上海交通大學(xué)遺傳學(xué)課件

1、上海交通大學(xué)遺傳學(xué)Mitochondrial genic disorders上海交通大學(xué)遺傳學(xué)定義：突變基因在線粒體定義：突變基因在線粒體DNADNA上，上，其傳遞和表達(dá)完全不同于由核其傳遞和表達(dá)完全不同于由核基因突變引起的遺傳病，而成基因突變引起的遺傳病，而成為一組獨(dú)特的遺傳病。為一組獨(dú)特的遺傳病。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)一一、線粒體線粒體和氧化磷酸化和氧化磷酸化二、二、線粒體遺傳學(xué)線粒體遺傳學(xué)三、三、線粒體基因病線粒體基因病四、核基因突變所致的線粒體基因病四、核基因突變所致的線粒體基因病上海交通大學(xué)遺傳學(xué) 線粒體線粒體DNA 的特征的特征1 1、線粒體的形態(tài)和功能、線粒體的形態(tài)和功能（1 1）形

2、態(tài)：）形態(tài)：線粒體是光鏡下可以看到的一種體積較大線粒體是光鏡下可以看到的一種體積較大的細(xì)胞器，呈粗的細(xì)胞器，呈粗線線狀或顆狀或顆粒粒狀。狀。（2 2）功能：）功能：線粒體是細(xì)胞能量儲存和供給的場所。線粒體是細(xì)胞能量儲存和供給的場所。細(xì)胞的細(xì)胞的“發(fā)電廠發(fā)電廠”。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)2、線粒體、線粒體DNA(mtDNA)遺傳結(jié)構(gòu)遺傳結(jié)構(gòu)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被稱為第位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，被稱為第25號染色體，號染色體，M染色體，線粒體染色體。染色體，線粒體染色體。含有含有16,569個(gè)堿基對的閉環(huán)雙鏈個(gè)堿基對的閉環(huán)雙鏈DNA分分子。編碼子。編碼37種基因：種基因：13種肽鏈亞單位種肽鏈亞單位的編碼順序，與氧化磷酸

3、化呼吸鏈有的編碼順序，與氧化磷酸化呼吸鏈有關(guān)；還編碼與線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)關(guān)；還編碼與線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)的的22種種tRNA編碼順序和編碼順序和2種種rRNA編碼編碼順序。順序。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)線粒體線粒體DNA的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)線粒體基因組有線粒體基因組有1，6569個(gè)個(gè)bp，編碼編碼37個(gè)基因個(gè)基因0 0101020203030404050506060707080809090第一季度第一季度第二季度第二季度第三季度第三季度第四季度第四季度東部東部西部西部北部北部上海交通大學(xué)遺傳學(xué)3、 nDNA和和mtDNA的比較的比較 核核 DNAmt DNA存存在在部部位位細(xì)細(xì)胞胞核核細(xì)細(xì)胞胞質(zhì)質(zhì)形形態(tài)態(tài)

4、雙雙螺螺旋旋閉閉環(huán)環(huán)雙雙鏈鏈堿堿基基數(shù)數(shù)(bp)3.1 x 10916 569編編碼碼基基因因數(shù)數(shù)3-3.5 萬萬個(gè)個(gè)37 個(gè)個(gè)基基因因拷拷貝貝數(shù)數(shù)單單拷拷貝貝成成千千上上萬萬間間隔隔順順序序有有無無突突變變頻頻率率低低高高（自自身身無無修修復(fù)復(fù)機(jī)機(jī)制制）上海交通大學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體和氧化磷酸化復(fù)合物 蛋白質(zhì)種類 mtDNA直接合成的蛋白質(zhì) I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 上海交通大學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體和氧化磷酸化mtDNA13蛋白質(zhì) 氧化磷酸化(OXPHOS)

5、核DNA 70蛋白質(zhì) 線粒體基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯+1000多種線粒體蛋白質(zhì)促進(jìn)各種化合物跨線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)脂肪酸和丙酮酸代謝=線粒體自身基因和細(xì)胞核基因組交互作用的亞細(xì)胞器上海交通大學(xué)遺傳學(xué)二、線粒體基因病遺傳特點(diǎn)二、線粒體基因病遺傳特點(diǎn)1、母系遺傳、母系遺傳(matrilinear inheritance)卵子與精子細(xì)胞核的結(jié)合是對等的，卵子與精子細(xì)胞核的結(jié)合是對等的，但細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不對等的。但細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不對等的。在絕大多數(shù)情況下，突變的線粒體在絕大多數(shù)情況下，突變的線粒體DNA通過母親卵子細(xì)胞質(zhì)的線粒體通過母親卵子細(xì)胞質(zhì)的線粒體傳給子代，通過父親傳遞的極為罕傳給子代，通過父

6、親傳遞的極為罕見。見。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)線粒體基因病系譜線粒體基因病系譜上海交通大學(xué)遺傳學(xué)遺傳瓶頸(genetic bottle neck)隨著卵母細(xì)胞的成熟，線粒體數(shù)量呈急劇下降，由10萬個(gè)減至不足100個(gè)的現(xiàn)象稱之為“遺傳瓶頸”。其生物學(xué)意義可能在于最大限度地降低攜有突變基因的線粒體傳遞給子代的可能性。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)2、數(shù)量概念、數(shù)量概念一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可有幾千個(gè)線粒體一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中可有幾千個(gè)線粒體DNA（mtDNA)分子。分子。如果在某個(gè)特定位點(diǎn)上所有這幾個(gè)如果在某個(gè)特定位點(diǎn)上所有這幾個(gè)mtDNA分子都為同一基因，此細(xì)胞可稱之為分子都為同一基因，此細(xì)胞可稱之為純純質(zhì)質(zhì)(homo

