臨床停用抑肽酶后的替代治療

1、    【關(guān)鍵詞】  體外循環(huán);抑肽酶心血管手術(shù)中體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)可激活纖溶、凝血和炎癥系統(tǒng)，破壞體內(nèi)平衡，對患者產(chǎn)生不利影響。抑肽酶因?yàn)槟軌蛞种七@些系統(tǒng)的激活而降低死亡率，改善轉(zhuǎn)歸，在心臟手術(shù)中得以廣泛應(yīng)用。但長期以來抑肽酶的副作用也一直為人們所關(guān)注，包括敏感性反應(yīng)、腎損害、血栓、急性呼吸窘迫綜合征和過敏反應(yīng)等。特別是近年Mangano1和Karkouti等2的研究提示抑肽酶和腎事件、心血管事件以及死亡率增加密切相關(guān)，從而迫使美國FDA在回顧了以往數(shù)據(jù)后，嚴(yán)格限定抑肽酶的使用范圍，要求

2、制造商在包裝說明書強(qiáng)調(diào)過敏反應(yīng)等風(fēng)險，并進(jìn)行新的安全性研究。有鑒于此，我國食品藥品監(jiān)督管理局決定于2007年12月17日起暫停抑肽酶注射劑在我國的銷售和使用。臨床停用抑肽酶后，如何通過其它藥物或技術(shù)來替代抑肽酶的主要作用，即抑制激肽釋放酶和纖溶酶、抑制纖溶、減少凝血激活、保護(hù)血小板功能以及發(fā)揮抗炎作用，就成為CPB心臟手術(shù)中急待解決的問題，其直接關(guān)系到患者的術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)預(yù)后。本文擬對此進(jìn)行綜述。1 抗纖溶作用的替代治療1.1 6-氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA) EACA是臨床常用的賴氨酸擬似物抗纖溶藥，1964年用于心臟手術(shù)。EACA可逆地結(jié)合纖溶

3、酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結(jié)合，抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，大劑量時可直接抑制纖溶酶，從而減少CPB后出血和輸血量。EACA大部分以原形經(jīng)腎排出的方式消除，大約35%經(jīng)肝代謝為已二酸后經(jīng)腎消除，腎清除率接近于內(nèi)生肌酐清除率，在健康成人消除半衰期大約12 h。在不同研究中，EACA有不同的劑量應(yīng)用方案，一般而言，推薦的成人標(biāo)準(zhǔn)劑量方案是150 mg/kg作為靜脈注射負(fù)荷量，繼之以15 mg/(kg·h)術(shù)中維持輸入3。Slaughter等4在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在初次冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者中，EACA 150 mg/kg負(fù)荷量繼之以15 mg/(kg·

4、;h)維持，與安慰劑比較，術(shù)后失血減少30%35%，且纖維蛋白溶解標(biāo)記物血漿D-二聚體水平明顯降低。Brown等5的研究揭示，在心臟手術(shù)中使用EACA與安慰劑比較，術(shù)后失血量平均減少240 ml，輸血患者的比例減少37%，且無過敏反應(yīng)，不增加中風(fēng)、認(rèn)知功能障礙、腎功能不全、心肌梗塞、血栓形成和橋閉塞等并發(fā)癥的發(fā)生率。其它大部分相似研究也揭示，在CPB心臟手術(shù)患者中預(yù)防性地給予EACA，能抑制纖維蛋白溶解，顯著減少術(shù)后出血和輸血，無過敏反應(yīng)，無并發(fā)癥增加的風(fēng)險6。雖然有EACA導(dǎo)致血栓并發(fā)癥的報道7，但這一研究缺乏對照且不能解釋其它已存在的血栓形成風(fēng)險。此外，Winter等8的研究認(rèn)為在兒童患者

5、中使用EACA有產(chǎn)生近端骨骼肌病的風(fēng)險。Munoz等9薈萃分析了EACA和抑肽酶在心臟手術(shù)中使用的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，EACA和低劑量抑肽酶均減少術(shù)后失血量35%，高劑量抑肽酶減少失血量53%，但EACA和抑肽酶之間無顯著性差異;EACA和高劑量抑肽酶均顯著減少異體血需要量，兩者作用相當(dāng)，但只有高劑量抑肽酶能顯著減少因出血導(dǎo)致的再次手術(shù)發(fā)生率。中風(fēng)、心肌梗死的發(fā)生率在EACA和低劑量、高劑量抑肽酶之間無差異，但腎功能不全、過敏反應(yīng)在高劑量抑肽酶組有增加的趨勢?？傊鄶?shù)研究認(rèn)為在減少術(shù)后出血和輸血方面，EACA有與抑肽酶相似或稍弱的效能，臨床結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但個別研究10認(rèn)為，相

