滲透型丙烯酸樹(shù)脂EudragitRS合成方法

1、    滲透型丙烯酸樹(shù)脂Eudragit RS合成方法        摘要目的：研究Eudragit RS的合成方法，制備滲透型藥用丙烯酸樹(shù)脂。方法：分別用溶液聚合、本體聚合和溶液-本體聚合的方法，制備滲透型藥用丙烯酸樹(shù)脂。以結(jié)構(gòu)表征和理化性能試驗(yàn)，考察聚合方法的可行性。結(jié)果：本體聚合得不到均勻產(chǎn)物；溶液聚合不能得到足夠高分子量的共聚物；溶液-本體法比較簡(jiǎn)單可行。結(jié)論：利用溶液-本體聚合法，選擇乙醇作溶劑，可以制備出均勻透明的Eudragit RS。關(guān)鍵詞滲透型丙烯

2、酸樹(shù)脂；溶液聚合；本體聚合；溶液-本體聚合中分類(lèi)號(hào)R914.5 SYNTHETIC METHOD OF OSMOTIC ACRYLIC RESIN EUDRAGIT RSWang Zhenguo，Wang Zhong，Gu Shuncai，An Jinghua，Yuan Guoying，Shen Jingmin，Han Yanli(Institute of Aviation Medicine,Air Force of PLA ,Beijing 100036)AbstractAIMTo prepare osmotic acrylic resin Eudragit RS,a pharmaceuti

3、cal excipient,and study the synthetic method.METHOD The osmotic acrylic resin Eudragit RS was synthesized respectively by means of solution polymerization,bulk polymerization and solution bulk polymerization.The advantages,disadvantages and influences of the three methods were discussed by means of

4、the chemical composition and physical properties.RESULTS The qualified osmotic acrylic resin was got only by the solution bulk polymerization method.The other two methods can not give homogenous and diaphanous copolymer.CONCLUSION Solution bulk polymerization method is suggested.Key WordsOsmotic acr

5、ylic resin;solution polymerization;bulk polymerization;solution bulk polymerization滲透型丙烯酸樹(shù)脂是制藥工業(yè)上廣泛使用的、具有非凡價(jià)值的控/緩釋材料，其代表是德國(guó)Rohm pharma的Eudragit RL/RS2。它是由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯組成的三元共聚物2，在胃腸液內(nèi)均不溶解，但由于季胺鹽基團(tuán)的存在，使形成的膜具有滲透性。國(guó)內(nèi)已將其廣泛用于控/緩釋制劑的開(kāi)發(fā)研究中2，但尚未有該材料生產(chǎn)和研究的報(bào)道。據(jù)報(bào)道3，Eudragit RS是用本體聚合方法得到的一種鏈狀無(wú)規(guī)共聚物，

6、實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，三種單體間互溶性很差，利用本體聚合得不到均勻的聚合物。我們?cè)趯?duì)其合成方法進(jìn)行了充分研究的基礎(chǔ)上，找到了一種介于本體聚合與溶液聚合之間的合成方法，得到了比較理想的共聚物-Eudragit RS。1材料與方法1.1試劑與儀器甲基丙烯酸甲酯AR(北通化工廠，批號(hào) 930119)，丙烯酸乙酯CP(北京新光化學(xué)試劑廠，批號(hào) 920315)，甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(自制，批號(hào) 940516)，偶氮二異丁腈(重結(jié)晶，批號(hào) 840705)，甲醇AR(北京化工廠，批號(hào) 930718)，乙醇AR(北京化工廠，批號(hào) 930426)，CHN-Rapid元素分析儀(德國(guó) Heraeus 公司)，PE

