華法林的相互作用

1、.華法林的藥物相互作用華法林為香豆素類(lèi)口服抗凝藥，是使用廣泛的一種抗凝劑，主要用于血栓栓塞性疾病，多種外科、介入手術(shù)后也須常規(guī)服用，還可以用于房顫病人的治療。本品迅速完全從胃腸道吸收分布容積較小， 與血漿蛋白大量結(jié)合， 通過(guò)抑制維生素 K 依賴(lài)性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用。首次給藥后約7296 小時(shí)達(dá)最大效應(yīng)，平均生物半衰期為35 小時(shí)，一周后達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)，由肝代謝。許多因素可影響病人對(duì)華法林的反應(yīng)，如年齡、飲食，現(xiàn)有疾病和合用藥物。這些相互作用可致抗凝作用減弱或致嚴(yán)重出血，應(yīng)避免與有相互作用的藥物合用，在必須合用時(shí)，應(yīng)在用藥開(kāi)始、調(diào)整劑量和治療結(jié)束時(shí)對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以保證安全應(yīng)用。一、華法林

2、與其他藥物、食物相互作用的主要機(jī)制1、華法林主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，能抑制CYP 活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(zhǎng)，抗凝作用增強(qiáng)；反之亦然。華法林含2種異構(gòu)體， S 型經(jīng)肝臟 CYP2C9 酶代謝， R 型由 CYP3A4 等酶代謝。2、華法林與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率高達(dá)98%99%，但只有游離華法林能發(fā)揮抗凝作用， 因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物和食物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強(qiáng)。二、與華法林合用能增強(qiáng)抗凝作用的藥物有：1、與血漿蛋白的親和力比本品強(qiáng)，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果使游離的華法林增多，如阿司匹林、保泰松、甲芬那酸、水

3、合氯醛、氯貝丁酯、磺胺類(lèi)藥、丙磺舒等；精品.2、 抑制肝微粒體酶，使本品代謝降低而增效，如氯霉素、別嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、單胺氧化酶抑制藥等；3、 減少維生素K 的吸收和影響凝血酶原合成的藥物，如各種廣譜抗生素、考來(lái)烯胺（消膽胺）等；4、 能促使本品與受體結(jié)合的藥物，如奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍；5、干擾血小板功能，促使抗凝作用更明顯的藥物，如大劑量阿司匹林、水楊酸類(lèi)、前列腺素合成酶抑制劑、氯丙嗪、苯海拉明等；6、此外還有口服降糖藥、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、腎上腺皮質(zhì)激素、苯妥英鈉、鏈激酶、尿激酶等。需要說(shuō)明的是， 華法林應(yīng)盡量避免與上述藥物合用，以防抗凝作用增強(qiáng)而引起

4、出血，如必須合用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)本品的血藥濃度，并調(diào)整劑量。三、與華法林合用能減弱抗凝作用的藥物有：1、抑制其吸收的藥物，如制酸藥、止瀉藥；2、肝藥酶誘導(dǎo)劑，如卡馬西平、巴比妥類(lèi)、灰黃霉素、利福平等；3、能促進(jìn)凝血因子合成的藥物，如維生素K 族、口服避孕藥、雌激素等。以上藥物與華法林合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加本品的劑量。四、 華法林與常見(jiàn)藥物的相互作用分述如下：（一）制酸藥：1、H2 拮抗劑西咪替丁可增加血清華法林水平致出血，雖然并不是所有病人都會(huì)發(fā)生，但一旦發(fā)生、影響較大。該藥可抑制代謝華法林的肝藥酶。精品.2、雷尼替丁，尼扎替丁和法莫替丁一般不與華法林發(fā)生相互作用，但也有報(bào)道可增加抗凝作用、因此在起始

