精品資料（2021-2022年收藏的）生物制藥報(bào)告之重組蛋白篇范文

1、生物制藥報(bào)告之重組蛋白篇2007-03-28 19:09:12來源: 長江證券 進(jìn)入生物制藥貼吧 共 0 條黑馬推薦報(bào)告要點(diǎn)重組蛋白質(zhì)是指利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)。最早的一批生物制藥公司主要就是利用基因工程的技術(shù)來獲得蛋白質(zhì)。我們稱為“采用基因工程的加工技術(shù)來生產(chǎn)蛋白質(zhì)”。重組蛋白藥物安全性顯著高于小分子藥物。雖然生產(chǎn)條件苛刻，服用程序復(fù)雜且價(jià)格昂貴，但對某些疾病具有不可替代的治療作用，因而具有較高的批準(zhǔn)率。同時(shí)，重組蛋白藥物的臨床試驗(yàn)期要短于小分子藥物，專利保護(hù)相對延長，給了制藥公司更長的獨(dú)家盈利時(shí)間。這些特點(diǎn)成為重組蛋白藥物研發(fā)的重要?jiǎng)恿??；蚬こ讨亟M蛋白藥物是新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向

2、之一。如今，重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的7-8%，但發(fā)展非常迅速，其中排名前10位的“重磅炸彈”藥占總銷售額60%以上。未來5-10年中國生物制藥領(lǐng)域仍將以重組蛋白為主流，這與世界生物制藥領(lǐng)域的發(fā)展趨勢吻合。中國重組蛋白藥物仍將以跟蹤型研發(fā)、改進(jìn)型研發(fā)為主，在研發(fā)品種選擇上，“重磅炸彈”產(chǎn)品仍將是主要的研究起點(diǎn)，這并不完全歸因于國內(nèi)生物制藥企業(yè)“一哄而上”，從世界范圍來看，對現(xiàn)有“重磅炸彈”蛋白藥品進(jìn)行改造是一大發(fā)展趨勢。另一個(gè)值得注意的方面是生產(chǎn)能力的提高。不僅在中國，世界范圍內(nèi)生物制藥行業(yè)生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。生產(chǎn)能力不足導(dǎo)致生產(chǎn)成本提高，在一定程度上限制了產(chǎn)業(yè)化

3、，換個(gè)角度說，在生產(chǎn)能力方面具有優(yōu)勢就是壁壘。重點(diǎn)公司方面，我們看好雙鷺?biāo)帢I(yè)(行情論壇)的上下游垂直一體化的研發(fā)優(yōu)勢和通化東寶(行情論壇)胰島素的市場前景，分別維持“推薦”評級?；蛑亟M蛋白藥物原理、市場、發(fā)展方向一、重組蛋白藥物生產(chǎn)原理重組蛋白質(zhì)是指利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)。絕大部分重組蛋白藥物是人體蛋白或其突變體，主要作用機(jī)理為彌補(bǔ)某些體內(nèi)功能蛋白的缺陷或增加人體內(nèi)蛋白功能。重組蛋白生產(chǎn)過程包括：鑒定具有藥物作用活性的目的蛋白，分離或合成編碼該蛋白的基因，然后將其插入合適的載體，轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞，構(gòu)建能高效表達(dá)蛋白的菌種庫或細(xì)胞庫，最后擴(kuò)大規(guī)模應(yīng)用到發(fā)酵罐或生物反應(yīng)器進(jìn)行大量的目的蛋白藥

4、物生產(chǎn)。重組藥物的表達(dá)系統(tǒng)分為原核生物和真核生物表達(dá)系統(tǒng)。原核生物主要是大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，真核生物表達(dá)系統(tǒng)主要有酵母菌、哺乳動物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞等表達(dá)系統(tǒng)。采用原核表達(dá)系統(tǒng)一般適合分子量小的蛋白，而采用哺乳動物細(xì)胞表達(dá)蛋白與天然蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上較為一致，且單位體積表達(dá)量遠(yuǎn)高于大腸桿菌，因此從2000年以后，哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)更受重視。目前美國在研藥物中70%是由以中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)為主的哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的。最早的一批生物制藥公司主要就是利用基因工程的技術(shù)來獲得蛋白質(zhì)。由于科學(xué)家對部分蛋白如胰島素、人體生長激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工過程以及可能存在的療效了解較多，這類