7、-683紅外分光光度計(jì)(美國(guó)Perkin-Elmer公司)，BMX-300核磁共振譜儀(德國(guó)布魯克公司)，2WA-J型阿貝折光儀(上海光學(xué)儀器廠)，NDJ-1型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，(上海天平儀器廠)，DSC-7差示掃描量熱計(jì)，(美國(guó)PERKTN-ELMER公司)。1.2試劑的制備和純化(1)甲基丙烯酸甲酯(MMA)將MMA500ml用等體積的5%NaNO2水溶液分次洗滌，用分液漏斗分離后再用500ml 5% NaOH水溶液洗滌數(shù)次。有機(jī)層用蒸餾水洗至中性，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。加入2g氯化亞銅，進(jìn)行減壓蒸餾，收集2425、4.4kPa的餾分。(2)丙烯酸乙酯(EA)與純化MMA的步驟相同。(3)偶

8、氮二異丁腈(AIBN)將AIBN溶于室溫下的乙醇中,然后冷卻結(jié)晶。(4)甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(MTC)的制備把高壓釜放入冰箱冷至0以下,然后迅速依次加入甲基丙烯酸-氯乙酯74.3g(0.5mol)、三甲胺31g(0.52mol)、對(duì)羥基苯甲醚2.5g、乙腈80ml，立即密封并用氮?dú)獬錃饧訅褐?.6MPa左右，顛倒數(shù)次，使其均勻，放入60的恒溫水浴中,反應(yīng)1012h。當(dāng)釜內(nèi)壓力不再降低時(shí)，去除壓力，打開(kāi)反應(yīng)釜，濾過(guò)，得白色固體。用乙醇溶解后，再用乙醚沉淀，然后用乙醇-丙酮混合溶劑重結(jié)晶,得白色針狀晶體。常溫下真空干燥，密封避光低溫保存。本產(chǎn)物熔點(diǎn)172,產(chǎn)率50%。1.3聚合實(shí)驗(yàn)2結(jié)果三種

9、聚合方法得到的Eudragit RS的測(cè)試數(shù)據(jù)如表1所示。表1三種聚合方法所得產(chǎn)物的比較項(xiàng)目結(jié)果 本體聚合法溶液聚合法溶液-本體聚合法外觀脆、硬、不透明、不均勻韌、半透明、均勻、有氣泡透明、均勻、無(wú)氣泡元素分析C:59.19,H:8.04,N：0.5C:61.41,H:8.59,N：0.31C:60.04,H:8.34,N:0.48紅外光譜(cm-1)1143,1170,1235,1720,2940,2980同本體聚合法同本體聚合法核磁共振()0.81.05,1.21.35,1.85,2.3,3.33.75,4.08同本體聚合法同本體聚合法折光率1.37501.38011.3764粘度54.3

10、24.058.0密度0.82500.82530.8289Tg()454246表1可見(jiàn)，三種聚合方法所得產(chǎn)品的物理性能差別不大，但外觀差別卻很大，這可能是因?yàn)樵谶M(jìn)行理化性能試驗(yàn)時(shí)先將產(chǎn)品粉碎混合的緣故。從外觀分析，溶液-本體聚合法不失為一個(gè)簡(jiǎn)單可行的Eudragit RS的聚合方法。 3討論利用共聚合方法改變高分子的主鏈結(jié)構(gòu)或側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，從而起到改性的效果，是高分子結(jié)構(gòu)改性的一個(gè)重要方法，是發(fā)展高分子材料的三個(gè)重要手段之一。甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚，使 Eudragit RS具備了三種單體的特性，克服了單一單體均聚物或兩種單體共聚所造成的產(chǎn)物性能上的缺陷。對(duì)于

11、Eudragit RS 的制備，由于三種單體之一MTC為固體，因此，對(duì)聚合方式有一定的限制，一般聚合反應(yīng)多為均相聚合。文獻(xiàn)報(bào)道該共聚物是用本體聚合方式得到的，這就要求MTC在MMA和EA中的溶解性比較好。首先我們進(jìn)行了MMA、EA與MTC的互溶實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)MTC在MMA和EA中幾乎不溶，即使在溫度較高的情況下也是如此。3.2g MTC在5ml乙醇中可以完全溶解，但將MTC的乙醇溶液與MMA或EA混合后，MTC重又被擠出沉淀。我們?cè)?jīng)設(shè)想MTC在溫度較高時(shí)或形成了部分共聚物后，溶解情況會(huì)好一些。因此，實(shí)驗(yàn)中先將MTC溶于乙醇,然后在反應(yīng)溫度下,邊反應(yīng)邊滴加MTC的乙醇溶液，但結(jié)果也不理想，產(chǎn)品的均