5、治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。法莫替丁不與肝臟細(xì)胞色素P450酶作用，故不影響華法林的代謝。3、質(zhì)子泵抑劑奧奧美拉唑通過(guò)作用于CYP450 酶系而延緩華法林的清除，雖有必要進(jìn)行監(jiān)測(cè)但臨床意義不大。蘭索拉唑?qū)YP450酶系有輕微的誘導(dǎo)作用，因此，合用時(shí)應(yīng)小心。4、碳酸氫鈉片、硫糖鋁與華法林合用,后者使吸收減少。硫糖鋁偶可致華法林作用減少，雖可合用但應(yīng)監(jiān)測(cè)抗凝作用，推薦間隔2 小時(shí)分開(kāi)使用、因硫糖鋁可能吸附胃腸道中的華法林而減少其吸收，（二）抗抑郁藥：選擇性 5-HT 重?cái)z取抑制劑（ SSRI）與華法林的相互作用程度不同。1、氟西汀則對(duì)華法林影響極少，但也有相互作用的報(bào)道。2、帕羅西汀與華法林間有藥效學(xué)的相

6、互作用，可增加出血傾向但不影響INR 值。3、有報(bào)道舍曲林可增加華法林的作用，可致血小板減少、異常出血或紫瘢。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。（三）降糖藥：苯乙雙胍片、二甲雙胍片可加強(qiáng)抗凝藥（如華法林等）的抗凝血作用，可致出血傾向。（四）抗菌藥物除利福平外， 多數(shù)抗菌素可增加華法林的抗凝作作用，如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，甲硝唑、磺胺類(lèi)藥物、部分喹諾酮類(lèi)藥物、部分頭孢菌素類(lèi)藥物，四環(huán)素類(lèi)藥物和復(fù)方磺胺甲噁唑、 前 4 種藥物可能降低代謝華法林的肝藥酶而影響華精品.法林的活性，致抗凝作用增加。其余可能的機(jī)制不明精品.。1、青霉素類(lèi)：阿莫西林 / 克拉維酸鉀、氨芐西林 / 舒巴坦鈉、芐星青霉素可加強(qiáng)華法林的

7、作用。2、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：（ 1）長(zhǎng)期服用華法林的患者應(yīng)用紅毒素片時(shí)可導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，從而增加出血的危險(xiǎn)性， 老年病人尤應(yīng)注意。 兩者必須同時(shí)使用時(shí)， 華法林的劑量宜適當(dāng)調(diào)整，并嚴(yán)密觀察凝血酶原時(shí)間。（ 2）臨床上阿奇霉素與華法林合用可增強(qiáng)后者的抗凝作用。（ 3）克拉霉素片會(huì)增強(qiáng)華法林的作用。 羅紅霉素對(duì)華法林的代謝基本沒(méi)有影響。3、喹諾酮類(lèi)藥物喹諾酮類(lèi)藥物可提高抗凝藥華法林或其衍生物的作用。這些藥物合用， 應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或其它凝血試驗(yàn)。（ 1）曾有報(bào)道患者同時(shí)服用抗凝劑和包括莫西沙星在內(nèi)的抗生素抗凝活性升高。其危險(xiǎn)因素包括感染（及其炎癥過(guò)程） ，年齡和患者的一般情況。盡管莫西沙星和

8、華法林的相互作用在臨床試驗(yàn)中未經(jīng)證實(shí)， 但應(yīng)監(jiān)測(cè) INR ，如有必要應(yīng)調(diào)整口服抗凝劑的劑量。（ 2）培氟沙星注射液、依諾沙星、諾氟沙星與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用， 合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間， 并調(diào)整劑量。 左氧氟沙星影響較小。精品.4、硝基咪唑類(lèi)藥物（ 1）甲硝唑片能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝，加強(qiáng)它們的作用，引起凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。（ 2）替硝唑能抑制華法林和其他口服抗凝藥的代謝 ,加強(qiáng)他們的作用 ,引起凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。（ 3）奧硝唑能抑制抗凝藥華法林的代謝，使其半衰期延長(zhǎng)， 增強(qiáng)抗凝藥的藥效，當(dāng)與華法林同用時(shí)，應(yīng)注意觀察凝血酶原時(shí)間并調(diào)整給藥劑量。5、抗真菌藥

9、：全身使用的抗真菌藥物如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和咪康唑可增加華法林的抗凝作用，部分因影響肝藥酶而引起。（ 1）在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中 ,氟康唑可使服用華法林的健康男性志愿者的凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（ 12%）。上市后的臨床報(bào)道稱(chēng) ,同其他唑類(lèi)抗真菌藥相仿 ,接受氟康唑治療并同服華法林治療的患者隨著凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)可發(fā)生出血性不良事件（皮下淤血、鼻衄、胃腸道出血、血尿和黑便） 。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)查同時(shí)接受香豆素類(lèi)抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間。（ 2）口服華法林的患者應(yīng)慎用硝酸咪康唑，并監(jiān)測(cè)抗凝效應(yīng)。服用華法林的患者同時(shí)使用含咪康唑的陰道制劑，可能會(huì)出現(xiàn)出血（齒齦、鼻）和血腫。（ 3）伏立康唑（每日 2

