ARB類藥物小結

1、ARB得作用機制Ang n受體主要分為 4個亞型：AT1、AT2、AT3與AT4，其中AT3受體及AT4受體得作用目前還不清楚。 AT1亞型又可分為 AT1A與AT1B，其可產生血管收縮、促心血管肥大及醛固酮分泌等效應；AT2得作用包括降壓、激活酪氨酸激酶及抗細胞增殖與心肌保護等，且其激活與血管擴張機制有關，可逆轉AT1得血管收縮作用。已證實 AT2得缺乏與許多病理生理改變有關，例如高血壓、腎纖維化、膠原沉積等。AT2受體主要分AT1受體主要分布于血管、腦、心臟、腎臟、腎上腺及神經組織中;布于腎臟、心臟、血管平滑肌、腦、腎上腺及損傷組織中，具有抑制組織生長、抑制細胞分 化與凋亡作用。ARB選擇

2、性阻滯Ang n與AT1受體結合，故可阻斷 AT1受體介導得Angn得病理生理作用，AT1受體被阻斷后，血漿中得腎素與 Ang n水平增高，大量游離得Ang n更多地作用于AT2受體，AT2受體激活后可以通過內皮細胞來源得緩激肽與前列腺素得釋放從而介導血管擴張劑一氧化氮得生成。已有研究發(fā)現，在血管內膜受到損害后及在冠狀 動脈血管內皮細胞中 AT2受體激活后可以產生抗增殖效應。般來說，ARB得選擇性越高，說明對其AT1受體得選擇性越強， 而對AT2得激活程 度也就越大。ARB得作用特點6種。國內外已經用于臨床得 8種ARB類藥物分別就是氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧

3、美沙坦酯與阿齊沙坦酯。國內目前使用較多得就是前ARB類藥物可分為兩類：1）聯苯四唑類，包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦 2）非聯苯四唑類，包括替米沙坦、依普羅沙坦。纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦具有直接活性作用，無須轉換即可起作用,而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用，須轉換才具有活性作用。氯沙坦、坎地沙坦與厄貝沙坦由肝、腎兩種途徑代謝,60%以上隨糞便排出，余下部分隨尿液排泄。替米沙坦幾乎全部經過肝臟清除，其在肝臟內與葡萄糖醛酸結合，無藥理作用, 并快速地由膽汁排泄。纈沙坦與依普羅沙坦不依賴于肝臟得代謝，絕大部分經消化道清除,P450同工前者80%以原形隨糞便排出。由于纈沙坦、

4、依普羅沙坦與替米沙坦不經細胞色素 酶代謝，因而與經該酶系代謝得藥物之間相互作用得可能性很小。氯沙坦對腎功能具有保護作用，在伴有高血壓得腎病患者，該藥降壓得同時能維持腎小 球濾過率，增加腎血流量與排鈉，減少尿蛋白。還可增加尿酸、尿素排泄，這一作用為氯沙坦所特有。氯沙坦無劑量依賴性血壓下降，而依貝沙坦，坎地沙坦及纈沙坦在降壓中存在隨 著劑量增加降壓療效增加得特點，臨床治療高血壓時應當關注這種特性。替米沙坦得T/P值可達95%以上，半衰期為24h,可有效平穩(wěn)降壓，替米沙坦對清晨正?！毖獕耗Ｊ?，而且降壓血壓得控制較好，替米沙坦早晨服用不僅能夠恢復高血壓患者得效果優(yōu)于氨氯地平與氯沙坦,特別就是在給藥間隔

5、得最后4小時,即高血壓患者得清晨危險時刻，有更強得保護作用。表2常用ARB得藥代學指標藥物達噓時間羋S期推遠逮徑服藥次數S用劑*M即小時）次/天i11Z 2,4-6)65351-250*1007783131庖爽沙坦口 7)SO2()1150-31)()墳地沙坦3亠59367331-2416議普夢沙坦2-65-7旳101400-'8-00瞽米沙坦134f4140-SO（?。喝嵘碃曉诮涍^酋關消輸咸涪器憩皺典灤物H代卩一3174耳疑母 體有更高時藥理洽桂扁兩淆的土衰期分別為2八時和石小時ARB可能導致得不良反應ARB類藥物得不良反應較少， 多數患者對該類藥物有良好得耐受性。常見得ARB類藥物