6、比于抑肽酶，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以說明EACA能減少異體輸血并降低再次手術(shù)的風(fēng)險。1.2 氨甲環(huán)酸 (tranexamic acid，TA) TA是臨床廣泛應(yīng)用的另一種賴氨酸擬似物抗纖溶藥，1988年首次用于CPB心臟手術(shù)。TA除了能可逆地結(jié)合纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶外，也能通過阻止纖溶酶誘發(fā)的血小板激活而減少出血。TA幾乎全部經(jīng)腎小球?yàn)V過清除，藥代動力學(xué)與EACA相似。TA清除半衰期80 min，作用強(qiáng)度是EACA的510倍。TA的應(yīng)用劑量在不同研究中差異很大，給予大劑量510 g，結(jié)果顯示有效且無不良后果11。Horrow等人12研究TA在體外循環(huán)心臟手術(shù)中應(yīng)用的劑量效應(yīng)

7、，發(fā)現(xiàn)10 mg/kg負(fù)荷劑量后繼之以1 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注是最小有效劑量。Armellin等13在主動脈瓣置換手術(shù)中觀察發(fā)現(xiàn)，總量5 g的TA(2.5 g在切皮前給予，2.5 g于CPB中預(yù)充)與安慰劑對比，術(shù)后6h和術(shù)后總失血量明顯減少，紅細(xì)胞和血漿的需要量減少，圍術(shù)期需要血制品的患者比例降低，在術(shù)后帶管時間、ICU停留時間、術(shù)后住院時間等臨床結(jié)果方面無明顯差異。目前普遍認(rèn)為，CPB前預(yù)防性應(yīng)用TA能有效減少心臟手術(shù)患者圍術(shù)期出血和異體血的需要量，減少術(shù)后并發(fā)癥和改善預(yù)后。但是對于是否可以減少因出血而致的再次手術(shù)發(fā)生率，各研究結(jié)果不一。 TA的給藥時間與CPB開始的關(guān)

8、系會影響其作用。在對冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者的隨機(jī)雙盲研究14中，采用相同劑量TA在CPB前給予或CPB后給予，并與安慰劑對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在CPB后給予TA并不能顯著減少術(shù)后出血量和異體輸血需要量，臨床作用有限。還有研究顯示在心包間隙表面局部應(yīng)用止血環(huán)酸也能明顯減少圍術(shù)期出血15。在初次冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者中，使用TA(2 g)與大劑量抑肽酶(7百萬KIU)比較，縱隔胸管引流量及大量引流患者的比例無明顯差異，接受異體輸血的患者比例及異體輸血量也無差異，術(shù)前及術(shù)后血液學(xué)、凝血指標(biāo)水平相當(dāng)，臨床結(jié)果相似16。Karkouti等2使用趨勢分析比較了在高輸血風(fēng)險心臟手術(shù)患者中使用抑肽酶和TA的情況，

9、結(jié)果發(fā)現(xiàn)在趨勢匹配的抑肽酶組和TA組血制品輸入的比例分別為：濃縮紅細(xì)胞79% vs 76%，血小板56% vs 50%，血漿66% vs 61%，兩組無明顯差異;副事件比例在兩組間比較，除了抑肽酶可能比TA更常與腎功能不全相關(guān)外，其它無明顯差異。多數(shù)研究認(rèn)為TA在減少出血和異體輸血方面的作用與抑肽酶相似，也能減少因出血導(dǎo)致的再次手術(shù)，且費(fèi)用更低，無過敏等并發(fā)癥的風(fēng)險。1.3 其它藥物 氨甲苯酸國外應(yīng)用的報道很少，國內(nèi)的一些研究顯示，氨甲苯酸能減少CPB心臟手術(shù)的出血量，無不良反應(yīng)發(fā)生。去氨加壓素最初報道在心臟手術(shù)中具有止血作用，但后來的研究沒有證實(shí)這種作用，臨床使用去氨加壓素并不能顯著減少失血

10、或輸血17。但心臟手術(shù)中，尿毒癥及肝硬化患者可能受益于去氨加壓素。目前，多數(shù)主張不再把去氨加壓素作為擇期心臟手術(shù)的預(yù)防性用藥。萘莫司他是合成的蛋白酶抑制劑，能抑制凝血酶、激肽釋放酶、纖溶酶和補(bǔ)體因子。臨床上用于治療彌散性血管內(nèi)凝血和急性胰腺炎。目前已證明在CPB中具有保護(hù)血小板功能。日本有研究報道，使用萘莫司他的心臟手術(shù)，其術(shù)后失血明顯減少18。重組凝血因子a通過結(jié)合局部表達(dá)的組織因子而直接作用于出血部位，激活共同凝血路徑的因子和內(nèi)源性凝血路徑的因子，同時通過不同的機(jī)理單獨(dú)作用于組織因子并加強(qiáng)血小板功能。個別的病例報道在嚴(yán)重的不可控制的出血中，在其它可能的治療方法都使用后，重組凝血因子a可以有

