細胞膜與信號轉導 綜述

1、細胞膜與信號轉導學院：華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院 專業(yè)：基礎醫(yī)學組員：曹軍、柴佳敏、董富康、段佳琦、何苗、金亞珉、冷小紅、李璐前言:胞膜的信號轉導作為一個研究熱點，有著廣闊的發(fā)展前景與巨大的應用前景?，F(xiàn)今世界對細胞膜上信號轉導的研究亦取得了不錯的成果。細胞膜與信號轉導、細胞膜與疾病是本文主要介紹方向。關鍵詞：細胞膜與信號轉導，醫(yī)學研究，醫(yī)學發(fā)展方向，發(fā)展前景，細胞膜與疾病一、細胞膜與信號轉導的概念和基本介紹(一)信號轉導的概念 信號轉導通常是指細胞通過細胞表面受體接受外界信號，通過系統(tǒng)級聯(lián)傳遞機制，將細胞外信號轉導為細胞內信號，最終引起細胞生理反應或誘導特定基因表達，引起細胞的應答反應。這種特定的

2、反應系統(tǒng)稱之為細胞信號轉導。(二)信號轉導的三個基本階段1感受（Perception）即靶細胞（target cell）對來自于胞外的信號分子應答（檢測）。通常是通過位于細胞質膜上的蛋白質分子（稱為受體）所感知。當信號分子與受體蛋白特異性相互作用（結合）后，引起后者發(fā)生某種變化（活性或構象等），進而下游的信號轉導過程。2信號轉導（Transduction stage）信號的轉換，即將信號分子轉化為一種能產(chǎn)生特異性細胞應答的形式。信號轉導通常需要一系列不同分子的參與，呈現(xiàn)級聯(lián)放大形式3應答（Response）被轉導的信號引發(fā)(triggers) 特異的生理生化過程的改變(三)信號轉導的基本成員1

3、細胞信號分子（配體）（1）主要指化學信號分子，即化學信使。（2）由細胞分泌的信息傳遞物質，包括蛋白質、多肽、氨基酸及氨基酸衍生物、脂肪酸衍生物和生物堿。（3）配體指某些能特異同細胞膜或細胞內受體結合，并誘發(fā)細胞產(chǎn)生特定的生理生化反應，并最終產(chǎn)生生物化學效應的物質。2受體（1）定義：受體是指存在于細胞內或細胞表面，能與信號分子或稱配體（ligand）特異結合并能引起特定生理生化效應的一類特殊的蛋白質 ，個別是糖脂。 （2）分類環(huán)狀受體(離子通道型受體)：多為神經(jīng)遞質受體,受體分子構成離子通道。受體與信號分子結合后變構，導致通道開放或關閉，引起迅速短暫的效應。G蛋白偶聯(lián)型受體：又稱蛇形受體或7個跨

4、膜-螺旋受體，有100多種，都是單條多肽鏈糖蛋白。如圖一所示圖一 G蛋白偶聯(lián)型受體的結構單跨膜-螺旋受體：包括酪氨酸蛋白激酶型受體和非酪氨酸蛋白激酶型受體。二、細胞膜上的信號轉導發(fā)展現(xiàn)狀現(xiàn)今世界對細胞膜上信號轉導的研究亦取得了不錯的成果。本文在這里簡要介紹部分研究成果。(一) 關于脂筏微域內CD59趨引CBP蛋白介導T細胞下游信號的轉導研究近年來研究發(fā)現(xiàn)，造血生成細胞等多種組織細胞表面廣泛表達CD59，尤其在淋巴性白血病細胞表面。CD59分子是一種糖基磷脂酰肌醇(ycosylph0sphatidylin0sitol，GPI)錨固蛋白，其以脂微區(qū)的聚合形式分布在細胞的表面，近年來發(fā)現(xiàn)它作為信號傳

5、遞分子誘導T淋巴細胞活化?？蒲腥藛T通過對兩者分子的蛋白結構和功能分析后認為，CD59之類的GPI錨固蛋白類分子極可能會通過對CBP分子進行酯?；饔?而趨化CBP分子進入脂微區(qū)參與信號的轉導。并構建了以我們構建了增強型綠色熒光蛋白EGFP作為報告基因的Cbp過表達慢病毒載體，觀察Cbp、CD59在不同效應狀態(tài)下于細胞膜上的定位變化。同時研究Cbp對CD59介導的T淋巴細胞信號轉導的影響及兩者相互作用機制 。實驗結果顯示，Cbp蛋白的數(shù)量、定位或是功能的不同都能引起信號轉導的變化；Cbp參與了Src家族激酶的負反饋調節(jié)，在T淋巴細胞增殖中起到下調作用，同時推測了在T細胞信號轉導通路上CD59可能