10、 次，每次 300 mg）與華法林（單劑 30 mg）合用，凝血酶原時(shí)間最多可延長(zhǎng) 93。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。（ 4）已報(bào)道伊曲康唑與華法林有相互作用。因此華法林與伊曲康唑同服時(shí)，應(yīng)減少劑量。（ 5）酮康唑膠囊與華法林同時(shí)應(yīng)用可增強(qiáng)其作用，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)精品.患者應(yīng)嚴(yán)密觀察，監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，調(diào)整抗凝藥的劑量。精品.6、利福平利福平為肝酶誘導(dǎo)劑， 可使華法林濃度減半。 在合用后一周內(nèi)即可見(jiàn)抗凝作用的減弱，且作用在停用后可持續(xù)三周。（五）降脂藥：1、華法林與貝特類(lèi)藥物合用時(shí)劑量應(yīng)減少 l/31/2 。因貝特類(lèi)藥物對(duì)纖維蛋白原和血小板聚集的影響可致抗凝作用增強(qiáng)。2

11、、吉非羅齊膠囊可明顯增強(qiáng)口服抗凝藥的作用，與其同用時(shí)應(yīng)注意降低口服抗凝藥的劑量，經(jīng)常監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間以調(diào)整抗凝藥劑量。其作用機(jī)理尚不確定，可能是因?yàn)楸酒纺軐⑷A法林等從其蛋白結(jié)合位點(diǎn)上替換出來(lái)，從而使其作用加強(qiáng)。2、HMG-CoA 還原酶抑制劑辛伐他汀可輕度增加香豆素抗凝劑的INR 值。3、氟伐他汀可作用于部分代謝華法林的酶如CYP2C 酶。與香豆素類(lèi)合用時(shí)有藥物引起出血的報(bào)道或可見(jiàn)凝血酶原時(shí)問(wèn)增加。4、阿托伐他汀鈣與華法林合用，凝血酶原時(shí)間在最初幾天內(nèi)輕度下降，15 天后恢復(fù)正常。即便如此，服用華法林的患者加服本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。5、考來(lái)烯胺合用華法林可降低其抗凝作用，因前者與胃腸道中膽汁酸的結(jié)

12、合而減少了華法林的吸收。因此，宜在考來(lái)烯胺服用46 小時(shí)后再使用華法林。（六）解熱鎮(zhèn)痛藥：解熱鎮(zhèn)痛藥包括阿司匹林、保泰松、羥基保太松等，最好不與華法林合用。阿司匹林等水楊酸制劑一方面可置換與血漿蛋白結(jié)合的華法林，另一方面可抑制肝微粒酶活性， 使華法林在肝內(nèi)代謝下降。 這兩種機(jī)制均可使華法林血藥濃度增高，半衰期延長(zhǎng)，從而增強(qiáng)抗凝作用，導(dǎo)致出血傾向或出血加重。而保泰松等抗精品.炎藥對(duì)胃粘膜損害副作用大，易誘發(fā)胃粘膜潰瘍出血， 若華法林與其合用， 無(wú)疑會(huì)“雪上加霜”而加重潰瘍出血，甚至是大出血。精品.1、無(wú)論高或低劑量阿司匹林都可對(duì)血小板環(huán)氧合酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用，由此可減少血小板聚集，導(dǎo)致出血時(shí)

13、間延長(zhǎng)。2、洛索洛芬鈉與香豆素類(lèi)抗凝血藥（華法林）合用時(shí)，會(huì)增強(qiáng)該類(lèi)藥的抗凝血作用，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)應(yīng)減量。因本品抑制前列腺素的生物合成作用，從而抑制血小板聚集，降低血液凝固力，對(duì)該藥的抗凝血起相加作用。3、超過(guò) 2 周給予較大劑量（大于一日2 克）對(duì)乙酰氨基酚，可使華法林對(duì)部分病人的凝血酶降低作用增強(qiáng)， 但本品用于止痛時(shí)， 因?qū)ξ改c道和血小板的作用較少，與阿司匹林相比與華法林合用更為適宜。（七）抗腫瘤藥：1、吉非替尼，雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR 增高和 / 或出血事件。 服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其凝血酶原時(shí)間或 INR 的改變。2、他莫昔