12、勻性仍很差。另外，本體聚合反應(yīng)中的放熱和自催化現(xiàn)象造成的“爆聚”，無(wú)論是實(shí)驗(yàn)室還是大工業(yè)生產(chǎn)都是應(yīng)該力求避免的。因此，我們認(rèn)為，Eudragit RS不宜采用本體聚合法制備。三元共聚如采用懸浮聚合或乳液聚合，那將是一個(gè)十分復(fù)雜的體系，影響因素太多。溶液聚合是一個(gè)可以考慮的方案，但所得物分子量偏低。因?yàn)榇嬖谙蛉軇┑姆肿渔溵D(zhuǎn)移，且有污染問(wèn)題，因此溶劑的選擇是溶液聚合的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道，Eudragit RS采用低溫聚合，以避免引起支化和交聯(lián)。這就要求溶劑和引發(fā)劑要相互適應(yīng)，一是低溫引發(fā)；二是引發(fā)效率要高，且與溶劑無(wú)轉(zhuǎn)移反應(yīng)；三是溶劑的沸點(diǎn)要相對(duì)偏低，這樣可以帶走更多的聚合熱。結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們認(rèn)為

13、甲醇比較合適，它能溶解固態(tài)的MTC和AIBN，同時(shí)與MMA和EA的互溶性很好，沸點(diǎn)65，與AIBN的引發(fā)溫度接近。但甲醇的毒性較大，我們考慮用乙醇代替甲醇。但乙醇的明顯缺陷是鏈轉(zhuǎn)移常數(shù)較大，不易形成足夠分子量的共聚物。但用AIBN作引發(fā)劑時(shí)分解均勻，無(wú)副反應(yīng)，不會(huì)引起聚合物著色，無(wú)溶劑誘導(dǎo)分解。因此，用乙醇作溶劑以 AIBN 為引發(fā)劑，可以達(dá)到預(yù)期目的。實(shí)驗(yàn)中，溶液聚合的后處理比較麻煩，因?yàn)楣簿畚锏某赡ば院茫砻嫘纬杀∧ず?，里面的溶劑就不易除去。因此，如何保證共聚反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，避免爆聚和非均相反應(yīng)，同時(shí)又保證共聚反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高和產(chǎn)物有足夠高的分子量，且避免溶劑和部分單體殘存于共聚物中，是我們要解

14、決的問(wèn)題。本體聚合不易散熱，聚合物純凈，宜于制備透明產(chǎn)品，產(chǎn)品分子量分布較寬；而溶液聚合伴有向溶劑的鏈轉(zhuǎn)移，一般分子量較低，速度也慢，散熱容易，但不宜制成干燥粉狀或粒狀樹(shù)脂。結(jié)合本體聚合和溶液聚合的優(yōu)缺點(diǎn)，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種介于溶液聚合和本體聚合之間的聚合方法:反應(yīng)前期，即形成預(yù)聚體階段，進(jìn)行溶液聚合，使之散熱容易；反應(yīng)中期，倒入試管中，繼續(xù)加熱，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，溶劑逐漸減少、體系逐漸變粘；當(dāng)溶劑揮發(fā)完畢后，反應(yīng)進(jìn)入后期階段-澆鑄聚合，這時(shí)體系與傳統(tǒng)的本體聚合相同，最后得到純凈的透明制品。關(guān)于合成產(chǎn)品的使用性能等仍有待于進(jìn)一步研究。作者簡(jiǎn)介：王振國(guó)，男，理學(xué)博士，副研究員。作者單位：王振國(guó)（中國(guó)人民解放軍航空醫(yī)學(xué)研究所北京100036）參考文獻(xiàn)：1M.Kawata,M.Nakamara,S Goto.Preparation and