拜耳醫(yī)藥質量管理體系介紹(王麗麗)

1、質量管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質控質檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤ 學歷： 1985年獲清華大學化學學士學位¤ 工作經驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA 經理武田制藥（天津），1年， QA 經理1998年至今, 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA &QC高級經理 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質量保證系統(tǒng)原則 質量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質量要求為目標的一系列活動的總和。 建立全面有效的質量保證系統(tǒng)，以避免生產及服務上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經濟損失及法律責任。基礎中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品生產質量管

2、理規(guī)范中華人民共和國藥典BHC AG生命科學GMP手冊、方針、指南歐洲藥典當產品涉及出口時，相關國家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGA GMP質量保證管理職責工廠廠長質量控制部經理生產部經理工程部經理物流部經理采購部經理行政、后勤部負責人GMP部經理 生產、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產及試驗設備包括計算機系統(tǒng)進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。 根據(jù)個人經歷、經驗及相關的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部項目管理部拜耳醫(yī)藥保健有限公司GMP體系 中國GMP規(guī)定 拜耳全球 GMP 手冊、政策及指南 國際通用藥典的有關要求 日

3、本GMP 澳大利亞TGA GMP 第一章: 通則 第二章: 人員 第三章: 廠房 第四章: 設備 第五章: 清潔與衛(wèi)生 第六章: 原料、輔料和包裝材料 第七章: 生產管理 第八章: 包裝和標簽 第九章: 文件管理 第十章: 質量管理 第十一章: 自檢 第十二章: 銷售記錄 第十三章: 投訴和藥物不良反應報告標準操作規(guī)程 (SOP)結構 - 441 SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以中國的GMP為準(1992版)GMP 文件結構標準操作規(guī)程一般文件： 與產品無關驗證總計劃及設施、系統(tǒng)、設備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件： 與產品有關產品生產標準及批生產記錄母件產品、物料質量標準和分析方法政

4、府注冊文件產品工藝驗證文件及清潔驗證文件GMP記錄驗證記錄批生產記錄批產品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養(yǎng)、校準變更申請、批準記錄環(huán)境監(jiān)測記錄及年度總結穩(wěn)定性考察試驗記錄統(tǒng)計及總結產品年度質量總結顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產商考察及審查記錄產品年度質量回顧目的 確定一年內生產產品的質量趨勢 必要時采取措施 可作為生產工藝的回顧性驗證 12個月生產的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等） 偏差報告（原因/解釋、技術評估、措施、決定） 變更 拒收和返工（原因、措施和決定） 檢驗數(shù)據(jù)的總結及評估 超標結果的調查（OoS）

5、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評估（FUS, AS, Long Term) 技術投訴 質量標準和檢驗程序的正確性 結論，如工藝是否處于驗證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預防性措施（CAPA)內容生產部質量部偏差管理 目的 對在生產過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產品質量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調查，并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤。 責任 生產主管負責報告與生產相關的偏差； 當監(jiān)測結果超出限定范圍時，實驗室負責人負責提出差異報告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) 當計量儀器校準不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負責提 出差異報告；由工程、生產、QA經理

6、共同進行風險評估，以確定對所生產 的產品質量的影響。 生產部經理負責確認是否涉及注冊內容，是否同意生產主管已采取 的措施及需要追加的措施； QA部經理負責給出評估，負責給出是否需要采取更進一步措施； 當偏差與其他部門有關時，相應部門負責人應提出處理意見。當與下列規(guī)定發(fā)生差異時，必須立即報告并作相應記錄 （1）批記錄中規(guī)定的生產指令（特別是IPC試驗失?。?）SOP的相關規(guī)定，及在生產過程中，發(fā)現(xiàn)生產設備異常、 IPC設備異?；蚴褂玫纳a物料出現(xiàn)異常（3）重大事件 （4）監(jiān)測報告 在批產品放行之前，差異報告必須得到審批。 所有有關差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 當發(fā)生下列事件或結果時

