急性腦血管疾病的免疫紊亂與針灸的免疫調(diào)節(jié)作用

1、    急性腦血管疾病的免疫紊亂與針灸的免疫調(diào)節(jié)作用歐 翔        袁 紅 2005-12-13 13:07:14 中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志 2004年1月第2卷第1期隨著免疫學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認識到急性腦血管病在許多方面與免疫功能的改變有密切關(guān)系 1 。而經(jīng)過長期的觀察和研究，針灸調(diào)節(jié)機體免疫的作用已經(jīng)得到充分肯定。針灸通過干預(yù)免疫過程的某些環(huán)節(jié)，降低免疫反應(yīng)造成的繼發(fā)性損害，針灸已成為治療腦血管疾病的重要方法之一。本文綜述了參與急性腦血管病病理過程的免

2、疫細胞和免疫分子，以及針灸調(diào)節(jié)腦血管病免疫紊亂的最新研究進展，為臨床采用針灸治療腦血管疾病奠定了理論基礎(chǔ)，也為進一步探討針灸對于腦血管病患者的保護機制提供了新思路。1 急性腦血管?。ˋCVD）的免疫學(xué)表現(xiàn)急性腦血管病患者具有多種免疫學(xué)異常，免疫學(xué)機制在腦血管?。–VD）的發(fā)生發(fā)展可發(fā)揮重要作用。1.1 炎癥反應(yīng) 2 現(xiàn)已證實，CVD使腦內(nèi)興奮性氨基酸水平異常增高，神經(jīng)元內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，一氧化碳和花生四烯酸的大量合成及自由基的產(chǎn)生等均與腦損傷后所致的神經(jīng)元死亡關(guān)系密切。腦損傷必然伴隨著一系列的炎癥反應(yīng)，病理上稱為“假炎癥反應(yīng)”。近年來在動物缺血模型的研究中這一炎癥反應(yīng)過程也能進一步加重腦損傷。細

3、胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)的激活，氧自由基的增加和缺氧本身均可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（核因子-B、干擾素調(diào)節(jié)因子1、STAT3）的合成來觸發(fā)大量前炎癥介質(zhì)基因的表達。這樣，受損的腦細胞產(chǎn)生大量血小板激活因子、腫瘤壞死因子、白介素1等炎癥介質(zhì)。結(jié)果誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表面粘附分子（ICAM-1、P-selection、E-selection）表達，粘附分子與中性粒細胞表面的補體受體反應(yīng)，中性粒細胞與內(nèi)皮細胞粘附，穿過血管壁進入腦實質(zhì)，57天后巨噬細胞和單核細胞也到達缺血的腦組織?；瘜W(xué)因子如IL-8、單核細胞化學(xué)粘附蛋白1由受損的腦細胞產(chǎn)生并引導(dǎo)血液中的炎性細胞向靶目標(biāo)遷移。腦膠質(zhì)細胞也參與炎癥反應(yīng)。缺血后46h，星形膠

4、質(zhì)細胞肥大，而小膠質(zhì)細胞的突起卷縮如阿米巴樣。 有很多機制參與缺血后炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的缺血性損害:（1）中性白細胞浸潤所致的微血管阻塞使缺血程度加重;（2）激活的炎性細胞和受損神經(jīng)元產(chǎn)生大量調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生嚴重后果;（3）浸潤的中性粒細胞產(chǎn)生Inos，生成大量有毒的NO。（4）缺血的神經(jīng)元表達COX2 （一種通過產(chǎn)生超氧化物和前列腺素來調(diào)節(jié)缺血損害的酶）;（5）缺血的神經(jīng)元產(chǎn)生腫瘤壞死因子，加重缺血性損害;（6）激活的小膠質(zhì)細胞也可產(chǎn)生神經(jīng)毒素如NO、活性氧和前列腺素。1.2 抗原特異性T細胞介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)變化 T細胞亞群相互作用維持著機體正常的免疫功能，當(dāng)淋巴細胞亞群數(shù)量和功能異常時，可導(dǎo)致免疫