6、不良反應包括暈眩、頭痛、高鉀血癥。罕見得不良反應有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、 消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎與 鼻塞等。ARB得適用人群ARB治療高血壓3個大型臨床試驗（LIFE、VALUE及SCOPE試驗）確立了 ARB作為抗高血壓一線藥物得地位。ARB可降低輕、中度高血壓患者得血壓，并可顯著改善因長期高血壓所致得左(ACEI )、心室肥厚（LVH ）。單劑ARB治療輕、中度高血壓得療效與血管緊張素轉換酶抑制劑 鈣拮抗劑（CCB ）、B受體阻滯齊U與利尿劑同樣有效，并且與小劑量得噻嗪類利尿劑聯合使 用，可加強降壓效果。ARB與特殊人群得降壓

7、治療2013年歐洲高血壓學會（ESH ） /歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布得高血壓指南 建議高血壓合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、腎功能不全、陳舊性心肌梗死、心力衰竭、陣發(fā)性心房顫動、終末期腎病與蛋白尿、代謝綜合征、糖尿病等臨床情況時可首選ARB類藥物治療。ARB對卒中事件得影響LIFE及SCOPE試驗結果均表明 ARB具有降低腦卒中發(fā)生率得作用。LIFE研究結果顯示，氯沙坦與阿替洛爾得降壓效果相似，但氯沙坦降低腦卒中危險得作用優(yōu)于阿替洛爾,ARB在治療心衰中得應用多項大型研究均著重于 ARB對心臟病患者終末期心力衰竭得治療疾病坎地沙坦依普沙坦厄貝沙坦氯沙坦奧美沙坦簪來沙坦織沙坦喬血壓VV高血壓和

8、口型糖歸病、塘尿病晉矚高血壓伴左室肥厚的卒中預防心血管髙ft因*伴?E器官挾害的2型橢尿病V動騰粥樣V心血»疾癘（如冠脈疾病夕卜周血V爸疾?。┬牧狼渥笮墓δ懿蝗獻VV表3不同ARB在臨床研究中得選用證據ARB與ACEI比較ACEI在心血管保護方面優(yōu)于 ARB，二者在緩解充血性心力衰竭癥狀預防卒中等方面表現突出且療效接近，但 ACEI可顯著降低患者全因死亡、心血管死亡與心梗發(fā)生率,ARB沒有上述作用且可使心梗發(fā)生率上升8%, ACEI與ARB在心血管疾病應用方面均有充分得臨床證據，但依據循證研究與指南建議，在心力衰竭及冠心病預防及治療方面,ACEI證據更多，目前推薦 ARB用于不能耐

9、受 ACEI得高危心血管病患者，即為不能耐受ACEI咳嗽時得 替補”藥物。在降壓方面，ARB優(yōu)于ACEI，因其耐受性較好，不引起咳嗽,極少引起血管神經性水腫。ARB因其可以完全阻斷 Ang n與AT1受體結合得效應，避免了“ Ang：逃逸現象”，同時避免緩激肽（BK）蓄積而引起咳嗽等不良反應，但ACEI在抑制血管緊張素轉換酶 （ACE ）得同時，增加ACE2得活性，ACE2可以使Ang I代謝成Ang （1-9）,繼而生成Ang （1-7）,后者就是腎素血管緊張素醛固酮系統重要得生物活性物質,能使血管舒張，對抗Ang n,具有擴張血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纖維化作用；同時因ARB高度選擇性

10、地拮抗 Angn與ATI受體，過高濃度得 Ang n蓄積或可通過與其她受體結合產生許多難以預測得生理效應，有研究報道 AT2受體激活可促進細胞凋亡、細胞分化、參與炎癥及動脈粥樣硬化等。聯合用藥與藥物間相互作用與利尿劑合用ARB與利尿劑合用可通過針對腎素激活得不同藥理機制而增強降壓療效：利尿劑激RAS，從而使ARB阻斷RAS得作用更明顯。當應用 ARB初始劑量療效不佳時，有效得方法就是與利尿劑合用，而非加大 ARB劑量。ARB阻斷RAS可減弱氫氯噻嗪單用可能引起得低血鉀反應，還可抵消利尿劑造成得胰島素抵抗。ARB與氫氯噻嗪得固定復方制劑在降壓達標中起著重要得作用。氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12、5mg得復方制劑降壓起效時間從原單藥氯沙坦得3周提前到1周，降壓幅度也明顯增加。厄貝沙坦150mg+氫氯噻嗪12、5mg復方制劑從原來單藥厄貝沙坦得起效2周提前到1周。血壓降到90mmHg得反應率由單藥得71%上升到86%，顯著提高達標率。與鈣拮抗劑合用聯合用藥就是安全可耐受得， 并可減輕二氫吡啶類 CCB單用時可能引起得血管性水腫。且ARB與CCB合用得降壓效果