5、蛋白也就成了第一批生物技術(shù)公司開發(fā)的重點(diǎn)。我們稱為“采用基因工程的加工技術(shù)來生產(chǎn)蛋白質(zhì)”。重組蛋白藥物安全性顯著高于小分子藥物。雖然生產(chǎn)條件苛刻，服用程序復(fù)雜且價(jià)格昂貴，但對某些疾病具有不可替代的治療作用，因而具有較高的批準(zhǔn)率。同時(shí)，重組蛋白藥物的臨床試驗(yàn)期要短于小分子藥物，專利保護(hù)相對延長，給了制藥公司更長的獨(dú)家盈利時(shí)間。這些特點(diǎn)成為重組蛋白藥物研發(fā)的重要?jiǎng)恿Α６?、重組蛋白藥物市場基因工程重組蛋白藥物是新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向之一。如今，重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的7-8%，但發(fā)展非常迅速，1989年重組蛋白藥物的銷售額為47億美元，到2005年達(dá)到410億美元，幾乎是1989年的9倍

6、。其中排名前10位的“重磅炸彈”藥占總銷售額60%以上，血液病、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和感染性疾病(包括艾滋病)藥物占據(jù)重組蛋白藥物市場絕大部分份額。三、重組蛋白藥物發(fā)展方向重組蛋白藥物未來發(fā)展方向包括生產(chǎn)載體優(yōu)化、產(chǎn)能提高、蛋白的基因工程改造和翻譯后修飾，以及給藥途徑的優(yōu)化。在研發(fā)模式上，這類藥物的研發(fā)方向分為三大類：跟蹤型研發(fā)、改進(jìn)型研發(fā)、原創(chuàng)型研發(fā)。跟蹤型研發(fā)可以是完全模仿或新適應(yīng)癥的篩選；改進(jìn)型研發(fā)可以通過重組融合、重組改構(gòu)、化學(xué)修飾等途徑使現(xiàn)有產(chǎn)品在安全性(副作用更小)、有效性、長效性(半衰期延長，減小劑量和使用次數(shù))等方面優(yōu)于原有制品；原創(chuàng)型研發(fā)則是建立在新基因和新分子作用機(jī)制的基

7、礎(chǔ)之上。有數(shù)據(jù)顯示當(dāng)前上市產(chǎn)品中30-40%左右的重組蛋白藥物是經(jīng)過翻譯后修飾的產(chǎn)品，也就是改進(jìn)型研發(fā)產(chǎn)品。未來5-10年中國生物制藥領(lǐng)域仍將以重組蛋白為主流，這與世界生物制藥領(lǐng)域的發(fā)展趨勢吻合。中國重組蛋白藥物仍將以跟蹤型研發(fā)、改進(jìn)型研發(fā)為主，在研發(fā)品種選擇上，“重磅炸彈”產(chǎn)品仍將是主要的研究起點(diǎn)，這并不完全歸因于國內(nèi)生物制藥企業(yè)“一哄而上”，從世界范圍來看，對現(xiàn)有“重磅炸彈”蛋白藥品進(jìn)行改造是一大發(fā)展趨勢，比如Amgen的“五朵金花”之一Aranesp實(shí)際就是Epogen的長效品種。另一個(gè)值得注意的方面是生產(chǎn)能力的提高。不僅在中國，世界范圍內(nèi)生物制藥行業(yè)生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶

8、頸。生產(chǎn)能力不足導(dǎo)致生產(chǎn)成本提高，在一定程度上限制了產(chǎn)業(yè)化，換個(gè)角度說，在生產(chǎn)能力方面具有優(yōu)勢就是壁壘。重點(diǎn)公司推薦之雙鷺?biāo)帢I(yè)()一、基本情況雙鷺是我國基因工程藥物行業(yè)的骨干企業(yè)，主營業(yè)務(wù)為腫瘤、心腦血管疾病、器官移植領(lǐng)域的基因工程藥、化學(xué)、生化藥的研發(fā)生產(chǎn)，近年來快速發(fā)展。二、股權(quán)結(jié)構(gòu)合理，管理層與股東利益一致化雙鷺是一家典型的“技術(shù)入股實(shí)業(yè)投資”成立的生物制藥企業(yè)，公司主要?jiǎng)?chuàng)始人之一，董事長兼總經(jīng)理徐明波博士及主要管理人員均來自科研單位并在公司持有股份。公司現(xiàn)已完成股權(quán)激勵(lì)，主要激勵(lì)對象為核心管理層和核心技術(shù)人員，對于一個(gè)醫(yī)藥企業(yè)來說，人才是至關(guān)重要的因素，股權(quán)激勵(lì)的完成有利于實(shí)現(xiàn)管理層與

