復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者易栓癥的篩查

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者易栓癥的篩查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion , RSA )為 3 次或 3 次以上妊娠28周之前的胎兒丟失，是臨床上常見的妊娠并發(fā)癥，但 大多數(shù)專家認(rèn)為發(fā)生2次流產(chǎn)時(shí)就應(yīng)當(dāng)引起重視并進(jìn)行系統(tǒng)性評估, 因2次流產(chǎn)后再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與流產(chǎn)3次者接近。RSA的病因十 分復(fù)雜，目前已知的病因包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感 染因素、易栓癥、自身免疫性疾病等。易栓癥是指存在抗凝蛋白、凝 血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素 而具有的高血栓栓塞傾向。分為遺傳性與獲得性兩種類型,兩種類型 可同時(shí)存在。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分

2、會(huì)在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共 識(shí)(201 6版)中提出，雖然目前易栓癥引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚 不完全明確，考慮到適當(dāng)?shù)淖訉m胎盤循環(huán)對胎兒發(fā)育和存活的重要性， 妊娠期孕婦本身血液處于高凝狀態(tài)，易栓癥患者可能加重這種高凝狀 態(tài)，易形成胎盤局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤血流低灌注， 胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致其發(fā)育不良而流產(chǎn)。1病史詢問對初次就診的RSA患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其病史,包括既往孕產(chǎn)史及診治 經(jīng)過，既往相關(guān)檢查及具體用藥，并進(jìn)行詳細(xì)記錄。還應(yīng)詢問患者是 否有血栓性疾病家族史，提示可能有遺傳性易栓癥的存在。2輔助檢查RSA患者除了進(jìn)行常規(guī)的孕前檢查外，還應(yīng)進(jìn)行RSA系統(tǒng)性病因?qū)W篩 查，易栓

3、癥作為RSA重要的病因之一,應(yīng)當(dāng)重視對其的篩查與診斷。2.1 凝血功能指標(biāo) 常用的凝血指標(biāo)包括凝血酶時(shí)間（TT ）、活 化部分凝血活酶時(shí)間（APTT ）、凝血酶原時(shí)間（PT ）、纖維蛋白原 以及血漿D-二聚體水平測定。近年來，反映血小板功能的血小板聚集 率檢測和反映凝血過程全貌的血栓彈力圖檢測也常用于凝血狀態(tài)的評 估。2.2 遺傳性易栓癥的篩查 遺傳性易栓癥是由于與凝血和纖溶有 關(guān)的基因突變所造成，主要病因包括凝血因子V Leiden （ FVL）突 變，凝血酶原G20210A基因突變，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗凝 血酶缺乏，高同型半胱氨酸血癥亞甲基四氫葉酸（methylene tetrahy

4、drofolate , MTHFR ）基因突變等。這些遺傳因素存在顯著 的人種及地域差異。凝血因子V Leiden突變和凝血酶原基因突變是 高加索人群最為常見的因素，而在漢族人群罕有報(bào)道。在漢族人群中 最常見的遺傳性因素是先天性抗凝蛋白缺乏，包括蛋白C、蛋白S及 抗凝血酶等。1996年P(guān)reston等對571例患有不同類型遺傳性易栓癥的婦女進(jìn)行 了第1項(xiàng)與流產(chǎn)相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)患有遺傳性易栓癥的婦女胎兒丟失 的風(fēng)險(xiǎn)增加，與流產(chǎn)密切相關(guān)的是復(fù)雜的促凝基因缺陷，而不是單一 的遺傳缺陷。2.2.1 FVL突變 歐洲本土的白人中FVL攜帶者的流行率為 5% 9%,是最常見的遺傳性易栓癥。而在非洲、中國、

5、日本和其他 亞洲人群中幾乎沒有這種突變。2015年一項(xiàng)Meta分析提示，F(xiàn)VL突變增加了 RSA的風(fēng)險(xiǎn)(6?/?= 1.68 , 95%C11.162.44);另一項(xiàng)有關(guān)的 Meta 分析表明， 與無FVL的婦女相比，存在FVL的婦女妊娠丟失的風(fēng)險(xiǎn)增加52% , FVL組妊娠丟失的絕對發(fā)生率(4.2% )低于無F V L組(3.2% )。一 項(xiàng)包括31例病例對照、隊(duì)列和橫斷面研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，13周 之前的RSA與FVL突變存在相關(guān)忸(9/?=2.01 ,95%CI1.13 - 3.58 盡管病例對照和回顧性研究提示，F(xiàn)VL雜合性突變與妊娠10周后胎 兒丟失，特別是妊娠20周后的非復(fù)發(fā)性

