對(duì)于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的進(jìn)展

1、對(duì)于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的進(jìn)展         【摘要】  對(duì)于內(nèi)臟傷害性疼痛傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)可以發(fā)生在外周神經(jīng)、脊髓及脊髓以上的部位，且傳導(dǎo)通路上存在一系列的藥物治療靶點(diǎn)。然而，目前只有三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）及最新的選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs）被證實(shí)有抗內(nèi)臟傷害性疼痛的特性，且只對(duì)一部分內(nèi)臟高敏感的患者有效。因此靶點(diǎn)特異的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛治療亟待發(fā)展，本文旨在對(duì)內(nèi)臟痛潛在治療靶點(diǎn)及其最新進(jìn)展和將來(lái)可能出現(xiàn)的治療前景進(jìn)行綜述。 【關(guān)鍵詞】  內(nèi)臟；疼痛；靶點(diǎn)疼痛尤其是內(nèi)臟痛的治療仍然

2、是臨床一大難題，目前對(duì)其治療仍是建立在經(jīng)驗(yàn)而非機(jī)制研究上。對(duì)于神經(jīng)性疼痛及腸易激綜合征（IBS），三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）及抗驚厥藥已證實(shí)有效，并在一定程度上和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs）作用相似。然而，這些藥物的作用機(jī)制及位點(diǎn)仍不明確。因此，多目標(biāo)作用于多位點(diǎn)的藥物可能是在短期內(nèi)治療內(nèi)臟痛的最好選擇。盡管如此，仍有證據(jù)使我們相信會(huì)出現(xiàn)更好的治療方案。1  瞬時(shí)型感受器電位離子通道(TRPV)與蛋白激酶受體(PAR)   TRPV1是一個(gè)頗為有趣的內(nèi)臟痛治療靶點(diǎn)。Hammer 等1的最新研究顯示受試者腸內(nèi)給予辣椒堿（外源性配體及TRPV1顯效劑）表現(xiàn)

3、出多種癥狀，這反映了脊髓與迷走傳入神經(jīng)都表達(dá)TRPV1；辣椒堿誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感呈劑量依賴性，其誘導(dǎo)的灼燒及痙攣高敏感模擬了典型的內(nèi)臟痛及惡心癥狀。   食管炎、非糜爛反流疾病、IBS患者黏膜活檢表達(dá)TRPV1的神經(jīng)纖維增多，且嚴(yán)重排便急切直腸高敏感患者直腸的全層組織切片中也有類(lèi)似結(jié)果。但并沒(méi)有文獻(xiàn)明確表明TRPV1拮抗劑臨床上治療內(nèi)臟痛有效。   最近一系列研究表明PAR2的激活致敏傷害性神經(jīng)元上的TRPV1及TRPV4受體，致敏受體反作用于傷害性神經(jīng)元，使其釋放P物質(zhì)、降鈣素相關(guān)肽等傷害性肽從而導(dǎo)致痛覺(jué)高敏23。   Barbara等

4、的研究證明IBS患者結(jié)腸活檢黏膜內(nèi)含高水平的絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶與組胺主要位于黏膜肥大細(xì)胞。將IBS黏膜介質(zhì)在體外應(yīng)用于大鼠終末空腸，絲氨酸蛋白酶的失活抑制了74%腸系膜傳入神經(jīng)纖維放電。這些研究初步證明了通過(guò)PAR2拮抗劑抑制TRPV1與TRPV4的敏感性較TRP通道拮抗作用治療安全性好，因?yàn)殡x子通道除了在傷害感覺(jué)中的作用外還有許多其他重要的生理功能。   TRPV4是內(nèi)臟傷害性疼痛調(diào)節(jié)中極具前景的治療靶點(diǎn)。最近研究工作表明，與對(duì)照組相比，在TRPV4-/-的大鼠體內(nèi)結(jié)直腸擴(kuò)張范圍內(nèi)（2060 mmHg）的基本內(nèi)臟啟動(dòng)應(yīng)答（VMR）減弱70%80%。另一項(xiàng)相關(guān)研究表

5、明脊髓背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)支配結(jié)腸的神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)TRPV4最多，這與鄰近胃腸器官相反。因此，TRPV4的拮抗作用在IBS樣疾患中可能優(yōu)先起效。2  2配體   研究表明加巴噴丁及普加巴林等藥物作為抗驚厥藥治療神經(jīng)痛與焦慮癥是有效的。最新的數(shù)據(jù)證明這兩種藥提高了IBS患者直腸擴(kuò)張的痛閾及感知閾78。加巴噴丁與普加巴林的藥物機(jī)制是通過(guò)與電壓門(mén)控的鈣離子通道的2亞基相結(jié)合，減少神經(jīng)末梢去極化所致的鈣內(nèi)流及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮藥效。盡管不是完全清楚2配體確切的作用機(jī)制，但調(diào)節(jié)功能性胃腸紊亂內(nèi)臟痛與焦慮的藥物促進(jìn)了進(jìn)一步的研究，大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。3  鈉通