7、，必須填寫差異報告 1） IPC試驗失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設備異常 11）監(jiān)測結果超出規(guī)定限度 3） 生產設備或設施異常 12）在生產/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測試失敗 13）計量儀器的校準不合格 5） 物料衡算和/或產率結果超標 14）超出時限的維護 6） 配方錯誤 15）一批內設備連續(xù)停止超過3小時 7） 操作失誤 16）一批內設備同一故障停止超過3次 8） 生產環(huán)境異常 17）其他重大事件和結果 9） 缺少生產文件 每一份差異報告中，相關責任人必須給出下列信息 1）產品物料號和產品名稱 8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號 9）差異在藥物的風險性中的分類3）偏

8、差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產主管通知的人員 5）偏差發(fā)現(xiàn)的時間和日期 12）通知的時間和日期 6）向主管報告偏差的時間和日期 13）生產是否停止 7）差異/失敗的詳細描述 14）最初采取的措施 生產部經理必須給出下列信息： * 差異是否影響注冊內容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施QA部經理必須給出一份綜述，包括： * 差異是否影響產品質量 * 對本批產品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時： * 各部門經理必須就涉及到本部門部分的內容給出意見和相應的措施 每個差異報告

9、“完成日期” 的規(guī)定 正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內，“完成日期”為15個 日歷日。 特殊情況下，如需要投資或設備的零配件需要訂購時，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但不應超過4個月。 每個偏差報告的 “完成日期” 應在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 QA經理須在完成的差異報告上簽字確認，表示確認相應措施已經 落實 。為防止再次發(fā)生同樣的差異 QA相關員工每周對措施的落實情況進行追蹤 生產、工程、QA/QC及工廠廠長在每兩個月的質量會議上商討對懸 而未決及未按期落實的措施。環(huán)境監(jiān)測符合以下規(guī)定:中國 GMP (1998) 及其附錄拜耳總部GMP政策文件拜耳總部GMP指導文件工廠內部的

10、SOPs 監(jiān)測為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（1）確定環(huán)境達到指定的標準檢測出環(huán)境的變化情況當環(huán)境有不良變化傾向時, 確保及時采取適當措施以阻止或改變監(jiān)測結果超標時，對期間生產的產品批次進行追蹤及風險評估。為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（2）中國 GMP (1998) 第 3章, 第15款和附錄:潔凈室(區(qū))內空氣的微生物和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，監(jiān)測結果應記錄存檔。中國 GMP (1998) 第 3章, 第26款:倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風等設施及溫度、濕度的控制應符合儲存要求并定期監(jiān)測。GMP要求:為什么對環(huán)境進行監(jiān)測?（3）中國GMP 1998 第3章:廠房與設施廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙

11、 (貯存區(qū)和生產區(qū)有足夠的空間)設施: 設計和安裝防止昆蟲和其他動物進入的設施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設施與產品直接接觸的空氣倉儲區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗室和留樣室儀器專用室?厥庖?潔凈區(qū)的要求一般要求在BHC藥廠監(jiān)測什么?生產區(qū) (CCD, E, F)庫房微生物實驗室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣, 表面, 壓縮空氣, 水池 & 地漏)物理化學檢測層流裝置 風速體檢 (SOP2-003, TU.60)微生物監(jiān)測的行動限度 (Action Limit)定義:微生物超過一定數(shù)量

12、（法定、內部限度取嚴者）必須采取糾正措施取樣點及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點及周圍環(huán)境特定的改正措施當檢測結果超出行動限度時: 立即報告廠長，生產部經理，工程部經理和QA 經理，并填寫差異報告 “即時改正措施” 2個工作日內重新取樣 連續(xù)3個工作日內取樣3次 調查所有可能受影響的批次 后續(xù)措施微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（1）定義:低于行動限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差低于報警限度：不必采取其它措施高于報警限度：重復取樣連續(xù)3次高于：按超出行動限度處理當檢測結果超出報警限度時:立即報告相關部門經理5個工作日內重新取樣微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（2）根據(jù)

13、歷史數(shù)據(jù)計算報警限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報警限度Action levelAlert level (5%results)100BAction levelAlert level (50%action level)A10微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（3）計算方法:CCE 空氣檢測: 6個采樣點, 檢測頻率：每季度兩年檢測數(shù)據(jù): 48個48 * 5% = 2.4 趨大取整 3第3高的檢測結果10440051018192425結果(菌落數(shù)/皿)484746454321序號報警限度微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（4）限制條件:避免為較差的系統(tǒng)設置過寬的報警限度