11、效減少CPB后和其它手術(shù)情況下的出血19。作為一種“搶救藥”用于心臟手術(shù)中止血，重組凝血因子a非常有效，但目前對它的研究還不夠充分，其安全性和有效性尚未經(jīng)隨機(jī)對照臨床研究檢驗(yàn)。1.4 相關(guān)技術(shù)的改進(jìn) 雖然有報道通過使用肝素涂層回路和較低的肝素劑量可以減少出血，但給予較低劑量肝素的潛在風(fēng)險令大多數(shù)臨床醫(yī)生擔(dān)心。手術(shù)野中的血液中含有大量的脂肪及促凝血因子，CPB期間減少心內(nèi)吸引的強(qiáng)度和頻率有助于保護(hù)血小板功能，改善術(shù)后凝血功能。長時間CPB患者選擇膜式氧合器比鼓泡式氧合器減輕了纖溶激活及血小板破壞，有助于改善凝血和減少出血。手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，例如不使用CPB行冠狀動脈旁路移植手術(shù)有很多潛在的益處。不

12、接觸CPB能夠減少系統(tǒng)炎性反應(yīng)、凝血紊亂和因使用CPB導(dǎo)致的血栓風(fēng)險，從而減少圍術(shù)期出血和輸血，可以使患者更快恢復(fù)并早期拔管，這一切可能使費(fèi)用更低。而“快通道”麻醉技術(shù)的廣泛應(yīng)用，更加彰顯了非CPB心臟手術(shù)的這一特殊優(yōu)點(diǎn)。2 抗炎作用的替代治療2.1 烏司他丁 烏司他丁是從人尿中提取的一種廣譜蛋白酶抑制劑，主要通過腎臟代謝，消除半衰期為40 min。和抑肽酶同為蛋白酶抑制劑，但兩者的藥理特性各有異同。烏司他丁除對多種蛋白酶、水解酶有抑制作用外，還能抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生，改善休克時的循環(huán)狀態(tài)，對溶酶體膜有穩(wěn)定作用，有抑制炎性介質(zhì)釋放等功能。臨床研究證實(shí), 在CPB中，烏司他丁不僅能明顯抑制中性

13、粒細(xì)胞彈性蛋白酶, 而且能間接地抑制炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL)-6的產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)20-21。Nakamura等22的研究進(jìn)一步表明烏司他丁還能抑制由中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶誘導(dǎo)的IL-8的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)分泌, 從而降低CPB引起的炎性反應(yīng)。其它臨床研究也發(fā)現(xiàn)烏司他丁能有效抑制CPB引發(fā)的一系列酶和炎性介質(zhì)的釋放，趙琦峰等23比較了烏司他丁和抑肽酶在先天性心臟病手術(shù)中的使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑肽酶(2萬U/kg)和烏司他丁(2萬U/kg)與安慰劑相比，均能有效抑制炎性因子TNF-、IL-6、IL-8的釋放，顯著降低肌鈣蛋白I(cTnI)濃度和肌酸肌酶同工酶(MB isoenzyme of creat

14、ine kinase，CKMB)活性，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明在抑制炎性反應(yīng)和減輕心肌損傷方面兩者作用相似。國內(nèi)類似研究也觀察到了相似的結(jié)果。烏司他丁與抑肽酶有相似的作用且由于烏司他丁來源人體, 因此過敏反應(yīng)的發(fā)生率較低, 價格相對便宜, 值得在臨床推廣和使用。2.2 其它藥物 許多人嘗試在心臟手術(shù)過程中給予甾體激素來降低促炎因子的生成，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。一些研究表明，接受激素治療的患者炎性因子和補(bǔ)體活化物的水平較低，但這些研究大多樣本較小，且觀察到的臨床預(yù)后改善有限。Chaney等24在隨機(jī)對照的臨床研究中，比較了心臟手術(shù)患者使用甲潑尼龍(30 mg/kg)或安慰劑的效果，發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍?zhí)幚斫M

