。未行右心導(dǎo)管術(shù)的患者，治療組所有患者的24 h呼吸困難均得到適度改善，對照組有71%；治療組有75%的患者6 h全球臨床評分有明顯提高，而對照組僅有32%。未行右心導(dǎo)管術(shù)的患者中，30 d再入院率治療組為0，對照組則有17%。VMAC是第一個將nesiritide用于治療的研究。行右心導(dǎo)管術(shù)的患者，與對照組相比，治療組肺毛細血管楔壓得到持續(xù)地升高；未行導(dǎo)管術(shù)的患者，nesiritide可以顯著改善癥狀。從臨床角度來看，nesiritide在改善呼吸困難癥狀和提高全球臨床評分方面優(yōu)于硝酸甘油，尤其對未行導(dǎo)管術(shù)的患者更

18、為有效。因此，nesiritide用于失代償性充血性HF伴有已確診的急性冠脈綜合征患者是安全有效的。Burger等22研究比較了nesiritide與多巴酚丁胺對246例NYHA級或的HF患者的致心律失常作用。該研究將患者隨機分為兩組：1/2劑量nesiritide（0.015或0.03 g·kg-1·min-1）和多巴酚丁胺組（最小劑量5 g·kg-1·min-1），治療過程中進行24 h的Holter監(jiān)測。研究結(jié)果表明，多巴酚丁胺治療組患者的室性期前收縮和心動過速明顯增加。未給藥之前這些患者并無任何室性心動過速表現(xiàn)，因此多巴酚丁胺似乎可以導(dǎo)致室性期前

19、收縮的發(fā)生。有趣的是，24 hHolter監(jiān)測發(fā)生室速的患者，給予nesiritide后可以減少室性期前收縮的發(fā)生。一個post hoc分析23顯示，接受nesiritide治療的患者,6個月病死率低于多巴酚丁胺治療組。4 總結(jié) nesiritide是一種有效的治療失代償性心力衰竭的藥物,許多研究已經(jīng)證明nesiritide可以有效改善心臟血流動力學(xué)和改善HF癥狀，而且與其他治療HF的標準療法相比不良反應(yīng)很小?；诮诘呐R床研究結(jié)果，nesiritide可以作為治療HF的有效靜脈針劑。參考文獻1Kuhn M. Molecular physiology of natriuretic peptid

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