14、防止不能起到報警應有的作用避免為良好的系統(tǒng)設置過嚴的報警限度防止不必要的過早報警不得低于行動限度的 10%不得高于行動限度的 50%不包括以下情況:超標準數(shù)據(jù)、不可計數(shù)數(shù)據(jù)、驗證初級階段的數(shù)據(jù)微生物監(jiān)測的報警限度（Alert Limit）（5）文件記錄:如果檢測方法改變每兩年，根據(jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新必要時，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新及時報告相關部門并記錄檢測結果超出報警限度時以下情況下，調整報警限度繼續(xù)微生物監(jiān)測的不良趨勢定義：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動限度的超出有影響產品質量的可能當發(fā)生不良趨勢時: 記錄監(jiān)測結果 填寫偏差報告 立即報告廠長、生產部經理、工程部經理和QA經理 保持可能受影響的批次處

15、于待驗狀態(tài)人員健康檢查監(jiān)測數(shù)據(jù)回顧“在每一年的開始, 進行對上一年度的所有監(jiān)測數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧報告需要QA經理批準， 并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP年度監(jiān)測回顧監(jiān)測結果年度回顧之圖例產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準 應滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產廠都應執(zhí)行與藥品制造過程有關的變更管理系統(tǒng)，以保證產品產生的各個環(huán)節(jié)，所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應確保產品的性質保持不變。變更管理目的 上市新產品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它 變更所涉及到的范圍 其它產品外觀產

16、品的成份組成/質量標準/有效期產品的生產工藝和生產過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更包裝材料設計樣稿和內容的變更其它在政府注冊、備案的技術文件的變更技術變更變更管理協(xié)調員變更后續(xù)行動的執(zhí)行行動列表上變更行動的執(zhí)行人變更行動的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責 提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關部門相關部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變

17、更執(zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調員發(fā)放變更申請表給相關部門變更管理協(xié)調員將信息反饋給變更管理協(xié)調員與變更有關的部門給出是否同意的答復 + 列出相關行動與變更有關的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準的變更申請 +行動列表變更管理協(xié)調員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協(xié)調員執(zhí)行變更相關部門根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調員變更行動完成通知相關部門行動已經完成變更管理協(xié)調員最終批準QA 經理變更生效的反饋相關部門批準是不批準否變更程序管理流程圖 實現(xiàn)變更所需考慮的相關行動： 驗證 穩(wěn)定性研究 修改SOP或相關文件

18、 員工培訓等舉例：對于初級包裝材料生產商的變更，應考慮的相關變更行動有：1.包裝工藝驗證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗 3.修改相關文件等變更批準前的行動 職責： 范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變 變更的發(fā)起 工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門 變更執(zhí)行 工程部 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質量部和其它相關部門 任務或措施： 再確認 再驗證 校準 風險評估技術變更 變更管理實例 變更尼膜同素片的IPC硬度從70120N 變更至 90140N（變更號：（ 04 ）028）對拜新同30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ）001） 變更散力痛10片/盒的注冊證從上海

19、羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010）多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ）005）變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ）012）根據(jù)24號令變更拜唐蘋包裝材料的設計（變更號：（ 06 ）023）按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ）120） 穩(wěn)定性研究的類型穩(wěn)定性研究長期穩(wěn)定性研究批的選擇? ? 在中國注冊的新產品 前3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的? 變更要求貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 ? 25?C ? 2?C, 60%RH ? 5%RH?如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準 貯

20、存條件。試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 長期穩(wěn)定性確認研究批的選擇? 新產品在市場的投放 大批量生產的前3批，可在獲得產品批準文號前開始，也可在其后開始。 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 ? 25?C ? 2?C, 60%RH ? 5%RH?如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 加速穩(wěn)定性研究 (AS)貯存條件? ? 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40?C? 2?C, 75%RH ? 5%RH? ?