9、股東利益一致化。三、最突出的研發(fā)優(yōu)勢在于“上下游垂直一體化”公司管理層具有豐富的科研經(jīng)驗(yàn)和出色的學(xué)術(shù)水平，公司研發(fā)人員占職工總數(shù)的30%左右，建有博士后流動工作站，與許多高等院校科研機(jī)構(gòu)有長期頻繁的科研交流。這種管理層背景決定了雙鷺從成立之初就是一家典型的研發(fā)驅(qū)動型企業(yè)，這種研發(fā)優(yōu)勢不同于一般科研機(jī)構(gòu)的理論性研究，而更是以市場為導(dǎo)向。實(shí)驗(yàn)室綜合技術(shù)平臺的搭建到產(chǎn)業(yè)化運(yùn)作的上下游垂直一體化，是公司最突出的優(yōu)勢。四、“近”看產(chǎn)品，“遠(yuǎn)”看發(fā)展模式1、新藥儲備豐富，技術(shù)轉(zhuǎn)讓錦上添花公司近年將陸續(xù)有多個(gè)產(chǎn)品上市，均為公司自主研發(fā)，其中包括多個(gè)一類新藥，涉及基因工程、生化、中藥多個(gè)領(lǐng)域。2006年，由于

10、不斷有新產(chǎn)品上市，彌補(bǔ)了老產(chǎn)品受到的降價(jià)、打擊商業(yè)賄賂等政策因素影響。受SFDA事件影響，公司新藥審批放緩，原本預(yù)計(jì)2006年底或2007年初上市的復(fù)合干擾素上市推遲，預(yù)計(jì)2007年將能夠獲批上市。國外安進(jìn)公司的同類產(chǎn)品干復(fù)津(infergen)于1997年10月由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)治療慢性丙型肝炎，同年12月由我國衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)口。研究表明，與單亞型干擾素組相比，干復(fù)津與I型干擾素受體親和力、天然殺傷細(xì)胞激活、抗病毒、抗增生和基因誘導(dǎo)作用更強(qiáng)，治療后ALT的復(fù)常率和HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率均高于IFN-2a和IFN-2b干擾素，且體外活性高5-10倍。對于初次治療無效和治療后復(fù)發(fā)患者

11、，經(jīng)該藥再次治療后更易產(chǎn)生持久應(yīng)答。公司自主研制的復(fù)合干擾素與干復(fù)津相比在蛋白質(zhì)序列上僅相差一個(gè)氨基酸，療效基本無差異。該產(chǎn)品有望對目前各亞型干擾素進(jìn)行產(chǎn)品替代，市場潛力大。2008年以后，公司會有一批一類新藥上市，包括重組人胸腺素原、重組人甲狀旁腺激素、重組尿酸氧化酶、重組心房肽、重組精氨酸脫酰酶、重組人卵泡刺激素、重組海螺毒素、重組人第二代生長激素等。這些產(chǎn)品是主要為公司獨(dú)立研發(fā)。對于醫(yī)藥企業(yè)來說，產(chǎn)品儲備無疑是其最核心的生命線。公司在研發(fā)方面最主要的優(yōu)勢在于中下游產(chǎn)業(yè)化能力，已搭建了生物技術(shù)產(chǎn)品規(guī)?；苽浼夹g(shù)平臺、生化藥物制造平臺、蛋白多肽溶液制劑技術(shù)平臺、長效緩釋制劑技術(shù)平臺，因此，公

12、司未來的發(fā)展方向之一是進(jìn)行技術(shù)服務(wù)和轉(zhuǎn)讓，對于市場前景好的產(chǎn)品，公司采取自己銷售為主，部分劑型轉(zhuǎn)讓為輔的方式，對市場前景不突出、研發(fā)成本低的產(chǎn)品主要采取技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式，預(yù)計(jì)2007年技術(shù)轉(zhuǎn)讓服務(wù)將會貢獻(xiàn)1000-2000萬的收入。投資者對雙鷺的疑慮主要有三：產(chǎn)品雖多，但無突出的“重磅”級產(chǎn)品，單個(gè)品種銷售規(guī)模小，且均為仿制藥，市場競爭激烈；在研產(chǎn)品眾多，新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大；營銷能力弱。對于第一個(gè)疑慮，我們認(rèn)為：公司基因工程產(chǎn)品已上市多年，在激勵(lì)競爭的市場中始終能保持穩(wěn)定增長，本身就有“過人之處”，我們認(rèn)為這主要是由于產(chǎn)品質(zhì)量好、在終端樹立了良好的品牌，另外公司憑借質(zhì)量優(yōu)勢，積極開發(fā)新的銷售渠道，立生