6、為Cbp提供棕櫚酰化基團而發(fā)生磷酸化。(二) 關于浮艦蛋白-1與腫瘤浮艦蛋白(flotillin)因位于質膜的脂筏區(qū)而得名。浮艦蛋白- 1 是脂筏的一種標記蛋白， 而且還作為脂筏的腳架蛋白，為其他一些蛋白質之間的相互作用提供平臺 近期研究發(fā)現(xiàn)， 浮艦蛋白- 1 的高表達和其靶向結合的miRNA表達水平同多種腫瘤生長、TNM分期、侵襲轉移、預后復發(fā)密切相關。進一步研究表明，浮艦蛋白-1通過參與NF- KB、EGFR、Akt/FOXO3a等多條信號傳導途徑調控腫瘤進程演變。隨著人們對浮艦蛋白-1研究的深入，通過靶向治療和脂筏定位技術，將會為腫瘤治療提供一種新的思路和方法，具有重要的理論意義和實際應

7、用價值。三、細胞膜與信號轉導的醫(yī)學應用前景細胞膜的信號轉導作為一個研究熱點，有著廣闊的發(fā)展前景與巨大的應用前景。本文舉幾個典型例子，以讓大家對此有個基本了解。細胞信號轉導過程異常與疾病的關系研究和設計以細胞信號轉導過程，尤其是細胞膜信號轉導為靶的藥物和疾病治療方法, 已經(jīng)成為臨床醫(yī)學和藥物產(chǎn)業(yè)的新領域。 近年來得到很大的發(fā)展, 其中有的比較成熟, 針對性強, 療效也比較肯定;有的藥物已經(jīng)成為產(chǎn)品, 在臨床上廣為使用;有雖然很不成熟, 但表現(xiàn)出很大的應用潛力和廣闊的應用前景。 CST和疾病關系的研究是當前生命科學研究的一個熱點, 隨著研究的不斷深入, 不僅闡明了多種遣傳疾病的發(fā)生機制, 而且證實

8、了許多危重病, 如炎癥、感染、心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等的發(fā)病與信號轉導異常有著密切的關系。研究進展之快，內容相當復雜，國內外資料文獻浩瀚。顯然，深入研究此課題，對探討疾病發(fā)生，發(fā)展與發(fā)病機制和防治具有深刻重要的臨床意義。無論如何，將來的研究應該著重傾向于基礎研究與臨床研究相結合，共性研究與個性研究相結合，用系統(tǒng)化和網(wǎng)絡化的觀點，進行深入的研究，有著重要和實用的臨床意義。(一) 信號轉導對癌癥的意義細胞膜信號轉導的重要蛋白質G蛋白能與GDP或 GTP結合, 并具有 GTP酶活性, 但GTP酶活性比三聚體的G蛋白低。小分子量 G蛋白參與了細胞的生長、分化、增殖、黏附、變形運動、細胞骨架調整

9、、蛋白轉運、膜泡運輸, 以及細胞的胞吞和胞吐等一系列重要的細胞生命活運過程。 Ras基因是被克隆分離的第一個人類癌基因。多種刺激細胞中普遍表達。Ras蛋白是溝通受體與胞漿內激酶聯(lián)系的樞紐。當小分子量G蛋白及其基因發(fā)生突變,就會引起疾病的發(fā)生。例如, Ras就是一種參與腫瘤發(fā)生的 G蛋白, 當G蛋白發(fā)生持續(xù)性特異性突變時就會引起細胞癌變。 在結腸和直腸癌發(fā)生中, Ras癌基因激活的發(fā)生頻率明顯較其他基因高, 這一現(xiàn)象具有重要的臨床意義。(二) 信號轉導通路對治療肺癌的現(xiàn)實意義當細胞膜信號轉導過程發(fā)生障礙或異常，必然會導致細胞生長、分化、代謝及生物學特征異常，從而引起各種疾病甚至腫瘤的發(fā)生。最近研