21、當6個月的穩(wěn)定性試驗結果超過有效期質量標準的規(guī)定，則應在中間條件下進一步做加速 穩(wěn)定性試驗（中間試驗） : 30?C ? 2?C, 65%RH ? 5%RH 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點：0, 1，2，3月，用于批準變更時內部決定的依據(jù)。 ? 0,1,2,3,6月，用于官方注冊。批的選擇 ? 當產品批準文號為試生產，則大批量生產的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗。 ? 用于在中國SFDA注冊的，試生產的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗。? 變更要求跟蹤穩(wěn)定性研究 (FUS) 批的選擇 ? 單一規(guī)格產品 - 每年一批；如果批次100，則每年兩批 - 發(fā)生變更或差異時 ?多規(guī)格，且貯存條件相同的

22、產品 - 每個規(guī)格至少一批 - 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個規(guī)格來做。 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 : 25?C ? 2?C, 60%RH ? 5%RH ?如果產品在其它國家上市銷售，那么應按照那個國家的氣候區(qū)制定標準貯存條件。 試驗間隔 ?至少每年應進行該試驗：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期結束時。要保證最少做4個點。 ?如果產品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個月間的取樣點。如：0, 6, 12, 18, 24月。發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （1）編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產地點的變更 相同設備

23、（相同設計及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同設備（不同設計及操作規(guī)則）122生產工藝的變更 規(guī)模（因子>2）12 規(guī)模（因子2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗 工藝（如制粒、混合順序）12 不同來源的藥物原料1跟蹤穩(wěn)定性試驗 不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12 原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （2）5成份的變更 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12* 相同活性成份，不同比例12 增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+ 光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產的最初2批

24、） 防腐劑的變更1（+ 防腐劑挑戰(zhàn)試驗）3 不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑 相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗* 新包裝材料，透濕性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗（生產的最初2批） 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12 包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑 相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗* 變更橡膠塞12 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型）12 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶）12* 同類或相關的批次可以使用。發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （3）變更后的穩(wěn)定性研究類型?類型編號存儲條件批數(shù)測試時間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140

25、/ 751+原始類型0, 1, 2, 3 月3月比較加速試驗（至少是試生產的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月6月進行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月12月?6月?425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月進行中生產批次?* 如已

26、存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。試驗項目 試驗參數(shù) 試驗應包含那些在貯存條件變化時可能影響質量的敏感參數(shù)。試驗參數(shù)范圍應包含適 當?shù)奈锢怼⒒瘜W、生物學和微生物學的穩(wěn)定性和其它相關的質量參數(shù)。 - 物理化學特性 外觀（所有產品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） - 含量（所有產品） - 降解產物（所有產品） -?防腐劑（如果有） - 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產品） 穩(wěn)定性考察舉例：達喜前三批（批號：103191、131192、131193

27、）的長期確認穩(wěn)定性試驗 (On-going Stability)（穩(wěn)定性試驗號：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS) （穩(wěn)定性試驗號：1000165）出口日本產品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應商，涉及的加速試驗（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號：1000174（對比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（AS）（穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察生產商管理相關法規(guī) 生產商資質認定程序生產商審核程序從合格的生產商報告書進行數(shù)據(jù)轉移生產商

28、的變更管理要求 生產商管理<<藥品生產質量管理規(guī)范>>(1998年修訂) (局令第9號) 第五章? 物? 料 第三十八條 藥品生產所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。 第三十九條 藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它 有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。 第四十一條 藥品生產所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫。 相關法規(guī)（1） 藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定(國食藥監(jiān)安2006165號)全國藥品生產專項檢查實施方案(國食藥監(jiān)安2006299號)整頓和規(guī)范藥品研制、生產、流通秩序工作方

29、案(國食藥監(jiān)辦2006465號)整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序專項行動方案京藥監(jiān)辦200628號 加強藥品生產企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。 各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內所有藥品生產企業(yè)實施藥品GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內容：其中 （4）物料生產商：選擇生產商原則、審計內容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產商簽訂合同；生產商資質證明資料具有生產商印章；每種物料生產商的檔案應齊全、完整。 相關法規(guī)（2） BAG GMP方針第20號 生產商管

30、理 要求生產商評估生產商的批準生產商的控制生產商審核 拜耳集團規(guī)定拜耳公司建立了以下5個與生產商管理相關SOPs 10-010 變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 10-069 可選擇的生產商的管理 10-070 生產商管理 10-075 外部分析報告書上結果轉移 11-002 生產商審核拜耳公司規(guī)定 新生產商變更申請?zhí)峁悠稡HC進行檢測 結果BAG進行檢測 調查表 初審 審核報告審核報告給生產商 生產商給出反饋 第2/3次審核樣品進行穩(wěn)定性測試 試機 改進 批準OKNot OKNot OKOKNot OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot O