13、素、門冬酰胺酶海外出口已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，這將延長產(chǎn)品的生命周期。對于第二個(gè)疑慮，我們認(rèn)為：對于多數(shù)企業(yè)來說，研發(fā)一個(gè)一類新藥已屬不易，雙鷺在研多個(gè)一類新藥充分顯示公司的研發(fā)實(shí)力。眾所周知，新藥研發(fā)投入高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大，這是制藥行業(yè)與生俱來的特點(diǎn)，雙鷺同樣不能例外，但放眼國外成功制藥企業(yè)，有哪家會因?yàn)檫@些原因而放棄新藥研發(fā)？雙鷺主要有2支研發(fā)隊(duì)伍：一支接近30人，負(fù)責(zé)基因工程藥等長線品種的研發(fā)，這類產(chǎn)品投入大、研發(fā)時(shí)間長，是公司的戰(zhàn)略儲備品種；另一支15人，主要負(fù)責(zé)“短平快”產(chǎn)品的開發(fā)，這類產(chǎn)品研發(fā)投入小，研發(fā)周期短，主要通過經(jīng)銷商代理銷售或進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，為長線品種的研發(fā)提供資金支持。對于第三個(gè)疑慮，

14、我們認(rèn)為：對于雙鷺來說，最鮮明的特點(diǎn)就是“專業(yè)”，這個(gè)特點(diǎn)在營銷方面同樣體現(xiàn)。眾所周知，國內(nèi)的醫(yī)藥市場比較混亂，帶金銷售一直是制藥企業(yè)最主要的營銷方式，這對于一貫堅(jiān)持專業(yè)學(xué)術(shù)推廣的雙鷺來說，開拓市場的艱難由此可見。同樣，由于公司處于快速發(fā)展期，大量精力投入到研發(fā)，而營銷體系的建設(shè)非一朝一夕之事，對于雙鷺這個(gè)實(shí)力尚不足夠強(qiáng)大的企業(yè)來說，不得不謹(jǐn)慎。在2006年如此嚴(yán)峻的行業(yè)生存環(huán)境中，雙鷺仍然取得了21.4%的銷售收入增長，我們認(rèn)為與其堅(jiān)持學(xué)術(shù)推廣的營銷模式有關(guān)，比如華北區(qū)域，由于北京市場較為規(guī)范，該區(qū)域銷售取得了較快增長。未來醫(yī)藥市場的逐步凈化對于雙鷺這類企業(yè)將是利好。2、戰(zhàn)略選擇決定未來方向

15、“進(jìn)可攻、退可守”對比國外大型生物制藥企業(yè)的發(fā)展模式，我們認(rèn)為，雙鷺的經(jīng)營管理層背景、研發(fā)水平、盈利模式等類似于初期的美國安進(jìn)公司(安進(jìn)的情況請參見我們的報(bào)告生物制藥行業(yè)深度報(bào)告之行業(yè)篇雙螺旋的誘惑，該公司現(xiàn)已成為全球第一大生物制藥企業(yè)。雙鷺未來發(fā)展主要有兩個(gè)方向：一是突破銷售瓶頸，做大規(guī)模，二是專注進(jìn)行技術(shù)平臺建設(shè)，以技術(shù)轉(zhuǎn)讓和合作為主要盈利方式，未來存在被大型制藥企業(yè)并購可能。這兩類生物制藥企業(yè)的發(fā)展道路截然不同，但在美國均有成功案例。以雙鷺當(dāng)前情況來看，以產(chǎn)業(yè)化為主，技術(shù)轉(zhuǎn)讓為輔，這極大增強(qiáng)了公司的抗風(fēng)險(xiǎn)能力，“進(jìn)可攻、退可守”，歸根結(jié)底是以公司強(qiáng)大的綜合研發(fā)實(shí)力作為支撐。五、在保持內(nèi)生

16、性增長的同時(shí)，嘗試進(jìn)行外延擴(kuò)張近期子公司立生醫(yī)藥通過GMP認(rèn)證，主要生產(chǎn)凍干粉針，投產(chǎn)后將有效緩解雙鷺生產(chǎn)緊張的現(xiàn)狀，滿足公司未來諸多在研產(chǎn)品投產(chǎn)的需要。在保持內(nèi)生性增長的同時(shí)，公司開始嘗試進(jìn)行外延擴(kuò)張。利用固體制劑技術(shù)改造項(xiàng)目剩余資金受讓北京聯(lián)合偉華藥業(yè)有限公司12%股權(quán)。聯(lián)合偉華于2000年10月在北京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)注冊成立，注冊資金5000萬元，總資產(chǎn)1.2億元，凈資產(chǎn)5700萬元。自主開發(fā)新藥近70個(gè)，其中一類新藥2個(gè)，已獲得臨床批件，部分產(chǎn)品已獲得國家新藥證書。聯(lián)合偉華的生產(chǎn)基地位于北京，主要生產(chǎn)劑型有片劑、膠囊劑、凍干粉針、水針和頭孢粉針，已全線通過GMP認(rèn)證；銷售營銷中心設(shè)在北京