6、道   鈉通道的門(mén)控是傷害性痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成部分。有研究支持痛覺(jué)傳導(dǎo)中鈉通道的中樞作用有助于調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性痛靶點(diǎn)。有文獻(xiàn)表明IBS患者直腸內(nèi)給予利多卡因，不但可降低直腸對(duì)實(shí)驗(yàn)性刺激的敏感性而且可減輕患者腹痛癥狀10。鈉通道阻滯部分解釋了TCAs的抗傷害性疼痛的作用。   此外，有充分證據(jù)支持在TRPV1上激活鈉通道可誘發(fā)內(nèi)臟痛相關(guān)的臨床癥狀，例如卡馬西平、利多卡因等藥物通過(guò)作用于非選擇性鈉通道緩解臨床患者相關(guān)癥狀。因此， 越來(lái)越多的選擇性鈉通道因子展現(xiàn)出令人興奮的治療靶點(diǎn)。4  酸敏感離子通道（ASICs)   目前，已

7、確定四種ASIC通道亞型，均屬于電壓不敏感，阿米洛利敏感的上皮鈉離子通道和（或）退化蛋白家族。除了作為分子酸傳感器，ASICs在機(jī)械性高敏感形成中發(fā)揮了作用。Page等11證明相比對(duì)照動(dòng)物和ASIC1-/-/ASIC2-/-小鼠，ASIC3-/-小鼠顯著降低了機(jī)械敏感性。一項(xiàng)研究進(jìn)一步說(shuō)明ASIC3調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛的重要性，其顯示ASIC3-/-小鼠胃酸高反應(yīng)性缺失，但在ASIC2-/-小鼠胃酸高反應(yīng)性被完全保留12。雖然該研究表明了ASIC3化學(xué)敏感的重要性，但ASIC3在上消化道機(jī)械感覺(jué)傳導(dǎo)的重要性還不清楚。與有效地減少結(jié)腸傳入纖維的機(jī)械敏感性相比，非選擇性Deg/ENaC阻滯劑苯羥甲胺只是部分

8、減弱了胃食管傳入纖維的機(jī)械敏感性13。與TRPV4相似，ASIC3是支配結(jié)腸的神經(jīng)元中最豐富的ASIC亞型14。ASIC3在上下消化道的不同作用是有意義的，同時(shí)也突顯這個(gè)通道是調(diào)節(jié)內(nèi)臟痛的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。5  生長(zhǎng)抑素   生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽，通過(guò)其對(duì)生長(zhǎng)抑素2（SST2）受體的拮抗作用調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性痛。實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究已證明奧曲肽的抗痛性能。Grundy等15的研究結(jié)果顯示，SST2受體抑制傳入敏感性，在沒(méi)有活化SST2受體的小鼠體內(nèi)，腸系膜傳入纖維形成高敏感。有趣的是，該作者在討論SST2活化的鎮(zhèn)痛作用可能的分子機(jī)制時(shí)提出一個(gè)假說(shuō)，認(rèn)為SST受體活化可能是局部加強(qiáng)

9、的抑制trpv1離子通道15。   最近有研究強(qiáng)調(diào)3腎上腺素受體（3AR）和生長(zhǎng)抑素在內(nèi)臟痛調(diào)節(jié)中的作用16。這項(xiàng)研究表明，3AR表達(dá)于腸肌層和黏膜下層神經(jīng)叢的膽堿能神經(jīng)元，3激動(dòng)劑激活這些受體誘導(dǎo)人結(jié)腸組織釋放生長(zhǎng)抑素。在嚙齒動(dòng)物模型的內(nèi)臟痛作用中，3的激動(dòng)誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑素依賴性內(nèi)臟鎮(zhèn)痛作用具有劑量依賴性。目前3激動(dòng)劑已被用于臨床治療內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏癥，其降低內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏的療效可能很快會(huì)被確認(rèn)。         6  益生菌   腸道菌群和胃腸黏膜、免疫系統(tǒng)和大腦-腸軸之

10、間相互作用作為一個(gè)整體日益受到科研人員的重視。Gareau等17研究表明新生小鼠母嬰分離后，小鼠腸道內(nèi)所有細(xì)菌黏附和（或）滲透力增加且乳酸桿菌物種大大減少。與對(duì)照組動(dòng)物相比，預(yù)先給予兩類(lèi)乳桿菌可以減少新生小鼠母嬰分離誘發(fā)的小鼠胃腸功能異常及細(xì)菌黏附和（或）滲透力增加的發(fā)生，且干預(yù)后可降低興奮皮質(zhì)酮的水平。臨床上已經(jīng)有若干控制良好的試驗(yàn)證明了益生菌對(duì)IBS患者的療效。在我們開(kāi)始探索腸道菌群有助于內(nèi)臟敏感性和腦-腸互動(dòng)的機(jī)制時(shí)，這個(gè)領(lǐng)域可能會(huì)產(chǎn)生新的發(fā)現(xiàn)及調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性通路的治療靶點(diǎn)。          總之，內(nèi)臟傷害

11、性疼痛傳導(dǎo)通路敏感性增加，致使一系列胃腸疾病產(chǎn)生臨床癥狀。雖然尚未研制出治療這些疾病持續(xù)有效的藥物，但新的實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)技術(shù)允許仔細(xì)評(píng)估內(nèi)臟敏感性，并可鑒別在一部分患者胃腸道癥狀中異常疼痛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。它們的到來(lái)，將為我們?cè)敿?xì)檢測(cè)這些新藥的效能提供機(jī)會(huì)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Hammer J, Vogelsang H.Characterization of sensations induced by capsaicin in the upper gastrointestinal tractJ.Neurogastroenterol Motil,2007,19:279-287. 2 Amade

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