31、KOKNot OK停止Stop停止停止如果過程中有否定項，整個過程可以在任何進程停止。生產商資質認定程序流程圖 出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關鍵物料生產工藝生產車間生產設備檢驗方法包裝方式其他可能影響產品質量因素只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！ 生產商的變更管理要求 調查表附件:公司營業(yè)執(zhí)照和產品注冊證組織結構圖工廠平面布局圖生產工藝流程圖主要生產設備和QC檢驗設備清單該廠所生產的產品明細 成品檢驗?嫜?與標準方法有差異的分析方法的明細 生產商信息概況 生產信息 人員和衛(wèi)生 質量保證和控制 投訴的處理 生產商問卷調查表 包材生產商信息概況 質量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設施生產和分

32、析設備 來料控制生產和中間過程控制 包裝，標識, 儲存和發(fā)貨 成分的質量控制 缺陷物料投訴的管理 文件原輔材料生產商審核程序流程圖 國際生產商數(shù)據(jù)轉移的前提條件: * 批準的合格生產商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 從合格的生產商報告書進行數(shù)據(jù)轉移 本土生產商數(shù)據(jù)轉移的前提條件 * 批準為合格生產商已5年 * 2年無1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴重投訴 * 6批數(shù)據(jù)可比性 * 確認數(shù)據(jù)轉移報告已批準 * 更新檢驗規(guī)程 其他要求 * 拜耳公司注冊檢測方法與生產商采納的歐洲/美國/英國/日本藥典相同 * 每年至少1批進行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測結果和質量標準

33、存在偏差,需對數(shù)據(jù)轉移進行再次評估 * 可進行數(shù)據(jù)轉移的生產商應每2年進行回顧協(xié)議通則協(xié)議內容變更管理原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產記錄質量控制及報告質量協(xié)議及采購標準（1） 活性成分、混合粉、半成品及成品需與生產商簽訂質量協(xié)議，該協(xié)議包括文件、差異及留樣貯存及運輸條件委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應及執(zhí)行政府規(guī)章罰則協(xié)議 附錄聯(lián)系人及責任人協(xié)議中的產品目錄雙方質量責任委托第三方加工雙方批準人日期物料質量標準生產商名稱及廠址檢驗報告書包裝材料及包裝規(guī)格物料的標簽運輸?shù)耐斜P要求最少剩余有效期變更管理質量協(xié)議及采購標準（2） 輔料、包裝材料QC的管理系統(tǒng) 人員的管理 儀器設備的管理

34、 文件的管理 試劑的管理 檢測的管理人員的管理人員的資質工作職責的描述人員的培訓人員的安全管理儀器設備的管理儀器設備的采購以滿足檢測要求為前提儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗證及功能測試方案報告儀器的操作方法及人員培訓操作方法SOP儀器校驗或性能測試的SOP人員的培訓及記錄儀器的維護及記錄儀器的周期性驗證及再驗證文件的管理文件的種類SOP，標準操作規(guī)程技術注冊文件（質量標準，檢驗規(guī)程）原始記錄及報告文件的培訓及記錄原始數(shù)據(jù)的管理實時填寫檢查復核批準存檔超標結果調查超標結果（OoS）的定義適用于被測產品超出檢驗標準時的以下所有情況：放行實驗、穩(wěn)定性試驗包括常溫穩(wěn)定性實驗 適用于對下列

35、物料的定性、定量分析： 醫(yī)藥產品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） 原料和賦形劑 ? 中間體? 藥物活性組分(APIs)? 初級和次級包裝材料不包括：與質量評估無直接關系的檢查 有法定方法時，應遵循法定方法的相關規(guī)定超標結果（OoS）的相關定義實驗值：指單個檢驗值，經過計算 (如平均) 可得到報告值報告值:（等同于實驗結果）是指可以與檢測標準比較的用于最終報告的分析結果。超標結果：是指超過檢驗標準的有效的報告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y果。 超標結果（OoS）調查的啟動發(fā)現(xiàn)實驗結果超標時，實驗人員應該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。一旦發(fā)現(xiàn)實驗結果超標，應立即向實驗室主管報告,由實

