FDA有關(guān)在肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的指南介紹

1、發(fā)布日期20050831欄目化藥藥物評(píng)價(jià) 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題FDA 有關(guān)在肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的指南介紹作者文宇部門(mén)正文內(nèi)容審評(píng)三部文 宇摘要：本文介紹了美國(guó)FDA 發(fā)布的在肝功能不全患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的指南，主要內(nèi)容包括何時(shí)需要在肝功能不全患者中進(jìn)行藥代研究、研究設(shè)計(jì)、方法及分析，以期對(duì)國(guó)內(nèi)申報(bào)的創(chuàng)新藥物的臨床研究有所幫助。關(guān)鍵詞：FDA肝功能不全藥代動(dòng)力學(xué)指南肝臟通過(guò)各種氧化和結(jié)合代謝途徑和/ 或通過(guò)原型藥物或代謝物的膽汁排泄與許多藥物的清除有關(guān)。由于肝臟受損所致的排泄和代謝活性改變可導(dǎo)致藥物蓄積或有時(shí)不能形成活性代謝物。一、確定是否在肝功能受損患者中進(jìn)行PK

2、研究1 可能需要進(jìn)行 PK 研究的情況如果肝代謝和 /或排泄為原型藥物或活性代謝物所吸收藥物的 20，該指南推薦在肝功能受損患者中進(jìn)行一項(xiàng) PK 研究。即使藥物和 /或活性代謝物肝臟清除較少（ 20），如果說(shuō)明書(shū)或原始文獻(xiàn)資料支持它是一個(gè)治療窗窄的藥物，該指南也推薦進(jìn)行一項(xiàng)肝受損患者的研究。2 可能不需要進(jìn)行 PK 研究的情況對(duì)于一些藥物，肝功能受損不大可能明顯改變PK 以至于需要調(diào)整劑量。此時(shí)，進(jìn)行該研究一般不重要。下列藥物性質(zhì)可支持該結(jié)論：該藥完全通過(guò)腎臟途徑清除，與肝臟無(wú)關(guān)。該藥在肝臟代謝程度?。?0.7）的藥物以及那些與血漿蛋白結(jié)合的藥物（未結(jié)合部分 10 ），管理當(dāng)局推薦至少在谷濃度

3、和峰濃度測(cè)定未結(jié)合藥物。以血漿/血清 /血液中游離的和總藥物濃度的形式表示清除率和容積參數(shù)?？紤]到原型藥物及其活性代謝物的分析，統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)具有足夠的靈敏度和特異性。對(duì)于具有立體化學(xué)性質(zhì)的藥物，藥物代謝中的立體選擇性和對(duì)映體的蛋白結(jié)合率也應(yīng)有所考慮。三、群體 PK 研究方法在 2 和 3 期群體 PK 研究可用于評(píng)價(jià)改變了的肝功能 （作為一個(gè)協(xié)變量） 對(duì) PK 的影響，如果：（ 1）這些患者未被排除在 2 和 3 期試驗(yàn)外；（ 2）收集了足夠的有關(guān)患者的 PK 信息以確定他們的性質(zhì)。如果使用一種群體 PK 的方法，應(yīng)在 2 和 3 期研究的患者中評(píng)價(jià)腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白和凝血酶原時(shí)

4、間（ Child-Pugh 評(píng)分的組成部分）或肝功能相似的測(cè)定組。一項(xiàng)群體PK 研究應(yīng)包括下列特征：肝損害影響的前期分析適當(dāng)評(píng)價(jià)肝臟疾病的嚴(yán)重程度足夠數(shù)量的患者和足以代表肝功范圍的研究，所檢測(cè)的差異足以證明需要進(jìn)行劑量調(diào)整適當(dāng)時(shí)測(cè)定未結(jié)合藥物濃度測(cè)定原型藥和活性代謝產(chǎn)物如果申請(qǐng)人計(jì)劃使用該結(jié)果支持肝功能受損患者不需進(jìn)行劑量調(diào)整的結(jié)論，這些特征是重要的。四、數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析的主要目的在于評(píng)價(jià)肝功能損害對(duì)藥物及其活性代謝產(chǎn)物PK 的影響以及， 如果可能，確定肝功能特定測(cè)量或肝功能組（例如Child-Pugh ）與相應(yīng) PK 測(cè)定或參數(shù)如 AUC 的關(guān)系?；谶@一信息，可以產(chǎn)生肝功能受損患者的推薦劑

5、量。1參數(shù)評(píng)估應(yīng)分析血藥濃度數(shù)據(jù) （和尿藥濃度數(shù)據(jù)， 如果已收集）以評(píng)價(jià)方法或描述藥物及其活性代謝產(chǎn)物的PK（如 AUC 、Cmax 、表觀清除率 CL/F 、腎和非腎清除率 （CLR 和 CLNR ），表觀分布容積 (Vdz 或Vdss) ，終末半衰期 (t1/2) ）。以未結(jié)合藥物濃度（如相對(duì)于未結(jié)合藥物濃度的表觀清除率）的方式表示相關(guān)性、測(cè)定或參數(shù) (Clu/F=Dose/AUCu,下方 “u”表示未結(jié)合藥物 )）?？墒褂梅欠渴液?或房室模型方法進(jìn)行參數(shù)評(píng)估。2 肝功能測(cè)定與 PK 之間的相關(guān)性與腎損傷對(duì)藥物處置的相關(guān)測(cè)定方法相反，過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)顯示很難形成一種測(cè)定方法或預(yù)期改變藥物PK 的

6、肝功能測(cè)定組。但是，應(yīng)使用線性和非線性模型尋找肝功能異常（如肝血流、血清白蛋白濃度、凝血酶原時(shí)間或總體損傷評(píng)分如Child-Pugh ）和選擇的藥代參數(shù)（如總體清除率、口服清除率、表觀分布容積、非結(jié)合清除率或劑量標(biāo)準(zhǔn)化的未結(jié)合藥時(shí)曲線下面積）之間的相關(guān)性。3確定推薦劑量肝功能不全研究的主要目的在于確定推薦劑量，使患者和醫(yī)師對(duì)于肝臟疾病患者可以適當(dāng)?shù)馗淖儎┝亢徒o藥間隔， 并注意其后謹(jǐn)慎地逐漸增加劑量、 在這一易受傷害的群體中注意觀察很重要。如可以，指出肝功能受損不改變藥物的PK 也很重要。為此，應(yīng)首選可信區(qū)間方法，因?yàn)樗糜陲@著性檢驗(yàn)。在確定推薦劑量時(shí)一般的方法即可，基于以下考慮：如果肝功能受損對(duì)藥物PK 的影響顯著（如AUC 增加 2 倍或更多），在說(shuō)明書(shū)中應(yīng)推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。在肝功能受損患者中應(yīng)注意前藥（即，藥物大部分的活性源自肝臟產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物），可能應(yīng)增加劑量或縮短劑量間隔。下列情況之一通常支持肝功能受損對(duì)藥物PK 無(wú)影響的結(jié)論 : (1) 基于所研究藥物可利用的信息（如，劑量和 /或濃度反應(yīng)研究） ，或 (2) 缺乏其它的信息以確定一個(gè)不同的等效間隔，對(duì)于 AUC和C