7、plasmy)。但如一個(gè)細(xì)胞的數(shù)千個(gè)但如一個(gè)細(xì)胞的數(shù)千個(gè)mtDNA分子在這個(gè)分子在這個(gè)位點(diǎn)上同時(shí)存在正?；蚝屯蛔兓颍稽c(diǎn)上同時(shí)存在正?；蚝屯蛔兓?，這就成為這就成為雜質(zhì)雜質(zhì)(heteroplasmy) 上海交通大學(xué)遺傳學(xué)（1）一般說，突變的）一般說，突變的mtDNA的數(shù)的數(shù)量超過一定限度時(shí)，會出現(xiàn)臨床量超過一定限度時(shí)，會出現(xiàn)臨床癥狀。（閾值）癥狀。（閾值）（2）突變）突變mtDNA所占比例似與臨所占比例似與臨床癥狀的表現(xiàn)程度相關(guān)。床癥狀的表現(xiàn)程度相關(guān)。上海交通大學(xué)遺傳學(xué)上海交通大學(xué)遺傳學(xué)三、線粒體基因病三、線粒體基因?。ㄒ唬┚€粒體基因病的特點(diǎn)（一）線粒體基因病的特點(diǎn)1、母系遺傳、母系遺傳

8、2、癥狀表現(xiàn)程度、癥狀表現(xiàn)程度3、能量需求、能量需求4、多系統(tǒng)受累、多系統(tǒng)受累上海交通大學(xué)遺傳學(xué)（二）線粒體基因?。ǘ┚€粒體基因病1、Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)臨床癥狀：通常在成年期發(fā)病（臨床癥狀：通常在成年期發(fā)?。?0-25歲）歲） （1）急性或亞急性眼球后神經(jīng)炎）急性或亞急性眼球后神經(jīng)炎 （2）急性發(fā)作后，視覺逐步衰退）急性發(fā)作后，視覺逐步衰退 （3）色覺障礙）色覺障礙 （4）其他神經(jīng)異常，如智力障礙）其他神經(jīng)異常，如智力障礙 上海交通大學(xué)遺傳學(xué)基因突變：遺傳異質(zhì)性基因突變：遺傳異質(zhì)性涉及呼吸鏈復(fù)

9、合物涉及呼吸鏈復(fù)合物I NADH-普醌氧化還原酶普醌氧化還原酶第第1亞單位肽鏈的基因：亞單位肽鏈的基因： MTND1*LHON4160TC，約占，約占50-75%（亮（亮脯）脯） MTND1*LHON3460GA，約占，約占15-25%（丙（丙絲）絲） MTND1*LHON3394TC，約占，約占15-25%（酪（酪組）組）上海交通大學(xué)遺傳學(xué)（二）線粒體基因?。ǘ┚€粒體基因病2、Kearns-Sayre綜合征綜合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性及心肌病綜合征眼肌麻痹、視網(wǎng)膜色素變性及心肌病綜合征)臨床癥狀：進(jìn)行性眼外肌麻痹臨床癥狀：進(jìn)行性眼外肌麻痹

10、視網(wǎng)膜色素層變性視網(wǎng)膜色素層變性 心臟傳導(dǎo)阻滯心臟傳導(dǎo)阻滯基因突變：基因突變：A8和和ND5間間4977bp缺失，造成缺失，造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和和5種種tRNA編碼編碼 區(qū)缺失區(qū)缺失上海交通大學(xué)遺傳學(xué)3、肌陣攣性癲癇伴粗糙紅纖維綜合征、肌陣攣性癲癇伴粗糙紅纖維綜合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF)線粒體肌病、粗糙紅纖維和乳酸酸中毒綜合征：線粒體肌病、粗糙紅纖維和乳酸酸中毒綜合征：MERRFMELAS線粒體腦肌病、乳酸酸中毒及卒中樣線粒體腦肌病、乳酸酸中毒及卒中樣 發(fā)作綜合征發(fā)作綜合征(mitochond

11、rial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS上海交通大學(xué)遺傳學(xué)臨床癥狀：臨床癥狀： （1）粗糙紅纖維）粗糙紅纖維 （2）虛弱）虛弱 （3）乳酸酸中毒）乳酸酸中毒 （4）感覺神經(jīng)性聽覺喪失）感覺神經(jīng)性聽覺喪失 （5）癡呆）癡呆 （6）反復(fù)發(fā)生卒中樣發(fā)作，頭痛、嘔吐）反復(fù)發(fā)生卒中樣發(fā)作，頭痛、嘔吐上海交通大學(xué)遺傳學(xué)MERRF:肌陣攣肌陣攣MELAS：反復(fù)卒中樣發(fā)作，輕偏癱、偏盲：反復(fù)卒中樣發(fā)作，輕偏癱、偏盲或皮質(zhì)性盲伴有頭痛、嘔吐或皮質(zhì)性盲伴有頭痛、嘔吐KSS：進(jìn)行性眼外肌麻痹、：進(jìn)行性眼外肌麻痹、 視網(wǎng)膜色素層視網(wǎng)膜色素層 變性、變性、 心臟傳導(dǎo)阻滯心臟傳導(dǎo)阻滯上海交通大學(xué)遺傳學(xué)基因突變：遺傳異質(zhì)性基因突變：遺傳異質(zhì)性線粒體線粒體tRNALys基因突變：基因突變：MTTK *MERRF 8344 A GMTTK *MERRF 8356 T C線粒體線粒體tRNALeu基因突變：基因突變：MTTL1