36、驗室主管或其指定代理人決定下一步所采取的措施開始OoS調查超標結果（OoS）調查之取樣錯誤調查超標結果（OoS）調查之生產過程調查 超標結果（OoS）調查之實驗室調查結論 超標結果調查之重復實驗設計 超標結果調查之質量控制最終報告超標結果調查之年度回顧試劑和對照品的管理分類儲存 （物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）固體試劑液體試劑易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理室溫、低溫普通、干燥器有效期管理配制試劑應有配制方法及記錄測試的管理LabelingLabeling貼簽Sampling request請驗單Sampling取樣Chemical Test &

37、amp; Microbial test化學和微生物檢測Release放行Production生產使用Complaints投訴Deviation & Oos偏差和超標調查Documents & Procedures文件和規(guī)程Check雙人復核及數(shù)據(jù)批準Reject拒收Destroy銷毀驗證設備接受功能測試技術接收DQ/IQ/OQ設計確認/安裝確認/運行確認Validation驗證設備清潔程序驗證技術變更工藝驗證Change control變更控制 驗證總計劃驗證政策 變更管理 計算機程序驗證分析方法驗證驗證總計劃目的組織和責任定義和名詞解釋技術接收關鍵參數(shù)校準GM

38、P確認工藝驗證清潔驗證驗證/確認方案驗證/確認報告最壞條件計算機程序驗證方案和報告驗證/確認方案驗證/確認報告驗證/確認清單的更新變更控制驗證總計劃的變更驗證/確認方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設計原則建筑控制文件清單SOP 清單BAG 方針和指南清單技術安裝及其確認清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認必要性清單清潔驗證測試方法的驗證清單計算機/IT系統(tǒng)的清單產品信息清單附錄安裝確認/運行確認 校準 校準儀器及標準清單及周期 送外校準儀器清單及周期 內部校準儀器清單及周期SOPs 設備清潔 設備操作 設備維修保養(yǎng) 儀器及設備校準SOPs 安裝確認/運行確認公用工程設施校準設備分析儀器

39、廠房生產設備 驗證計劃 報告書 校準方法 風險分析 新設備的基本清潔報告 人員培訓 量器具表 微生物測試報告 設備及儀器校準點清單及周期產品驗證 產品的驗證 3批連續(xù)性生產批次 正常生產批量 驗證文件 驗證步驟清單 驗證計劃 設備清單 變更記錄 相關文件清單 主要工藝參數(shù) 取樣計劃 驗證報告前瞻性驗證 同步驗證 回顧性驗證 再驗證 驗證方案 驗證報告清潔驗證 同一產品不同批次之間 活性成分的殘留 不同產品之間 檢測接受范圍驗證計劃 取樣點計劃 (化學和衛(wèi)生學)目檢點清單關注點 取樣計劃 驗證報告文件范圍 清潔劑的殘留 衛(wèi)生學，包括指定菌清潔驗證通則 清潔驗證是一貫地生產高質量產品的一個基本要素

40、，清潔的目的是確保藥品生產開始 前設備表面的清潔度符合要求。 對已驗證的清潔程序的變更要進行控制。如果設備或工藝發(fā)生變更，應考慮做再驗 證。 在如下情況下需要驗證與產品直接接觸的表面的清潔程序，而驗證范圍也可能不同： 產品變更 處方變更 劑量變更 在如下情況下清潔程序需要被評估： 在同一產品不同批次之間 在安裝、維護和修理設備前、后清潔及清潔程序的一般要求 通常，設備用完后應馬上清潔； 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應無殘留的水； 無論在哪，設備在儲存前應干燥； 直接接觸產品的表面的清潔必須認真按照已建立的并經過驗證的操作方法進行清潔； 操作者應接受必要的培訓以確保清潔過程差異最小； 清潔程序根據(jù)

41、如下情況而有所不同 變更產品（不同的藥品） 配方變更（活性成分不變，輔料不同） 強度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） 同一產品不同批號間的清潔 設備安裝，維護和維修前、后的清潔 容器和其他設備搬離和移入指定生產區(qū)域的清潔 由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應規(guī)定設備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時間。 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應規(guī)定設備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。參考產品的定義 從經驗知，在所有需采用同樣清潔程序的產品中最難以清潔的產品將被指定 為參考產品。一般來說，這種產品是在清潔介質中最難以溶解的。 每一設備類型或設備組應指定一種參考產品。 如