14、芬可顯著增加華法林對(duì)部分病人的作用，因此應(yīng)降低華法林的劑量。機(jī)制可能為他莫昔芬可抑制華法林代謝，其它可增加華法林作用的拮抗劑還有達(dá)那唑和氟他胺，可能還包括比卡魯胺和托瑞米芬。（八）抗心律失常藥：1、莫雷西嗪與華法林共用時(shí)可改變后者對(duì)凝血酶原時(shí)間的作用。在華法林穩(wěn)定抗凝的病人開(kāi)始用本品或停用本品時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。2、胺碘酮通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450 2C9而升高華法林的濃度。胺碘酮和華法林的聯(lián)合使用可能加劇口服抗凝藥物的作用而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。在使用胺碘酮治療期間以及停止使用胺碘酮治療后更加規(guī)律地監(jiān)測(cè)凝血酶原水平并調(diào)整口服抗凝藥物的劑量是必要的。精品.3、心得安（普萘洛爾）可升高華法林等的血藥濃度。4、

15、普羅帕酮可增加華法林的抗凝作用。5、奎尼丁本身具有減少凝血酶的作用，可抑制凝血因子的合成。（九）抗雌激素藥物已知抗雌激素藥物托瑞米芬與華法林類(lèi)抗凝藥合用后可導(dǎo)致出血時(shí)間過(guò)度延長(zhǎng) ,因此本品應(yīng)避免與上述藥物合用。（十）抗癲癇藥：1、卡馬西平可顯著減少華法林的濃度，這是因?yàn)榭R西平使華法林在肝中的代謝增強(qiáng)所致。2、丙戊酸鈉片與抗凝藥如華法林或肝素等、以及溶血栓藥合用，出血的危險(xiǎn)性增加。3、與巴比妥類(lèi)藥物合用后，應(yīng)使華法林劑量增加80 60，因巴比妥類(lèi)藥物為肝藥酶誘導(dǎo)劑， 可增加口服抗凝劑的代謝， 而使后者活性減少。 若巴比妥類(lèi)藥物先于抗凝劑停用，應(yīng)調(diào)低后者劑量。但應(yīng)注意，巴比妥類(lèi)藥物在停用后，作用

16、仍可持續(xù)幾周。（十一）可與華法林發(fā)生相互作用的中藥中草藥成分復(fù)雜， 藥物之間發(fā)生相互作用的概率更高，一旦發(fā)生不良相互作用將大大增加患者出血或血栓栓塞的危險(xiǎn)。1、增強(qiáng)華法林抗凝作用精品.（ 1）丹參可通過(guò)抑制血小板聚集，增加凝血酶因子和纖維蛋白溶解的活性，并可降低華法林的清除，使華法林的抗凝作用增強(qiáng)。（ 2）當(dāng)歸中含有香豆素類(lèi)衍生物，與華法林具有協(xié)同作用，能延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，增加抗凝作用。（ 3）銀杏制劑可抑制血小板激活因子，使血小板聚集減少，與華法林合用能增加出血的危險(xiǎn)性。（ 4）黃連、黃柏等的有效成分為小檗堿，體外研究表明小檗堿能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使游離的華法林增加，抗凝作用增強(qiáng)。（ 5）此外，大蒜和番木瓜蛋白酶，也可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。2、減弱華法林抗凝作用（ 1）人參和西洋參的主要活性成分都是多種人參皂甙，可以誘導(dǎo) CYP 酶系使華法林代謝增加，并使其血濃度和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（ INR ）顯著下降，合用時(shí)應(yīng)加大華法林劑量。（ 2）圣約翰草用于緩解輕中度抑郁，其主要有效成分是金絲桃素和貫葉金絲桃素，可增加 CYP3A4 或 CYP2C9的活性，使華法林的代謝清除增加。（十二）其他：1、異維 A 酸與華法林同時(shí)使用，可增強(qiáng)華法林的治療效果