6、胎兒丟失之間存在輕度相關(guān) 性，但大多數(shù)前瞻性研究未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。提示這些相關(guān)性都僅限于高 風(fēng)險(xiǎn)人群且程度較輕微，絕對風(fēng)險(xiǎn)并無顯著升高。2.2.2 凝血酶原G20210A基因突變 在歐洲白人中，這一突變的 比例在2%4%之間；在非洲和亞洲裔婦女中則不常見。一項(xiàng)Meta 分析表明，凝血酶原G20210A基因突變增加了歐洲人群反復(fù)妊娠丟 失的風(fēng)險(xiǎn)，OR 值 1.80 ( 95%C11.35 2.41 )。基于 Rey 等的 Meta 分析，這一突變與復(fù)發(fā)性早孕丟失(。/?=2.32 ; 95%CI 1.12-4.79 ) 和25周前復(fù)發(fā)性胎兒丟失(OR=2.56 , 95%C11.046.29 )有關(guān)

7、。與此結(jié)果相反的是在對4項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧時(shí)，未發(fā)現(xiàn)凝 血酶原基因突變與胎兒丟失的相關(guān)性。目前研究的結(jié)論存在相互矛盾, 現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法證實(shí)凝血酶原G20210A基因突變與RSA的相關(guān)性。2.2.3 蛋白C與蛋白S缺乏 蛋白C與蛋白S缺乏在亞洲或非洲 裔婦女中較為常見。包括31例病例對照、隊(duì)列和橫斷面研究的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，蛋白S缺乏與晚期非復(fù)發(fā)性胎兒丟失相關(guān)(OR=7.39 , 95%CI 1.28-42.6)，但蛋白C缺乏不增加復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。歐洲易栓癥 前瞻性隊(duì)列研究(the European Prospective Cohort on Thrombophilia , EPCOT )評

8、估了 843例遺傳性易栓癥的婦女，胎兒 丟失的總體發(fā)生率增加，但在早期流產(chǎn)方面，蛋白C或蛋白S缺乏并 未得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。2.2.4 抗凝血酶缺乏作為首次被發(fā)現(xiàn)的遺傳性易栓癥因素，抗凝血酶缺乏最容易引起血栓形成。其在歐洲白人中發(fā)病率為0.02% - 1.15%。亞洲人的患病率可能更高，估計(jì)發(fā)病率為2% 5%。由于抗 凝血酶缺乏癥的罕見性，很難就其對妊娠丟失的影響做出結(jié)論。 EPCOT研究表明,胎齡小于28周的胎兒丟失的風(fēng)險(xiǎn)增加(, 95%CI 1.0 2.8 ),但另一項(xiàng)Meta分析并未得出相關(guān)性。2.2.5 MTHFR基因突變 由于MTHFRC67F基因的雜合性或 純合性與RSA之間缺

9、乏相關(guān)性，因此，不推薦使用例"濟(jì)/?基因檢測 或空腹同型半胱氨酸水平進(jìn)行篩查?？傊?，理論上而言，對遺傳性易栓癥的篩查有其必要性，但目前的研 究表明與早期胎兒丟失相比，遺傳性易栓癥和非復(fù)發(fā)性的晚期胎兒丟 失存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。沒有足夠的證據(jù)能夠證明遺傳性易栓癥與RSA的 關(guān)聯(lián)性，且沒有足夠的臨床證據(jù)表明預(yù)防應(yīng)用低分子肝素能夠防止遺 傳性易栓癥患者發(fā)生再次流產(chǎn)。因此，除英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)提 出對存在晚期流產(chǎn)的患者進(jìn)行篩查外，其余各國指南均不推薦對RSA 患者常規(guī)進(jìn)行遺傳性易栓癥的篩查。當(dāng)存在以下危險(xiǎn)因素：(1 )患者 既往有血栓栓塞病史。(2 )直系親屬(如父母或兄弟姐妹)存在高風(fēng) 險(xiǎn)的

