穿心蓮內(nèi)酯滴丸治療急性上呼吸道感染外感風熱證多中心隨機對照臨床試驗

1、    作者：常靜, 張瑞明, 張穎, 陳志斌, 張宗銘,            徐強, 楊玉萍, 龍有余, 劉良麗, 蔡鴻彥, 高潔, 呂楠, 毛兵, 王蕾, 李廷謙         【摘要】  目的：評價穿心蓮內(nèi)酯滴丸治療急性上呼吸道感染外感風熱證的安全性和有效性。方法：采用隨機、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗方法。第1階段納入202例，隨機分為試驗組（n=101）和對照組（n=101）；第2

2、階段納入276例，隨機分為試驗組（n=138）和對照組（n=138）。試驗組給予穿心蓮內(nèi)酯滴丸，0.15 g/次，3次/d；對照組給予穿心蓮內(nèi)酯片，0.15 g/次，3次/d。療程均為3 d。觀察治療前后癥狀、體征變化和有無不良反應(yīng)，并進行血、糞、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查。結(jié)果：第1階段試驗組和對照組治療后的痊愈率分別為44.55%、42.57%（全分析數(shù)據(jù)集）和45.00%、43.00%（符合方案數(shù)據(jù)集），總有效率分別為94.06%、94.06%（全分析數(shù)據(jù)集）和95.00%、95.00%（符合方案數(shù)據(jù)集），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。第2階段試驗組和對照組治療后的

3、痊愈率分別為39.13%、33.82%（全分析數(shù)據(jù)集）和38.69%、33.58%（符合方案數(shù)據(jù)集），總有效率分別為96.38%、96.32%（全分析數(shù)據(jù)集）和96.36%、96.27%（符合方案數(shù)據(jù)集），兩組比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在用藥過程中，未發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯滴丸的明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：穿心蓮內(nèi)酯滴丸是治療急性上呼吸道感染外感風熱證安全有效的藥物。 【關(guān)鍵詞】  中草藥制劑; 隨機對照試驗; 呼吸道感染; 風熱; 中醫(yī)學(xué)Methods: A multicenter, randomized controlled trial was conducted

4、. In phase , 202 patients with acute upper respiratory tract infection were randomly divided into two groups: trial group (n=101) and control group (n=101). In phase , 276 patients with acute upper respiratory tract infection were randomly divided into two groups: trial group (n=138) and control gro

5、up (n=138). The patients in the trial group received andrographolide droppill, at a dose of 1.5 g, three times a day; the patients in the control group received andrographolide tablet, at a dose of 1.5 g, three times a day. The therapeutic courses in both groups were 3 days. Clinical symptoms, physi

6、cal signs, adverse effects, blood, urine and stool tests, hepatorenal function and electrocardiogram were examined before and after the treatment.Results: After treatment in the phase, the cure rates in the trial group and the control group were 44.55%, 42.57% (full analysis set, FAS) and 45.00%, 43

7、.00% (per protocol set, PPS), and the total obvious rates were 94.06%, 94.06% (FAS) and 95.00%, 95.00% (PPS), respectively. There were no significant differences between the two groups (P>0.05). In the phase , the cure rates in the trial group and the control group were 39.13%, 33.82% (FAS) and 3

8、8.69%, 33.58% (PPS), and the total obvious rates were 96.38%, 96.32% (FAS) and 96.36%, 96.27% (PPS), respectively. There were no significant differences between the two groups (P>0.05) too. No adverse effects were found in the trial.Conclusion: Andrographolide droppill is effective and safe in th

9、e treatment of acute upper respiratory tract infection with external windheat syndrome.Keywords: plant preparations; randomized controlled trial; respiratory tract infections; windheat; traditional Chinese medicine穿心蓮內(nèi)酯是從爵床科植物穿心蓮中提取的二萜內(nèi)酯類化合物，分子式為C20H30O5，是中藥穿心蓮的主要活性成分之一。穿心蓮內(nèi)酯口服易于吸收，具有解熱抗炎、抗菌和抗病毒等藥理作

10、用1，已逐步取代穿心蓮廣泛應(yīng)用于臨床。穿心蓮內(nèi)酯片具有清熱解毒和抗菌消炎作用，臨床應(yīng)用多年，取得良好的治療效果2。但穿心蓮內(nèi)酯片味苦，吞咽不便，不易被患者接受；同時片劑在壓片時藥物被擠緊，藥片的表面積減少，在胃內(nèi)崩解緩慢影響藥物的吸收，極大地限制了穿心蓮內(nèi)酯片在臨床中的運用。因此，通過劑型改變研究，可以更好地提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度以及患者用藥的依從性3；同時劑型改變的研究還具有周期短、風險小、費用低和附加值高等特點，也是目前新藥研制領(lǐng)域中最具潛力的部分。    由于滴丸載藥量固定，成分明確，質(zhì)量易于控制，已成為研究和應(yīng)用進展很快的一種劑型。滴丸粒徑小，系藥材提取精制后，