15、患者拔管時間顯著延長，需要使用更多的血管活性藥物，同時還發(fā)現(xiàn)該組患者術(shù)后血糖明顯升高。所有的數(shù)據(jù)都說明使用激素的作用有限，甚至還有副作用。已有一些抗細(xì)胞因子克隆抗體的治療仍在研究中，并已部分應(yīng)用于臨床，如補(bǔ)體C5的單克隆抗體片段Pexelizumab25，腫瘤壞死因子抗體26，內(nèi)毒素抗體27等，雖然初步的體內(nèi)和體外研究觀察到了一些效果，但這些抗體大多缺乏在心臟手術(shù)患者中大規(guī)模使用的臨床研究。己酮可可堿是一種非特異性的磷酸二酯酶抑制劑，具有多重的血液流變學(xué)特點(diǎn)和抗炎效應(yīng)，其確切作用機(jī)制還不清楚。在心臟手術(shù)中使用己酮可可堿可以降低術(shù)中和術(shù)后炎性因子的增加水平，但沒有降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。2.3 相

16、關(guān)技術(shù)的改進(jìn) 血液與CPB管道的接觸激活了炎性細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，引起機(jī)體的炎性反應(yīng)。肝素或其它物質(zhì)的涂層管道、氧合器提高了生物兼容性，減少了中性粒細(xì)胞、血小板、補(bǔ)體的激活，能夠減少炎性介質(zhì)的釋放。盡管理論上有好處且一些研究已表明應(yīng)用此類管道有諸多臨床益處，如血小板的激活，出血，高?；颊吣I、肺功能不全和神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能的改變等并發(fā)癥減少28。但Steinberg等29比較了肝素涂層管道和傳統(tǒng)的管道對細(xì)胞因子和補(bǔ)體活化物的影響，發(fā)現(xiàn)兩者之間沒有顯著差異。其它研究也證實(shí)：對于低危患者，此類管道的應(yīng)用未顯示出優(yōu)勢。超濾作為近年來應(yīng)用的新技術(shù),能降低CPB后血漿炎性因子及黏附分子的水平，而且對穩(wěn)定術(shù)后

17、血流動力學(xué)有較好作用。Tallman 等30對成人CPB心臟手術(shù)患者實(shí)施超濾后對超濾液進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)在超濾液中大多數(shù)炎性介質(zhì)的濃度均較高，這表明在成人CPB心臟手術(shù)中應(yīng)用超濾可清除大量炎性介質(zhì)。但也有研究認(rèn)為超濾對這些物質(zhì)不存在顯著影響，并不能降低炎性介質(zhì)水平31，臨床益處有限，超濾對機(jī)體的有益作用可能不光局限于濾除液體本身。在CPB中進(jìn)行超濾能否清除及降低炎性介質(zhì)目前仍存在爭議，這可能是由于各項(xiàng)研究中在超濾材料及孔徑大小的選擇上、血液超濾率、超濾操作的時間等多種因素影響了其功效及對臨床結(jié)果產(chǎn)生影響，所以超濾對CPB術(shù)后炎性反應(yīng)的確切作用及機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。在CPB過程中，使用白細(xì)胞濾器是降

18、低活化的白細(xì)胞濃度的一種方法，可以減少由炎性反應(yīng)介導(dǎo)的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。臨床研究表明，接受管道內(nèi)白細(xì)胞濾除的處理組與對照組相比，白細(xì)胞水平的確有所下降，但在血漿中性粒細(xì)胞蛋白酶水平、術(shù)后動脈血?dú)?、肺血管阻力、插管時間和住院時間等方面不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明從手術(shù)野中吸引的血液中含有大量的脂肪及促凝血和促炎性因子。這些與組織接觸過的吸引血液是有力的凝血激活劑，可以增加凝血因子的形成，促進(jìn)炎性反應(yīng)和溶血的發(fā)生32。減少開心手術(shù)中的吸引可以減少凝血因子的產(chǎn)生、血小板的激活和炎性反應(yīng)。使用細(xì)胞保護(hù)裝置吸引或洗血細(xì)胞可以在保留紅細(xì)胞的同時減少上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生和脂肪污染，但離心過程中凝血因子和血小板也

19、遭到一定程度的破壞33。選擇性的消化道排空也是一種方法，用于限制全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性，這一技術(shù)通過降低腸道常駐內(nèi)毒素的儲存，來降低全身內(nèi)毒素的水平。在心臟手術(shù)患者中的應(yīng)用研究34表明，消化道排空能夠降低血液中的內(nèi)毒素水平，使圍術(shù)期患者體內(nèi)促炎因子IL-6的水平更低。這一治療在術(shù)前幾天進(jìn)行比只在術(shù)前一天進(jìn)行更有效。綜上所述，停用抑肽酶后，并沒有哪一種藥物或技術(shù)可完全替代之或者說完全滿足手術(shù)要求，但可以根據(jù)各種藥物的藥理特點(diǎn)，通過相關(guān)技術(shù)的改進(jìn)，組合出既能抑制纖溶減少出血，又能減輕炎性反應(yīng)的方法，最大程度地減少術(shù)后并發(fā)癥，改善臨床轉(zhuǎn)歸?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Mangano

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