17、，銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋全國；公司在昆明的建藥材規(guī)范化種植(GAP)產(chǎn)業(yè)基地已初具規(guī)模；在建一個(gè)廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地的中藥現(xiàn)代化工程中心。近兩年來致力于研發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的植物藥。聯(lián)合偉華完成本次股權(quán)轉(zhuǎn)讓后即進(jìn)行改制設(shè)立股份有限公司并擬在三板掛牌交易，其股權(quán)具有較大的增值潛力。雙鷺收聯(lián)合偉華具有兩點(diǎn)利好：1)通過合作交流等方式，利用其覆蓋全國的銷售網(wǎng)絡(luò)提高自身銷售能力，這正是雙鷺當(dāng)前的軟肋；2)掛牌三板市場后可能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)板，世紀(jì)瑞爾IPO一事的成功，促使很多距離主板上市條件存在差距的中關(guān)村(行情論壇)企業(yè)選擇掛牌，提升企業(yè)估值和影響力，如果聯(lián)合偉華掛牌并實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)板，雙鷺?biāo)帢I(yè)可獲得豐厚的投資收益。六、分享企業(yè)

18、的快速成長，維持“推薦”評級我們一貫看好雙鷺強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力，并對比國外成功生物制藥企業(yè)的發(fā)展道路來研究雙鷺的未來發(fā)展方向：雙鷺正處于蓬勃發(fā)展的展翅階段，“進(jìn)可攻、退可守”，這種綜合實(shí)力在國內(nèi)生物制藥企業(yè)中并不多見。公司一季度同比預(yù)增100-150%，主要由于立生素、欣吉爾、邁格爾、復(fù)合輔酶、歐寧以及其它抗腫瘤藥物銷售額、銷量的增加以及毛利率的增加，加上第一季度的財(cái)政撥款沖抵研發(fā)費(fèi)用以及投資收益等，我們預(yù)計(jì)2007-2008年每股收益分別為0.90元、1.20元(暫不考慮股本擴(kuò)大因素)，維持“推薦”評級，6個(gè)月目標(biāo)價(jià)36元，12個(gè)月目標(biāo)價(jià)48元。七、風(fēng)險(xiǎn)提示公司的主要風(fēng)險(xiǎn)在于：1、新產(chǎn)品眾多，上

19、市跟蹤較難；流通盤小，二級市場流動性差；小非解禁和大股東減持可能造成非理性股價(jià)下跌。2、長期看，新藥研發(fā)和市場運(yùn)作的失敗；管理層為科研人員出身，缺乏職業(yè)經(jīng)理人素質(zhì)，造成的管理風(fēng)險(xiǎn)。3、投資聯(lián)合偉華有一定不確定性。重點(diǎn)公司推薦之通化東寶()一、基本情況1、發(fā)展歷史通化東寶的第一大股東東寶集團(tuán)組建于1992年，前身是成立于1984年的通化白山滋補(bǔ)品廠，憑借最早的產(chǎn)品鮮人參王漿，抓住中、日、尼三國聯(lián)合登山隊(duì)攀登珠穆朗瑪峰的良機(jī)，公司積累了“第一桶金”。隨后，開發(fā)鎮(zhèn)腦寧膠囊，在上世紀(jì)九十年代初借電視劇渴望之東風(fēng)，投入巨資進(jìn)行廣告宣傳，企業(yè)迅速壯大，此時(shí)的東寶，完成了原始積累階段。1995年，東寶從國外

20、請回甘忠如博士開始基因重組人胰島素的研制，歷時(shí)三載，研制成功，同年申請國內(nèi)和國際專利(國內(nèi)2005年授權(quán))，從此，東寶走上了以胰島素為核心的發(fā)展道路。2、醫(yī)藥板塊是東寶的核心，而胰島素是醫(yī)藥板塊的核心從東寶二十幾年的發(fā)展歷程看，東寶集團(tuán)涉及醫(yī)藥、房地產(chǎn)、環(huán)保建材、葡萄酒釀造等領(lǐng)域，上市公司以醫(yī)藥和建材兩大板塊為主，醫(yī)藥板塊一直是東寶集團(tuán)和上市公司的核心資產(chǎn)，而近年來胰島素已經(jīng)成長為公司主要收入和利潤來源。二、談?wù)勔葝u素1、胰島素的歷史胰島素是由加拿大科學(xué)家Banting和Best在1921年發(fā)現(xiàn)的，這一發(fā)現(xiàn)使得糖尿病的治療成為可能，這是人類歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一，該研究也因此于1923年獲