11、將藥物與基質(zhì)混勻加熱熔化，滴入不相混溶的冷卻液，收縮冷凝而制成。因此將穿心蓮內(nèi)酯片改變劑型開發(fā)而成的穿心蓮內(nèi)酯滴丸將更符合臨床治療的需要。    本研究于2002年4月至2006年9月，分兩個階段對穿心蓮內(nèi)酯滴丸治療急性上呼吸道感染外感風熱證的有效性和安全性進行評價。    由于目前中草藥隨機對照試驗的報告中存在一些問題46，為提高臨床試驗報告質(zhì)量，充分反映臨床試驗中的信息，本文參考臨床隨機對照試驗報告規(guī)范（Consolidated Standards of Reporting Trials for Traditional Chinese Medicin

12、e, CONSORT）的要求對隨機對照試驗進行報告7。1  資料與方法1.1  病例選擇1.1.1  診斷標準  急性上呼吸道感染普通感冒診斷標準第1階段臨床試驗（2002年）參照實用內(nèi)科學(xué)第10版8制定，第2階段臨床試驗（2006年）參照實用內(nèi)科學(xué)第12版9制定。外感風熱證的中醫(yī)辨證診斷標準參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則10制定。1.1.2  納入標準  （1）符合急性上呼吸道感染普通感冒的診斷標準；（2）符合感冒外感風熱證的中醫(yī)辨證標準；（3）病程在48 h以內(nèi)者；（4）發(fā)

13、病后，體溫37.1 ，但38.5 ；（5）受試者年齡在1865歲；（6）簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合藥品臨床試驗管理規(guī)范（Good Clinical Practice, GCP）的要求。1.1.3  排除標準  （1）任何有臨床意義的異常實驗室檢查結(jié)果，包括白細胞總數(shù)10.0×109/L和中性粒細胞比例80%；（2）體溫38.6 者；（3）伴咽結(jié)膜熱、皰疹性咽峽炎、流行性感冒、急性阻塞性喉氣管支氣管炎、毛細支氣管炎和肺炎等病癥；（4）年齡在18歲以下或65歲以上，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)；（5）合并心、腦血管，肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴

14、重疾病和精神病者；（6）病程雖然未超過48 h，但已經(jīng)接受其他抗病毒、抗炎或解熱鎮(zhèn)痛等藥物治療者；（7）不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準者。1.1.4  剔除病例標準  （1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準而為誤納入的病例；（2）試驗中因各種原因統(tǒng)計資料破盲的個別病例；（3）符合納入標準，但納入后未曾服藥者，或無任何隨訪記錄者；（4）非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗結(jié)果影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者。1.1.5  脫落病例標準  所有填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗的受試者，均有權(quán)隨時退出臨床試驗，

15、無論何種原因、何時退出，只要未完成臨床試驗全療程的觀察，均為脫落病例。發(fā)生不良反應(yīng)而脫落，應(yīng)列入不良反應(yīng)統(tǒng)計；因無效而自行脫落者應(yīng)列入療效統(tǒng)計；未滿1個療程即痊愈者，不列為脫落病例；治療過程中有效，但不能完成整個療程，并且失訪的病人，不列入療效統(tǒng)計。對脫落的病例，做意向性治療（intentiontotreat, ITT）分析。1.2  試驗設(shè)計  采用隨機、陽性藥平行對照，多中心臨床試驗方法。1.2.1  樣本含量  （1）試驗組與對照組樣本含量，按11的比例分配。（2）第1階段：根據(jù)中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求11

16、期臨床試驗規(guī)定的病例數(shù)，第1階段共200例（試驗組和對照組各100例）。（3）第2階段樣本含量的初步估算是從非劣效性角度，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求得出按單側(cè)檢驗，檢驗水準=0.05，2類誤差概率=0.20，則檢驗效能（1）=80%，非劣效界值=0.15；根據(jù)普通感冒的臨床有效率情況，設(shè)有效率80，根據(jù)公式n=2（1）2（Z1+Z1）2，（Z0.95=1.645，Z0.80=0.845）初步估算每組例數(shù)為88例。根據(jù)國家藥品食品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）對“申請中藥保護”臨床試驗的要求，試驗組最低例數(shù)不應(yīng)少于300例。本研究第1階段已經(jīng)完

