鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用

1、第16卷第12期江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNAL OF JIANGSU TEACHERS UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Vo l.16,No.12Dec .,20102010年12月0引言2010年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了三個(gè)有機(jī)化學(xué)家,理查德·?？?Richard Heck 、根岸英一(Ei-ichi Negishi和鈴木章(Akira Suzuki ,他們發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有高度的選擇性,在相對溫和的條件下,形成碳-碳單鍵。在過去的40年里,這些反應(yīng)成為有機(jī)化學(xué)家主要的非常有效的工具。該反應(yīng)作為五個(gè)被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)反應(yīng)之一,其重要性已不言而喻。前四個(gè)

2、反應(yīng)分別是Grignard 反應(yīng)(1912,Diels-Alder 反應(yīng)(1950,Wittig 反應(yīng)(1979和烯烴復(fù)分解(olefin metathesis 反應(yīng)(2005。由Heck 、Negishi 和Suzuki 研究的鈀催化碳-碳單鍵的成鍵反應(yīng)給有機(jī)合成帶來了巨大的影響,在靶向合成方面有很多的應(yīng)用。這三個(gè)反應(yīng)之所以被廣泛應(yīng)用于合成大量的天然化合物和具有生物活性的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的物質(zhì),主要是因?yàn)榉磻?yīng)條件溫和,大量的官能團(tuán)在如此溫和的條件下,能夠不被破壞而保留下來。這三個(gè)反應(yīng)同樣也廣泛應(yīng)用于精細(xì)化學(xué)品工業(yè)和制藥工業(yè)中。1鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)Heck 反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)50年代過渡金屬開始在

3、有機(jī)化學(xué)中發(fā)揮了相當(dāng)大的作用,出現(xiàn)了大量的由過渡金屬催化的構(gòu)建有機(jī)化合物分子的反應(yīng)。一家德國公司W(wǎng)acker Chemie AG 以鈀作為催化劑,以空氣氧化乙烯生成乙醛,這一重要的方法在工業(yè)上稱為Wacker 法1。Richard Heck 當(dāng)時(shí)就職于美國Delaware 的一家化學(xué)公司,由于受到對化學(xué)生產(chǎn)中Wacker 法成功應(yīng)用的日漸強(qiáng)烈的好奇心的驅(qū)使,他開始使用鈀作為催化劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1968年,Heck 就其成功的研究工作,以唯一作者的身份發(fā)表了一系列研究論文2-6。他報(bào)道了以鈀為催化劑,首先與氯苯生成苯基氯化鈀,后者與乙烯發(fā)生加成反應(yīng),隨后發(fā)生消除反應(yīng),最終將苯環(huán)連接到乙烯分子上,從而

4、得到苯乙烯(見圖1。苯乙烯是塑料聚苯乙烯的主要單體。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用匡華(江蘇技術(shù)師范學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,江蘇常州213001摘要:2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)由三位杰出的有機(jī)化學(xué)家,理查德·?？?Richard Heck 、根岸英一(Ei-ichiNegishi 和鈴木章(Akira Suzuki 分享,他們研究的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)成為構(gòu)建有機(jī)化合物分子中碳-碳單鍵的重要反應(yīng),對于學(xué)術(shù)研究產(chǎn)生了重要的影響。由于反應(yīng)條件溫和,化學(xué)選擇性高而被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜的藥物和生物活性物質(zhì)的工業(yè)生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng);Heck 反應(yīng);Negishi 反應(yīng);Suzuk

5、i 反應(yīng)中圖分類號:O621.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1674-8522(201012-0008-06收稿日期:2010-10-12;修回日期:2010-11-16作者簡介:匡華(1966-,女,江蘇揚(yáng)州人,副教授,碩士,研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成。四年后的1972年,經(jīng)過進(jìn)一步的優(yōu)化研究,Heck 發(fā)現(xiàn)了以他的名字命名的Heck 反應(yīng)7,擴(kuò)大了該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍,成為構(gòu)建碳-碳單鍵最重要的反應(yīng)之一。在Heck 反應(yīng)中,以鈀為催化劑,鈀首先與含有鹵原子(如氯原子的鹵代烴結(jié)合,然后再與含有碳碳雙鍵的烯烴結(jié)合。也就是說,鈀提供了碳原子的會(huì)合點(diǎn),碳原子與鈀原子連接,所連接的位置正是反應(yīng)期望發(fā)生

6、的部位。1968年,Fitton 發(fā)現(xiàn)了芳基鹵化物與Pd(0生成芳基鈀鹵化物的反應(yīng)8-9,Heck 利用該反應(yīng)制備了偶聯(lián)反應(yīng)所需要的芳基鈀鹵化物,由此,以鈀為催化劑,完成了烯烴的芳基化反應(yīng)。Heck 反應(yīng)及其機(jī)理如圖2所示 。圖1Heck 以鈀為催化劑合成苯乙烯圖2Heck 反應(yīng)及其機(jī)理Heck 反應(yīng)與Grignard 反應(yīng)相比,具有更好的化學(xué)選擇性。Grignard 反應(yīng)是第一個(gè)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng),通過格氏反應(yīng)成鍵的方法在有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中極其重要,格氏試劑使用的是有機(jī)鎂鹵化物與極性不飽和鍵化合物反應(yīng)。但是,在構(gòu)建大分子時(shí),格氏反應(yīng)有其局限性,由于格氏試劑的高度活潑性,會(huì)與幾種不同的