5、紊亂。近幾年研究已確定腦卒中能引起T細胞的異常反應(yīng) 3 ，動脈粥樣硬化（AS）是腦卒中的主要病因，AS的免疫發(fā)病機制已得到證實，在人類和動物模型研究中發(fā)現(xiàn)硬化的動脈內(nèi)膜存在T細胞，且近1/3處于免疫活化狀態(tài)，表現(xiàn)為:T細胞表達IL-IR;T細胞表達極晚期活化抗原-1;表達HLA-DR區(qū)抗原;旁分泌干擾素。這些活化的T細胞通過自身表面抗原和受體的表達及分泌細胞因子參與AS的發(fā)生發(fā)展4 。國內(nèi)學(xué)者對腦血管病外周血的免疫功能檢測多數(shù)結(jié)果表明，淋巴細胞轉(zhuǎn)化率降低，總T細胞減少，CD 4+ 、CD 8+ T細胞減少，CD 4+ /CD 8+ 比值下降 57 ，巨噬細胞吞噬率和吞噬指數(shù)下降，且細胞免疫功能

6、下降的程度與腦損傷的部位（左右側(cè)腦損傷表現(xiàn)不同）及病情的嚴重程度有關(guān) 8 。腦損傷組織局部T細胞的浸潤，可能系粘附分子所介導(dǎo)。CD 4+ 細胞上粘附分子的高表達對其進入病變組織起主導(dǎo)作用，在組織中CD 4+ 細胞對激活性信號的增強反應(yīng)及CD 4+ 細胞的積累可導(dǎo)致外周血中這種細胞亞群的耗竭，從而也解釋了外周血中CD 4+ 比CD 8+ 細胞數(shù)下降顯著，CD 4+ /CD 8+ 比值下降，但在Shroeter等的研究中，為什么CD 8+ 細胞多于CD 4+ 細胞尚待進一步研究，國內(nèi)多數(shù)研究認為急性期的細胞免疫功能下降與腦卒中、腦水腫侵犯了基底節(jié)、下丘腦及垂體導(dǎo)致了下丘腦垂體腎上腺、下丘腦垂體甲狀

7、腺軸功能的紊亂 9 ，使這些腺體合成和釋放的激素作用于胸腺和淋巴細胞，使T細胞功能下降。國外Oka首先報道了急性腦卒中患者血漿皮質(zhì)醇升高 10 ，也有認為 1113 在急性腦血管病時，由于腦結(jié)構(gòu)的破壞，腦組織缺血、缺氧的應(yīng)激刺激，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，使糖皮質(zhì)激素升高，從而降低了T輔助細胞的功能，而增強了T抑制細胞的功能。前列腺素、ACTH、糖皮質(zhì)激素對T淋巴細胞均呈免疫抑制作用。1.3 體液免疫的變化 自身免疫也可能是AS和CVD的一個重要發(fā)病機制 14 。Wiggin等 15 證實，循環(huán)免疫復(fù)合物可沉積在血管的基底膜上，使血管壁的通透性增強，而動脈內(nèi)膜通透性的增高，可增加血管

8、壁結(jié)構(gòu)抗原的釋放，從而促進結(jié)構(gòu)抗原與抗體的結(jié)合，加重AS損傷。Parums和Vlaicu等 16，17 也發(fā)現(xiàn)在AS斑塊和內(nèi)膜中有免疫球蛋白和補體沉積。腦出血和腦梗塞存在著相同的血管免疫病理基礎(chǔ)。CVD患者血清Ig和C3水平較正常人高，可能與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)障礙及腦血管病的應(yīng)激致激素和介質(zhì)的釋放有關(guān)。目前已知，神經(jīng)系統(tǒng)特別是丘腦下部和交感神經(jīng)直接參與免疫調(diào)控 18，19 。腦血管病患者由于出血或缺血均可導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)的功能發(fā)生改變。這些變化不但會導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂，也會使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失平衡。丘腦下部或其交感神經(jīng)徑路受到破壞，可引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)反饋抑制減弱，而腦組織的破壞可