21、得了諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，同時(shí)也開創(chuàng)了蛋白質(zhì)治療的新理念。之后，諾貝爾獎(jiǎng)又先后3次授予了與胰島素有關(guān)的科研工作。我國科學(xué)家于1965年首次人工合成胰島素而舉世矚目，在這之后，國內(nèi)在胰島素研究領(lǐng)域獲得院士稱號的約有10人。早期的胰島素是從豬、?；蜓虻囊扰K提取的粗產(chǎn)品，直到1936年才由Scott利用重結(jié)晶法在鋅離子的存在下得到了純化的胰島素晶體，這也為以后長效胰島素制劑的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。1960年，色譜技術(shù)的出現(xiàn)使得在胰島素純化方面出現(xiàn)了歷史性突破，使高純度的單一胰島素分子的制備成為可能。20世紀(jì)70年代末，丹麥Novo公司生產(chǎn)的半合成胰島素曾大量投放市場，但基因工程技術(shù)的突破很快就使得重組人

22、胰島素取代了半合成產(chǎn)品并廣泛應(yīng)用于臨床，主要產(chǎn)品有美國Eli公司的優(yōu)泌林系列和丹麥的Novo公司的諾和靈系列。Eli Lilly公司于1982年首先利用重組DNA技術(shù)合成人胰島素，這是最早的一批重組蛋白藥物之一?，F(xiàn)代基因工程技術(shù)的發(fā)展可以根據(jù)設(shè)計(jì)來改造胰島素肽鏈的個(gè)別氨基酸或序列使其產(chǎn)生需要的某種功能，如增加作用時(shí)間、提高穩(wěn)定性等。基因工程生產(chǎn)人胰島素的工業(yè)化要求相當(dāng)高：其一，胰島素是一個(gè)比較復(fù)雜的小分子，生產(chǎn)過程復(fù)雜，現(xiàn)在上市的基因工程胰島素有大腸桿菌表達(dá)與酵母表達(dá)兩種，這2種方法都需要將表達(dá)的前體進(jìn)行酶切，以及高效液相色譜純化，生產(chǎn)成本和復(fù)雜程度遠(yuǎn)高于像干擾素等普通的基因工程產(chǎn)品。其二，該

23、藥使用劑量大，大約是干擾素臨床使用劑量的300倍。其三，從動物胰臟提取的胰島素上市已有80年的歷史，基因工程產(chǎn)品也已經(jīng)問世20多年，由于長期的技術(shù)和價(jià)格競爭，胰島素已經(jīng)成為國際上最便宜、用量最大的基因工程藥品。這使得該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)要達(dá)到規(guī)模大、成本低、工藝非常成熟才能實(shí)現(xiàn)盈利。2、糖尿病、患病人數(shù)及增長趨勢美國糖尿病協(xié)會工作組1995年推薦的糖尿病定義為：糖尿病是指由于胰島素分泌、胰島素作用或兩者兼有的缺陷而造成的代謝性疾病。糖尿病的慢性高血糖與多個(gè)臟器(特別是視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)微血管病變)的長期損害、功能異常和衰竭有關(guān)，另外心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高。以前曾按發(fā)病機(jī)制不同而分為型糖尿病和

24、型糖尿病。因糖尿病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此世界衛(wèi)生組織糖尿病研究小組于1985年廢止了這種分類名稱。但由于這種分類法已被廣泛應(yīng)用，為了避免混亂，可將其視為胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿病的同義語。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)提供的數(shù)據(jù)，發(fā)達(dá)國家糖尿病患病率已高達(dá)5%-10%，WHO 1999年的數(shù)據(jù)表明，美國有1800萬的糖尿病人，加拿大有200萬，中國有3000萬，印度有3700萬，而中國糖尿病病人每年以150-200萬的人數(shù)遞增。最新的統(tǒng)計(jì)顯示，全球目前已有超過1.5億的糖尿病患者，并且還在迅速增加。據(jù)WHO預(yù)測，到2025年全球糖尿病人總數(shù)將上升為3億，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家增加的幅度也會

25、明顯不同，歐美國家為45%，而發(fā)展中國家可達(dá)到200%。1995年，發(fā)展中國家糖尿病患者占全世界的60%，預(yù)計(jì)到2025年將占80%。新增加的糖尿病患者將主要集中在中國、印度次大陸及非洲等發(fā)展中國家。中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示：我國18歲及以上居民糖尿病患病率為2.6%，估計(jì)全國糖尿病患者達(dá)到2000多萬，城市患病率明顯高于農(nóng)村。與1996年糖尿病抽樣調(diào)查資料相比，大城市20歲以上糖尿病患病率由4.6%上升到6.4%、中小城市由3.4%上升到3.9%。3、全球和中國市場據(jù)Research and Markets公司公布2011年前糖尿病市場前景的報(bào)告顯示，2005年全球糖尿病市場規(guī)模達(dá)