17、成351例（治療風熱感冒200例，治療濕熱痢疾151例），其中穿心蓮內(nèi)酯滴丸174例，穿心蓮內(nèi)酯片177例，結(jié)合估算的樣本含量的要求，本階段臨床研究試驗組應(yīng)不少于126例，考慮脫落與剔除因素，再增加10%的病例，按照試驗組對照組11的比例，第2階段共276例（治療組和對照組各138例）。1.2.2  隨機方法  第1階段采用簡單隨機化方法，按中心進行分層，運用Excel 2000按RANDBTWEEN鍵產(chǎn)生隨機數(shù)字表并生成隨機序列。第2階段采用分層區(qū)組隨機化方法，按中心進行分層，運用SAS 6.12 Proc PLAN程序步，給定種子數(shù)276例，分段長度

18、為4，生成隨機序列。在臨床試驗過程中，注意隨機方案的隱藏，隨機號采用不透光信封密封保存并由臨床負責單位專人管理。根據(jù)臨床試驗隨機化方案對試驗用藥品進行隨機編碼，并作為受試者唯一識別碼。研究者按順序號依次納入受試者，分別進入不同的處理組。1.2.3  對照藥的選擇  由于穿心蓮內(nèi)酯片和穿心蓮內(nèi)酯滴丸是同一原料藥的兩種不同劑型，根據(jù)公認有效和同類可比的原則，選擇已上市銷售的穿心蓮內(nèi)酯片為對照藥。1.3  醫(yī)德要求  本試驗遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床試驗研究的法則。臨床試驗方案經(jīng)臨床試驗負責單位福建省中醫(yī)藥研究院和四

19、川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會批準后實施。每位受試者入選前均簽署知情同意書，獲取知情同意書的過程符合GCP要求。1.4   試驗分組、試驗用藥、給藥方法及療程  試驗組：穿心蓮內(nèi)酯滴丸，其有效成分為穿心蓮內(nèi)酯，基質(zhì)成分為聚乙二醇（天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.15 g/粒，24粒/袋，批準文號為國藥準字Z20040078，生產(chǎn)批號為20060503），0.15 g/次，3次/d，口服。    對照組：穿心蓮內(nèi)酯片（海南惠普森醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，0.05 g/片，批準文號為國藥準字ZF20000162，生產(chǎn)批號為20060501）

20、，0.15 g/次，3次/d，口服。    療程均為3 d，觀察1個療程。臨床試驗期間，兩組病人均不能使用其他治療上呼吸道感染的藥品。    體溫39 時，酌情采用物理降溫，輸液，口服撲熱息痛0.5 g，并在病例報告表合并用藥欄中詳細記錄。1.5  觀察項目及方法1.5.1  癥狀和體征  給藥前及給藥后第2、4天詳細觀察受試者的癥狀體征變化并記錄分值8，9。癥狀：發(fā)熱、咽痛、鼻塞流涕、頭痛、咳嗽、汗出、口渴、惡風。體征：舌象和脈象變化。1.5.2  實驗室檢查 &

21、#160;給藥前行胸片檢查；給藥前及停藥后行血、糞、尿常規(guī)，肝腎功能和心電圖檢查。1.5.3  不良事件和不良反應(yīng)  密切觀察各種不良事件和不良反應(yīng)，詳細記錄其發(fā)生時間、表現(xiàn)程度、處理經(jīng)過及結(jié)果，注意有無嚴重不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生。1.6  療效判斷標準  急性上呼吸道感染療效評價標準參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則10制定，并經(jīng)臨床協(xié)調(diào)會議通過。急性上呼吸道感染療效按痊愈、顯效、有效和無效4級評定。痊愈：治療3 d以內(nèi)體溫恢復(fù)正常，上呼吸道感染癥狀體征消失，癥狀積分減少95%；顯效：治療3 d以內(nèi)體溫恢復(fù)正常，上呼

22、吸道感染癥狀體征大部分消失，癥狀積分減少70%，0.05），兩組臨床療效相當。見表2。2.3  第2階段2.3.1  一般資料  本試驗隨機入組病例276例，剔除2例（對照組2例），脫落3例（試驗組1例，對照組2例），有效病例271例，其中試驗組137例，對照組134例。FAS分析表明兩組治療前在性別、年齡、病程、體溫、中醫(yī)癥狀積分、舌象和脈象等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組基線資料具有可比性。見表3。2.3.2  療效評價  試驗組和對照組的痊愈率分別為39.13%、33.