7、碳原子反應(yīng),因而反應(yīng)選擇性較差,產(chǎn)生過多的不需要的副產(chǎn)物。Richard Heck 使用了有機(jī)鈀鹵化物與非極性的烯烴類化合物,烯烴中的碳原子本身具有弱的活潑性,當(dāng)它與鈀原子結(jié)合后,活潑性增加,更容易與其它碳原子反應(yīng),因而顯示出更好的化學(xué)選擇性。Heck 反應(yīng)已被用于100多種不同的天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的合成。例如,通過分子內(nèi)的Heck 反應(yīng),構(gòu)建了嗎啡的分子骨架,其產(chǎn)物經(jīng)過若干步反應(yīng)后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱?Morphine 10,反應(yīng)式見圖3 。圖3Heck 反應(yīng)用于天然物嗎啡的合成第12期匡華:鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用9特別值得關(guān)注的是,Heck 反應(yīng)在常溫下進(jìn)行,這一溫和的反應(yīng)條件

8、對于工業(yè)化生產(chǎn)具有特別重要的應(yīng)用價(jià)值。例如,大規(guī)模生產(chǎn)的抗炎藥物萘普生(Naproxen ,抗哮喘藥物孟魯司特(Montelukast 以及1994年汽巴嘉基(Ciba-Geigy 公司開發(fā)的磺酰脲除草劑氟磺隆(Prosulforon 11(見圖4,關(guān)鍵步驟均應(yīng)用了Heck 反應(yīng) 。圖4Heck 反應(yīng)用于氟磺隆的工業(yè)生產(chǎn)路線2Negishi 反應(yīng)溫和條件下的偶聯(lián)反應(yīng)根岸英一(Ei-ichi Negishi 和鈴木章(Akira Suzuki 二人均曾經(jīng)與1979年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Her-bert Brown 共事,他們擴(kuò)展了Heck 反應(yīng)的應(yīng)用范圍,改變了Heck 反應(yīng)對第二個(gè)參與反應(yīng)的分子

9、的結(jié)構(gòu)要求。Heck 反應(yīng)中所要求的含有雙鍵的烯烴分子分別被有機(jī)鋅分子(Negishi 反應(yīng)和有機(jī)硼分子(Suzuki 反應(yīng)代替。1976年Ei-ichi Negishi 開始研究用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的化學(xué)選擇性更好的有機(jī)金屬化合物。他首先使用了有機(jī)鋅化合物和有機(jī)鋁化合物,理想的實(shí)驗(yàn)結(jié)果促使他嘗試選擇反應(yīng)活性更低的有機(jī)金屬化合物,最終在1977年,Negishi 以有機(jī)鋅化合物作為鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的親核試劑,取得了突破性的進(jìn)展12-13。Negishi 反應(yīng)式如圖5所示:圖5Negishi 反應(yīng)使用有機(jī)鋅化合物代替烯烴分子后,碳原子變得更加的不活潑,但是,鋅原子可以幫助碳原子與鈀原子結(jié)合,隨后,當(dāng)

10、與鈀原子結(jié)合的碳原子遇到另一個(gè)碳原子時(shí),它們很容易發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),在反應(yīng)中顯示出高度的精確性,因而得到較少的副產(chǎn)物,是選擇性更好的反應(yīng)。與其它的有機(jī)金屬化合物,有機(jī)鎂化合物或有機(jī)鋰化合物反應(yīng)相比,使用有機(jī)鋅化合物,收率更高。因此,Negishi 反應(yīng)也成為構(gòu)建碳碳單鍵的非常重要的方法。Negishi 反應(yīng)同樣被經(jīng)常用于天然物的合成。例如,來自于海洋中的天然抗病毒物質(zhì)hennoxazole A 14(見圖6和5-HT1A 拮抗劑15(1997年禮來公司開發(fā),見圖6均采用了Negishi 反應(yīng)。圖6Negishi 反應(yīng)在精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)中 的應(yīng)用10第16卷江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué)報(bào)Pu

11、miliotoxin A 是在箭毒蛙科(Dedrobatodae 皮下發(fā)現(xiàn)的用于防御的劇毒生物堿。其全合成的關(guān)鍵步驟采用了Negishi 反應(yīng)16(見圖7 。圖7Negishi 反應(yīng)用于合成Pumiliotoxin A3Suzuki 反應(yīng)實(shí)用的工業(yè)生產(chǎn)方法1978年Negishi 注意到了在鈀催化劑存在下,有機(jī)硼化合物與鹵代烴的反應(yīng),但是沒有對其進(jìn)行深入研究。1979年,Suzuki 及其合作者在兩篇論文中分別報(bào)道了在鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中,在堿存在條件下,有機(jī)硼化合物與乙烯基鹵化物和芳基鹵化物的反應(yīng)17-18,該反應(yīng)被稱之為Suzuki 反應(yīng)。有機(jī)硼試劑被堿活化為硼酸酯中間體,使得有機(jī)分子從硼原子