10、究發(fā)現(xiàn)，當體內存在著阻斷一條信號轉導通路級聯(lián)效應后，另一條信號通路被激活的代償循環(huán)，因而學者認為多種通路的聯(lián)合阻斷可能有更好的抑瘤效果。肺癌發(fā)生的分子機制非常復雜，弄清楚以上通路的信號轉導過程對于進一步了解肺癌的發(fā)生發(fā)展機制以及新藥研制具有十分重要意義。多數(shù)信號轉導抑制劑屬于細胞穩(wěn)定劑，僅能控制腫瘤生長而不能徹底殺滅腫瘤細胞，故此類藥物要與常規(guī)化療、放療等聯(lián)合使用才可能達到更好效果。由于肺癌細胞含有復雜的信號轉導通路，一條通路可能與另一條信號通路間存在廣泛交叉從而形成信號轉導通路間復雜的“網(wǎng)絡”，因而將來的研究方向應該是多方向，多靶點聯(lián)合治療，同時既然信號轉導通路能形成網(wǎng)絡，那為什么細胞能夠對

11、不同的刺激作出不同反應呢? 以及信號轉導是否具有專一性? 它又是如何形成的? 這些問題還有待進一步的研究，以期給肺癌患者帶來新的福音。(三) 對中醫(yī)藥抗腫瘤治療的推進作用惡性腫瘤本質上是一種基因病,導致基因癌變發(fā)生是細胞受多種癌變信號作用的結果。隨著腫瘤分子生物學研究的深入,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移的機理及規(guī)律已逐漸被人們認識。細胞信號轉導系統(tǒng)的研究又為疾病新療法和新一代藥物的設計提供了新的思路和作用靶點,以糾正信號轉導異常為目的的藥物設計已成為近年來的研究熱點。中醫(yī)藥治療腫瘤已經(jīng)取得了較好的療效,從分子生物學中信號轉導角度研究中醫(yī)藥抗腫瘤的機制已經(jīng)積累了大量的資料。四、細胞膜與疾病細胞膜作為細

12、胞的邊界，發(fā)揮著重要的作用。一旦細胞膜的理化性質發(fā)生病變，將會對細胞產(chǎn)生極其嚴重的后果。而細胞上的一些結構如脂筏、細胞骨架、糖蛋白等對細胞膜正常功能的發(fā)揮著關鍵性作用。那么，假如它們發(fā)生病變又將會對人體產(chǎn)生什么樣的影響呢？我們將主要介紹脂筏和水通道蛋白與疾病的關系，簡介其他成分與疾病的關系。(一)細胞膜“脂筏”及相關疾病 脂筏是蛋白的停泊平臺和對話平臺。脂筏聚集不同的蛋白質于細胞膜的兩側，脂筏中的脂質對其進行修飾，如GPI錨連、N端酰基的豆蔻?；?、S端?；淖貦磅；?，使蛋白嵌脂筏中。脂筏在膜中側向流動可使多種距離較遠的蛋白質聚集在脂筏內，便于信號轉導和參與ATP的代謝。脂筏內蛋白質的聚集利于

13、蛋白質形成有效的構象，參與蛋白分子及一些離子的轉運。脂筏還與信使的形成、突觸傳遞、跨膜轉運、蛋白質的分選、細胞支架的構建及細胞的增殖與凋亡等有關。1. 脂筏與紅細胞相關疾病 紅細胞脂筏還與瘧原蟲的入侵有關，瘧原蟲從宿主脂筏中獲取膽固醇 (cholester01)和CD59CD55 用于生長和成熟。入侵早期抑制補體對紅細胞的 攻擊，維持瘧原蟲生長環(huán)境；瘧原蟲成熟后，宿主紅細胞表面的CD5559數(shù)量 大為下降，從而有利于補體的攻擊和感染性蟲體的釋放，也與一系列宿主的疾病癥狀(包括發(fā)炎、脾腫大)有關。2. 脂筏與阿爾茨海默癥 阿爾茨海默癥(Alzheimerdisease，AD)以進行性老年癡呆為主

14、要臨床表現(xiàn)，發(fā)病制主要是淀粉樣物質沉積。AD患者常見p淀粉樣蛋白沉積，p淀粉樣蛋白是由于該前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)異常降解所致。BAPP是神經(jīng)細胞表面具有受體樣結構的跨膜糖蛋白。pAPP的降解主要在脂筏中受一種限速酶的調節(jié)(8分泌酶)?；颊呱窠?jīng)細胞膜脂筏異常，pAPP蛋白代謝受到干擾，產(chǎn)生了不溶的p淀粉樣蛋白片段。該蛋白片段對神經(jīng)元有毒性作用，是構成腦內 神經(jīng)纖維網(wǎng)老年斑(senileplaque)的主要成份。 除此之外，脂筏還與心血管疾病、癌癥、肌營養(yǎng)不良癥、肺部疾病有著重要關系。(二) 紅細胞膜骨架與疾病的關系 細胞骨架異常如先天性溶血性球形(或橢