42、果設備/設備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應指定特 定的參考產品。驗證循環(huán)數(shù) 活性成分的化學分析 參考產品： 3個循環(huán) 每一個附加的活性成分 1個循環(huán) 清潔劑的化學分析 在參考產品的清潔驗證期間，對每一設備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證（與產品無關） 微生物分析 共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后 閑置72小時后進行（與產品無關）接受標準 （1） 肉眼檢查 沒有產品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設備各部件肉眼觀察應是 清潔 干燥 活性成分 存在于下一產品最大日劑量中的活性成分不應多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不超過10ppm

43、（百萬分之一） 清潔劑 下一產品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。 接受標準 （2） 微生物污染 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過 細菌總數(shù)： ? 50 cfu / 25cm2 (D級潔凈區(qū)）（cfu =菌落形成單位） ? 100 cfu / 25cm2 (E級潔凈區(qū)） 酵母菌和霉菌 ? 10 cfu / 25cm2 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 25cm2 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 細菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml

44、 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 100ml 清潔驗證 回收因子（RF) 通過應用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 依據(jù)被檢測的成分、表面（材料、粗糙程度)的類型和特性、取樣（包括取樣方法和 取樣材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的殘留 量。 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（RF總是大于或等 于1!). 實際使用的活性成分的量 RF = 分析測量出的活性成分的量工藝的再驗證進行再驗證是為了維持或恢復工藝驗證狀態(tài)發(fā)生下列情況時應

45、進行再驗證技術變更有關工藝變更，包括工藝技術參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。有關工藝設備變更引進新設備分析方法或產品質量標準的變更影響產品質量的起始原料的變更重復出現(xiàn)的產品質量問題，導致對驗證過的狀態(tài)的懷疑周期性再驗證下述情況的定期的產品質量回顧和控制系統(tǒng)回顧可作為再驗證技術無變更工藝無變更影響產品的質量的起始原料無變更無重復產品質量問題至少每5年對驗證狀態(tài)進行評估，并有文件記錄！房間、設施的再驗證（1） 房間當系統(tǒng)變更或維修可能影響空氣的質量長期關閉根據(jù)分析測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問應定期進行潔凈室驗證，具體如下： 潔凈區(qū)級別 再驗證間隔 D 每3年 E 每5年 日常監(jiān)測結果的年度

46、回顧報告可視為再驗證。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應進行再驗證。如房間引入新設備，可能需要再驗證房間、設施的再驗證（2） 壓縮空氣當系統(tǒng)變更或維修時會對制備或分配的物料的質量有影響根據(jù)測試結果，對驗證過的狀態(tài)有疑問再驗證周期如下：供應物料的系統(tǒng)或供應的物料與產品有接觸或供應物料的系統(tǒng)或供應的物料接觸與產品接觸的表面每5年進行一次再驗證如果日常監(jiān)測結果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗證其他供應和處理系統(tǒng)無要求 純化水系統(tǒng)當技術變更對關鍵參數(shù)有影響系統(tǒng)維修時對系統(tǒng)功能有影響可以說對水的質量有影響使用的工藝或原料變更時對水的質量有影響因有質量問題的出現(xiàn)或趨勢對驗證的

47、狀態(tài)表示懷疑固定間隔：純化水系統(tǒng)再驗證周期為3年房間、設施的再驗證（3） 生產設備 每3年至5年 實驗室儀器、設備周期性校準及儀器功能測試：每112月濕熱、干熱滅菌鍋：每年其他儀器、設備：每5年 驗證實例：一期擴建項目投入使用前，對新的生產區(qū)走廊、辦公室、初級包裝間（CCE）及次級包裝間（CCF）的運行驗證（系統(tǒng)號： 2.094、 2.095、 2.096、 2.097 ）在保持15rpm的情況下，將壓片前的混合時間從15秒增至1分鐘，即重復批量為60-250kg生產過程3個循環(huán)完成（系統(tǒng)號： 1.003 ）實驗室純水系統(tǒng)更換反滲透柱，對其產水水質、回水水質及代表性使用點水質的驗證。（系統(tǒng)號： 4.044 ）容器清洗間1.1.10內新裝自動門，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間1.1.10和已清潔間1.1.38），從而進行運行驗證和再驗證。（系統(tǒng)號： 2.082 ）First,