12、轉(zhuǎn)移到鈀原子上更為容易。Suzuki 反應(yīng)后來被擴(kuò)展到鹵代烴的偶聯(lián)。Suzuki 反應(yīng)式如圖8所示。更進(jìn)一步的進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)芳基硼酸能夠參與鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng),而且所使用的堿,其堿性越弱,反應(yīng)效果越好。有機(jī)硼化合物的穩(wěn)定性及其弱的親核性使該反應(yīng)具有更高的實(shí)用價(jià)值。硼是到目前為止發(fā)現(xiàn)的最溫和的活化試劑,且毒性比鋅低。尤其在大規(guī)模應(yīng)用時(shí),低毒顯示出特別的優(yōu)勢,Suzuki 反應(yīng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè) 。圖8Suzuki 反應(yīng)例如,Suzuki 反應(yīng)已用于生產(chǎn)數(shù)以千噸的保護(hù)農(nóng)作物的抗病毒農(nóng)藥Boscalid 19-20(1997年BASF 公司(見圖9?？共《镜匿宕胚嵘飰Adragmacidin F ,

13、由生活在意大利海濱的海綿體內(nèi)分離得到,早期實(shí)驗(yàn)室研究表明dragmacidin F 能影響皰疹病毒和HIV 病毒的代謝21,dragmacidin F 的合成采用了Suzuki 反應(yīng)(見圖9。由于Suzuki 反應(yīng)可以在非常溫和的條件下進(jìn)行,Boscalid 和dragmacidin F 分子中的很多官能團(tuán)都可得以穩(wěn)定存在,因而具有高度的化學(xué)選擇性 ?？鼓[瘤劑(+-Dynemicin A 的合成22關(guān)鍵步驟也采用了Suzuki 反應(yīng)(見圖10。圖9Suzuki 反應(yīng)分別用于抗病毒農(nóng)藥和天然物的合成第12期匡華:鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用11圖10Suzuki 反應(yīng)用于抗腫瘤劑(+

14、-dynemicin A 的合 成4鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)成為尋找新藥的重要手段化學(xué)家使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)來修飾天然藥物,以提高其藥效。萬古霉素(Vancomycin 是其中一例,萬古霉素最早于20世紀(jì)50年代由采自婆羅洲叢林中的泥土樣品中分離得到?，F(xiàn)在,萬古霉素用于抗金黃色葡萄球菌和腸球菌,這些細(xì)菌已經(jīng)對我們常用的抗生素產(chǎn)生了抗藥性。這兩種細(xì)菌通常是無害的,但是在移植手術(shù)后也會(huì)引起傷口感染等一些問題,因此,科學(xué)家正試圖修飾萬古霉素的結(jié)構(gòu),使之能有效應(yīng)用于對萬古霉素具有抗藥性的菌株。通過使用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),他們已經(jīng)合成得到了萬古霉素的類似物,并用于耐受菌。正如奇跡般地運(yùn)用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)合

15、成了海洋生物海綿毒素discodermolide (圖11,鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)已成為尋找新藥的重要手段。現(xiàn)在,全球的科學(xué)家都把海洋視為一個(gè)巨大的藥物庫。他們從海洋生物中分離得到了上千種的物質(zhì),對于這些物質(zhì)的研究將帶來進(jìn)一步的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。除了discodermolide ,化學(xué)家還通過鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),人工合成了diazonamide A ,這是一種存在于某種菲律賓海鞘類動(dòng)物體內(nèi)的物質(zhì)。實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果已經(jīng)證明,diazonamide A 能有效對抗結(jié)腸腫瘤細(xì)胞,并且不具有其它抗癌藥物的副作用。圖11discodermolide 的結(jié)構(gòu)盡管自Richard Heck 發(fā)現(xiàn)Heck 反應(yīng)已經(jīng)過去了4

16、0余年,鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍在發(fā)展之中。Heck 反應(yīng)、Negishi 反應(yīng)和Suzuki 反應(yīng)以及其后衍生出的許多反應(yīng)已經(jīng)極大地提高了有機(jī)合成化學(xué)的效率,很少有反應(yīng)能夠像鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)這樣對于學(xué)術(shù)研究和工業(yè)生產(chǎn)都具有極其重要的意義。利用這些反應(yīng),已經(jīng)成功生產(chǎn)了大量的與人們?nèi)粘Ｉ钤S多方面密切相關(guān)的復(fù)雜分子,包括藥物、農(nóng)藥和高科技材料,天然物和生物活性物質(zhì),人類因此而獲益匪淺,這也是這三個(gè)反應(yīng)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的原因所在,考慮到世界范圍內(nèi)的不斷發(fā)展,這些反應(yīng)在未來將有可能變得更加重要。參考文獻(xiàn):1Smidt J,Hanfner W,Jira R,et al.Katalytische Ums

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