10、遺傳性易栓癥時(shí)。可推薦篩查FVL,凝血酶原G20210A突變， 蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏，由于漢族人群罕見FVL與凝血酶原 G20210A突變，因此在國內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行后三者的篩查。值得注意的是， 篩查時(shí)間應(yīng)當(dāng)避開妊娠期、抗凝治療或激素治療過程，應(yīng)在流產(chǎn)發(fā)生 至少6周后進(jìn)行篩查，以避免母體生理狀態(tài)改變對抗凝蛋白水平的影 響。2.3 獲得性易栓癥的篩查 獲得性易栓癥主要包括抗磷脂綜合征 (antiphospholipid syndrome , APS )、獲得性高半胱氨酸血癥以 及其他各種能夠引發(fā)血液高凝狀態(tài)的疾病。2.3.1 抗磷脂綜合征 APS是一種非炎癥性自身免疫病，作為目 前惟一被證實(shí)與

11、RSA相關(guān)，也是最常見的獲得性易栓癥，以體內(nèi)產(chǎn)生 大量的抗磷脂抗體(antiphospholipidantibodies z APL ),包括抗 心磷脂抗體(anticard iolipinantibody , aCL )、狼瘡抗凝物 (lupusanticoagulant , LA ) 及抗 02 糖蛋白 1 抗體(0 2-glycoprotein 1 antibody , P2-GP1 -Ab ）為主要特征，臨床表現(xiàn) 包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血 小板計(jì)數(shù)減少等。臨床上，5%20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體, 其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10%。

12、臨床表現(xiàn)以病理妊娠為主的APS稱為產(chǎn)科抗磷脂綜合征（OAPS ）, 必須同時(shí)滿足臨床標(biāo)準(zhǔn)及APS國際標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng)才可 確診。其中病理妊娠包括：（1 ）之1次10周以上外表正常胎兒不明 原因死亡。（2）21次由于子癇、子癇前期和胎盤功能不全，所致外 表正常胎兒發(fā)生34周以前早產(chǎn)（新生兒形態(tài)正常）。（3 ）之3次以 上不明原因的孕周< 10周的流產(chǎn)（必須排除母親解剖、激素異常及雙 親染色體異常）。實(shí)驗(yàn)室檢查包括連續(xù)2次及以上間隔212周出現(xiàn)：（1 ）血漿中出現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA ）陽性。（2 ）血清中-高滴度aCLIgG 和（或）IgM抗體陽性（標(biāo)準(zhǔn)化ELISA , > 99

13、百分位）。（3 ）血清 中-高滴度抗P2-GP1 IgG和（或）IgM型抗體陽性（標(biāo)準(zhǔn)化ELISA , > 99百分位）。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共 識(shí)（2016版）建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原 因的外表正常胎兒死亡者進(jìn)行抗磷脂抗體篩查。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研 究中，患有RSA和APS的女性與患有不明原因RSA的女性在流產(chǎn)次 數(shù)、妊娠次序或年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對所有有連續(xù)或 非連續(xù)2次或2次以上妊娠丟失史的女性進(jìn)行APS檢測是合理的。篩 查的項(xiàng)目包括LA、aCL及抗陽-GP1抗體，診斷時(shí)還應(yīng)檢查抗核抗體、 抗雙鏈DNA抗體、抗SSA及抗SSB抗體,以排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus , SLE )、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis , RA )等自身免疫性疾病。對于OAPS的治 療既往標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是以低分子肝素(LMWH )和小劑量阿司匹林(LDA )為主，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用能夠極大地改善OAPS患者的妊 娠結(jié)局，活產(chǎn)率達(dá)78%。近年來，眾多國際指南均推薦在使用LDA 和LMWH的基礎(chǔ)上添加羥氯瞳治療APS合并RSA ,可獲得更好的妊 娠結(jié)局，必要時(shí)可添加小劑量糖皮質(zhì)激素如醋酸潑尼松等治療。抗凝 劑和免疫