15、球形)細胞增多癥患者，紅細胞膜中的血影收縮蛋白、蛋白減少或其結構和功能的異常時，可影響血影收縮蛋白異二聚體自發(fā)糕連的部位、異二聚體和異四聚體間的轉變能力或41蛋白與血影收縮蛋白的相連。又有報告該癥患者紅細胞膜缺乏錨蛋白，并因此而引起血影收縮蛋白減步，使膜骨架和膜脂、膜蛋白間相互作用減弱，而導致球形細胞的形成 。經(jīng)免疫學研究發(fā)現(xiàn)，在自身免疫溶血性貧血的患者中，存有一種新的抗41蛋白的自身抗體，能使細胞溶解。當先天性溶血性貧血患者伴有后天的循環(huán)系統(tǒng)痰患剛可出現(xiàn)威脅生命的溶血性貧血。又如急性單桉細胞的白血病患者，紅細胞膜中的血影收縮蛋白、肌動蛋白等骨架成分明顯比正常減少。(三) 水通道蛋白與腫瘤多年

16、研究表明為滿足快速增殖、分裂和侵襲轉移的需要，腫瘤細胞一系列酶的活性和表達發(fā)生改變。細胞基本結構成分如蛋白質、脂類和核酸的合成加強。甚至核酸合成的基本原料核苷酸的生物合成明顯加強，以至蛋白表達譜系或蛋白活性都有改變同時癌細胞向周圍基質侵襲和進出血管(淋巴管)時需要其體積和外形應有所改變。癌細胞的所有這些生命活動都離不開水的微環(huán)境和參與，癌細胞比正常細胞更需要水分子的快速跨膜轉運。但AQPs功能對腫瘤的影響至今尚未有系統(tǒng)研究，相關的研究總結如下 (1)部分AQPs在腫瘤組織中表達增高或降低 腦膠質瘤中水通道蛋白的表達明顯增多。腦膠質瘤屬神經(jīng)上皮組織的腫瘤，多伴有腦水腫的發(fā)生。Saadoun證實A

17、QP1 和AQP4： ：在腦膠質瘤變異的星形膠質細胞和血管內皮細胞中的表達明顯高于正常組織。AQP1在星型細胞的表達量與惡性程度有直接關系，惡性程度越高，AQP1表達量越高。水通道蛋白在 腫瘤組織中的表達上調能增強水腫液的吸收率，成為清除腫瘤及瘤周組織多余細胞間液的主要通道 (2)AQP可能促進腫瘤血管增生。增強腫瘤血管滲透性研究表明AQP1表達于呼吸和分泌上皮的紅細胞膜上。非孑L性毛細血管內皮細胞，人大、小動脈以及動脈粥樣硬化斑的血管平滑肌細胞上17。AQP1基因敲除小鼠表明AQP1提供了一定數(shù)量的水通路的排出，引起水通過毛細血管內皮細胞的滲透性升高。AQP1 通路代表了微血管壁整個通過細胞

18、間的1045 的液體滲透性r83。因此認為AQP可能與血管滲透性有很大關系。除以上詳細說明的外細胞信號轉導異常改變可發(fā)生疾病或促進疾病、通道基因突變可能通過改變電壓敏感性，離子選擇性或滲透性、通道失活等影響離子通道的功能，從而引起臨床表癥（高血壓發(fā)病與離子通道）、潰瘍性結腸炎患者血小板膜糖蛋白工bV復合物與疾病嚴重程度、血小板激活有關等等，由此可見細胞膜作為一種基本結構對人體的重要性。參考文獻1黃文林、朱孝鋒，信號轉導M，人民衛(wèi)生出版社，2005：219-2332孫大業(yè)，細胞信號轉導，科學出版社，20103叢蓓蓓，高美華，王冰，王麗娜，邵志偉 脂筏微域內 C D 59 趨引 C B P 蛋白介導 T 細胞下游信號的轉導研究2015.1.14郭愛云，梁旭俊，張鵬飛 浮艦蛋白-1與腫瘤2015.10.15任成山，細胞信號轉導的概念研究進展及其與危重病的臨床意義，中國急救醫(yī)學，2008.6鄒志偉，肺癌相關信號轉導通路的研究進展，臨床腫瘤學雜志，2014.7李洪輝、趙富生、梁啟超、潘洪明，信號轉導通路與中醫(yī)藥抗腫瘤作用的研究進展，醫(yī)學研究雜志