9、釋放諸如脂膽固醇脂、脂蛋白等嗜脂質(zhì)的脂成分，二者均使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多克隆B細胞被激活，而使IgG合成增多 20 。腦卒中急性期和恢復(fù)期血清和CSF中免疫球蛋白IgG水平均增高，IgM和IgA無明顯變化。1.4 細胞因子的變化 在病理過程中粘附分子、細胞因子及補體活化因子起著重要的作用，粘附分子是一類由細胞產(chǎn)生，存在于細胞表面，能介導(dǎo)細胞間或細胞與間質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類糖蛋白分子，粘附分子的配體相對應(yīng)的形式發(fā)揮作用能介導(dǎo)炎癥細胞與內(nèi)皮細胞粘附并向血管內(nèi)基質(zhì)浸潤。腦的微血管內(nèi)皮粘附分子主要是3個家族:選擇素包括位于血小板和內(nèi)皮細胞的P-選擇素，位于內(nèi)皮細胞的E-選擇素和位于白細胞的L-選擇素;

10、整合素;免疫球蛋白相關(guān)受體分子（也稱免疫球蛋白超家族成員），包括細胞間粘附分子1、2（ICAM-1、ICAM-2）、血管細胞粘附分子（VCAM-1），它們主要在內(nèi)皮細胞上表達。上述這些粘附分子家族在腦損傷中發(fā)揮著重要作用 21 。細胞因子作為特異性免疫與非特異性免疫反應(yīng)的蛋白介質(zhì)，在抗原刺激的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程中由多種細胞產(chǎn)生，并與相應(yīng)靶細胞的高親和力受體結(jié)合后在局部或全身發(fā)揮復(fù)雜的生物學(xué)功能。近年來研究表明內(nèi)皮細胞可分泌多種細胞因子，而許多細胞因子也可作用于內(nèi)皮細胞。在腦損傷組織中能產(chǎn)生細胞因子，它能刺激內(nèi)皮細胞、粒細胞和血小板活化及粘附分子的表達，因此細胞因子與炎癥及腦損傷的病理生理機

11、制是相關(guān)的。TNF-、IL-1、IL-1、IL-6和IL-8與單核細胞化學(xué)趨化蛋白質(zhì)-1在腦損傷中發(fā)揮著同等的作用 22 。補體活化因子的作用在腦損傷時，急性炎癥反應(yīng)相關(guān)的補體成分被活化，活化的補體可以促進細胞的損傷，也可以通過增加中性粒細胞的聚集而使損傷擴展。另外，C3a和C5a能導(dǎo)致組胺釋放，C5b-9復(fù)合物能導(dǎo)致細胞膜完整性的破壞 23 。2 針灸的免疫調(diào)整作用中醫(yī)學(xué)認為疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與人體正氣的功能 狀態(tài)密切相關(guān)。正氣反映了機體的抗病能力，具有抗御病邪、調(diào)節(jié)陰陽平衡及協(xié)調(diào)臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血，以免形成痰飲、血瘀等“積聚”的作用。這種能力與人體免疫系統(tǒng)所具有的防御傳染、自身穩(wěn)定及免疫監(jiān)視的三大功能相類似。免疫功能可因為正氣虛弱而受影響，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。正氣的盛衰決定著對某些致病因子（邪氣）的易感性及疾病的類型、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，正氣過低時一方面免疫防御功能低下，易感染疾病;另一方面免疫監(jiān)視功能低下則邪氣踞而不去，形成“瘕”、“積聚”（相當(dāng)于腫瘤等疾病）。因此，以免疫功