26、到186億美元，較2004年增長11.5%。2001-2006平均增長率約16%。其中美國本土市場約占全球糖尿病用藥49.6%的比例。在全球的糖尿病用藥市場中，2005年糖尿病口服用藥的銷售金額占整個(gè)糖尿病用藥金額58%的比例，胰島素及其類似物的占比達(dá)40.1%且銷售金額的增速最快，達(dá)到17.3%。在我國，型糖尿病患者大約占到患者總?cè)藬?shù)的1-2%，其他均為II型糖尿病患者，并且在II型患者中，每年大約有5-10%轉(zhuǎn)為I型。目前國內(nèi)糖尿病用藥市場大約80-90億的規(guī)模，其中西藥大約占到85%的份額，胰島素及其類似物大約占到西藥30%以上的比例，即胰島素用藥市場大約為20-30億的銷售規(guī)模，并以3

27、0%的速度增長，其中最受市場歡迎的是短效和中效胰島素。3、東寶的情況胰島素的生產(chǎn)和銷售主要分為兩大部分：一是制劑，主要銷往國內(nèi)，部分出口；二是胰島素原料藥，主要出口。東寶1998年研制成功胰島素，2002年出口埃及，銷售額為636萬美元，并啟動年產(chǎn)1000公斤胰島素凍干粉項(xiàng)目；2003年出口額達(dá)到1114萬美元；2004年胰島素凍干粉、制劑分別實(shí)現(xiàn)銷售收入812.54萬元、737.63萬元，并追加年產(chǎn)2000公斤胰島素凍干粉項(xiàng)目；2005年合計(jì)實(shí)現(xiàn)銷售收入7035萬元。從公司批露的數(shù)據(jù)看，制劑銷售從2005年開始已有很大起色，2006年仍然保持快速增長勢頭，這與公司“一年虧、二年平、三年盈”的

28、經(jīng)營目標(biāo)一致。原料藥出口方面，目前產(chǎn)能僅200公斤左右，產(chǎn)能的制約使得公司從2002年開始啟動年產(chǎn)1000公斤原料藥項(xiàng)目，2004年又追加2000公斤項(xiàng)目。從1998年到2004年，但由于缺乏專業(yè)營銷人員，不了解胰島素銷售的關(guān)鍵要素(合適的預(yù)混劑型和學(xué)術(shù)推廣的營銷模式)，粗放的企業(yè)管理，配套資金方面相對缺乏等種種原因，使得公司胰島素銷售一直未有起色。2000年，就在東寶將要放棄胰島素之際，2001年請來了具有豐富國際貿(mào)易經(jīng)驗(yàn)、深諳生物制藥領(lǐng)域的李兆琦博士，當(dāng)年實(shí)現(xiàn)了胰島素原料藥凍干粉出口創(chuàng)匯128萬美元。2003年甘舒霖R30劑型獲批，同時(shí)公司從諾和和禮來移植了職業(yè)銷售經(jīng)理擔(dān)任總監(jiān)(現(xiàn)已擔(dān)任公

29、司總經(jīng)理)，6個(gè)大區(qū)經(jīng)理和20幾個(gè)地區(qū)經(jīng)理中大部分具有豐富的胰島素銷售經(jīng)驗(yàn)，圍繞胰島素制劑組建有約150人的銷售隊(duì)伍，其中一線銷售人員約125人。經(jīng)過2年時(shí)間的磨合和市場培育，已進(jìn)入了高速發(fā)展的快車道。生產(chǎn)方面，負(fù)責(zé)胰島素二期工程建設(shè)、工藝調(diào)試的核心管理和技術(shù)人員于2004年中期-2005年陸續(xù)到位，研發(fā)團(tuán)隊(duì)非常穩(wěn)定，人員積極性高；二期工程完全按照歐盟和FDA標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，設(shè)備先進(jìn)，配套認(rèn)證文件完備，充分保證了生產(chǎn)過程中每一個(gè)環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)的可追溯性。公司現(xiàn)在集中人員、資金保證二期工程順利進(jìn)展，設(shè)備基本到位，國外工程師已到來進(jìn)行設(shè)備調(diào)試，力求2007年8月進(jìn)行GMP認(rèn)證，由于一期也將于今年8月進(jìn)行GMP

30、認(rèn)證，公司打算不再進(jìn)行，將人員調(diào)至二期進(jìn)行生產(chǎn)，但出于謹(jǐn)慎原則，從2006年底適當(dāng)減少出口部分的發(fā)貨，盡量保證2007年胰島素用量，預(yù)計(jì)2007年胰島素原料需要350Kg，其中國內(nèi)制劑需要60-70Kg。東寶的國內(nèi)銷售處于起步階段，面對強(qiáng)大的諾和、禮來，采取了以下策略：覆蓋前3000家主要使用胰島素的醫(yī)院，預(yù)計(jì)2007年達(dá)到80%覆蓋率，對醫(yī)生進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣，爭取新增病人部分市場，收集病人檔案，加強(qiáng)售后服務(wù)，同時(shí)根據(jù)病人臨床用藥實(shí)際情況不斷改進(jìn)適合中國人用藥的劑型。預(yù)計(jì)2-3年后，東寶將和諾和禮來正面交鋒，此時(shí)，東寶已覆蓋絕大部分用藥醫(yī)院，擁有較為完整的產(chǎn)品系列，以良好的產(chǎn)品質(zhì)量、有競爭力的價(jià)格