23、82%（FAS分析）和38.69%、33.58%（PPS分析），總有效率分別為96.38%、96.32%（FAS分析）和96.36%、96.27%（PPS分析）。兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組臨床療效相當。見表4。表2  第1階段兩組臨床療效（略）Table 2  Efficacy outcome of the two groups in phase 表3  第2階段兩組一般資料（略）Table 3  General data of the two groups in phase 表4

24、60; 第2階段兩組臨床療效（略）Table 4  Efficacy outcome of the two groups in phase 2.4  安全性評價2.4.1  安全性檢測  安全性檢測表明受試者服用穿心蓮內(nèi)酯滴丸后血、糞、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無異常發(fā)現(xiàn)。2.4.2  不良事件  第2階段試驗過程中，試驗組有1例受試者服藥第2天出現(xiàn)輕微惡心，未經(jīng)處理，持續(xù)約30 min后癥狀消失，判斷與試驗藥物穿心蓮內(nèi)酯滴丸可能有關(guān)；對照組有1例受試者服藥第2天

25、出現(xiàn)輕度腹瀉（2次/d），未經(jīng)處理自行緩解，判斷與對照藥物穿心蓮內(nèi)酯片可能有關(guān)。3  討論    近年來，大量的基礎(chǔ)與臨床試驗均已證實中醫(yī)藥在急性上呼吸道感染的防治中起著舉足輕重的作用。中藥復(fù)方通過直接抑制呼吸道病毒和調(diào)節(jié)人體免疫功能等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮防治病毒感染性疾病的作用12。在相同的中藥方劑中，由于配制劑型的不同，藥效和持續(xù)時間等都會存在一定的差異，從而影響臨床療效。怎樣選擇最佳的劑型，獲取更好的臨床療效，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢，值得廣大中醫(yī)藥工作者進行深入的探討。    中藥劑型發(fā)展有著悠久的歷史。張仲景傷寒論和金匱要略都較系統(tǒng)

26、地記載了湯劑、栓劑、浸出制劑和丸劑等中藥傳統(tǒng)劑型；李時珍本草綱目收載的劑型多達40余種。但是，傳統(tǒng)的中藥劑型如湯劑、丸劑等服用不便，隨著制藥工業(yè)和新藥開發(fā)的不斷進展，臨床上出現(xiàn)了許多中藥新制劑品種，其中滴丸具有獨特的優(yōu)點，發(fā)展非常迅速13。    穿心蓮內(nèi)酯片改為滴丸的優(yōu)勢在于：（1）顯著提高了藥物的溶解度和溶出速率，使胃腸局部快速達到較高的藥物濃度，增加腸壁內(nèi)外濃度差，加速藥物的吸收；（2）提高了藥物的穩(wěn)定性，減少了藥物成分的揮發(fā)及受潮，藥物微粒包埋在基質(zhì)的實體中，無孔隙，與空氣相對隔絕，不易氧化和揮發(fā)，且基質(zhì)為非水物，不會引起水解；（3）藥物在基質(zhì)中分散均勻，單劑量準確

27、3，14。    分層隨機、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗表明，穿心蓮內(nèi)酯滴丸治療急性上呼吸道感染外感風熱證的療效與穿心蓮內(nèi)酯片相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明穿心蓮內(nèi)酯滴丸與穿心蓮內(nèi)酯片療效相當，在臨床上可用于急性上呼吸道感染（中醫(yī)診斷為感冒，辨證為外感風熱證）所致的身熱、微惡風、汗出不暢、頭脹痛、咳嗽、痰黏或色黃、咽燥、咽痛、鼻塞、流涕、口渴等癥的治療。同時穿心蓮內(nèi)酯滴丸經(jīng)薄膜包衣后，掩蓋了苦味，而且粒小、圓滑，便于吞咽，服用更加方便，將更利于臨床應(yīng)用。    在用藥過程中，試驗組有1例受試者服藥第2天出現(xiàn)輕微惡心，持續(xù)約30 mi

28、n后癥狀消失，未經(jīng)處理；對照組有1例受試者服藥第2天出現(xiàn)輕度腹瀉（2次/d），未經(jīng)處理自行緩解。受試者服用穿心蓮內(nèi)酯滴丸前后血、糞、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查無明顯變化。    穿心蓮內(nèi)酯滴丸治療急性上呼吸道感染外感風熱證療效確切，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，且服用方便，為臨床治療急性上呼吸道感染提供了新的藥物選擇?！緟⒖嘉墨I】  1 Li SG, Ye ZY. Pharmacological activity of andrographolide. Zhonghua Zhong Yi Yao Xue Kan. 2008; 26(5): 984986. Chi

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