31、(主力制劑30R的每支出廠價(jià)格為40.63元，市場售價(jià)為57.3元，最高零售價(jià)格為59.9元，諾和禮來產(chǎn)品約72元/支)和出色的售后服務(wù)在醫(yī)生和患者中樹立起品牌，具有了和諾和、禮來面對面爭鋒的實(shí)力。出口方面，公司不斷進(jìn)行海外注冊認(rèn)證，未來2-3年將陸續(xù)完成多個(gè)國家注冊，目前俄羅斯、伊朗已有合作意向。俄曾和公司有過初步合作意向，合同金額達(dá)5278萬美元，但鑒于一期產(chǎn)能情況，此事不了了之，當(dāng)前二期產(chǎn)能擴(kuò)大，工程按FDA標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，因此俄羅斯重來談判合作事宜(根據(jù)我們追蹤的情況，2006年底已實(shí)現(xiàn)對俄羅斯的出口)，未來若能達(dá)成全面合作，將是一大利潤增長點(diǎn)。公司從2006年起開始?xì)W盟和美國的注冊，預(yù)計(jì)最

32、早到2009年完成，就目前情況來看，歐盟和美國約占據(jù)了全球市場的80%左右，是最大市場。東寶將主要在產(chǎn)品質(zhì)量上做文章，比如進(jìn)行“夜間低血糖癥”的臨床研究。無癥狀的低血糖癥大多在夜間時(shí)發(fā)生，特別是I型糖尿病患者進(jìn)行“強(qiáng)化胰島素治療”(指每日注射3次以上胰島素，或用體外胰島素泵每日多次監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖情況，飲食攝入量預(yù)計(jì)運(yùn)動量等來調(diào)整胰島素劑量。其目標(biāo)是用外源胰島素維持全天血糖接近正常水平。這樣可明顯減少糖尿病病人的微血管合并癥，但發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)增加)，要求血糖控制在接近正常時(shí)較易發(fā)生，這類患者有時(shí)在無任何低血糖癥狀情況下，反復(fù)發(fā)生昏迷或癲癇，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。如果東寶能夠研制成有效改善該癥的

33、產(chǎn)品，較之諾和、禮來，將是一大優(yōu)勢。另外，東寶研制的用同一細(xì)胞生產(chǎn)胰島素表達(dá)過程中的2種關(guān)鍵酶羧肽酶B(CPB)和胰蛋白酶(Trypsinase)已成功，現(xiàn)市場使用的這2種酶均來源于動物器官提取，含有外源雜蛋白，這一研究成果若用于生產(chǎn)將提高胰島素安全性，極大提高產(chǎn)品競爭力。三、長期“推薦”評級短期影響股價(jià)主要因素在于壞帳如何處理，以及股權(quán)激勵(lì)進(jìn)展情況。我們看好東寶長期發(fā)展，預(yù)計(jì)2006-2008年每股收益分別為0.14元、0.29元、0.47元，12個(gè)月目標(biāo)價(jià)18.8元，維持“推薦”評級。四、主要風(fēng)險(xiǎn)1、二期不能按期調(diào)試成功并順利進(jìn)行認(rèn)證；2、應(yīng)收帳款和其它應(yīng)收款可能一次性大幅計(jì)提，造成公司業(yè)

34、績波動。 她心中始終篤定的一個(gè)目標(biāo)，那就是教好深山的每一個(gè)孩子，做一棵大樹，守望這片深山，為這片貧瘠帶來希望。pseudonym Ding Bingcheng), to Jiangsu and Zhejiang in Taihu Lake area opened work, towards armed, carried out guerrilla race. 4 people such as Ding Bingcheng took Zhang Yan, Zhou Fen, from Shanghai, Zhao Anmin troops stationed at the border of J

35、iangsu and Zhejiang. Ding Bingcheng reach dual-COR, and "anti-" established contact of Communist Party members, when the Kuomintang military Committee in Jiangsu, Zhejiang and Deputy Commander of the Brigade in Taihu Lake and Qian Kangmin, Director of the Department of the Commission (CPC) accompanied by consultations with Commander Zhao Anmin placement I was personnel related issues. Qian Kangmin efforts, Zhao Anmin also agreed to subordinate Gong Shengxiang Br