醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（網(wǎng)上征求意見稿）藥品審評中心二二 年七月目錄一、概述1（一）目的1（二）應(yīng)用范圍1（三）前提條件1二、臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案2（一）總體考慮21、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎定義22、目標(biāo)病原菌23、目標(biāo)人群24、有效性評估35、安全性評估36、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究37、藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)48、上市后的藥物敏感性和耐藥性研究4（二）臨床試驗(yàn)方案41、試驗(yàn)設(shè)計(jì)42、試驗(yàn)人群43、入選標(biāo)準(zhǔn)54、排除標(biāo)準(zhǔn)55、中止標(biāo)準(zhǔn)66、特殊人群67、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)評價(jià)68、研究藥物劑量的選擇79、對照藥的選擇710、先前抗菌藥的使

2、用711、合并用藥812、有效性評估813、安全性評估1014、試驗(yàn)訪視及評價(jià)時(shí)間1015、統(tǒng)計(jì)學(xué)1116、說明書12三、主要參考文獻(xiàn)12醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述（一）目的抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則于2015年由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在我國頒布并實(shí)施，其對全身用的各種抗菌藥臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求進(jìn)行了全面的闡述，為藥品注冊申請人和臨床試驗(yàn)研究者在整體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供了技術(shù)指導(dǎo)，但未針對各種細(xì)菌性感染制定不同臨床適應(yīng)證治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)。為針對擬用于醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎藥物臨床試驗(yàn)提供更

3、加精準(zhǔn)的技術(shù)指導(dǎo)，解決臨床試驗(yàn)中的重點(diǎn)問題，規(guī)范其臨床試驗(yàn)，保證數(shù)據(jù)完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求的基礎(chǔ)上，制定了醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，為注冊申請人、臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供技術(shù)指導(dǎo)。（二）應(yīng)用范圍本指導(dǎo)原則適用于在醫(yī)院獲得性細(xì)菌肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎患者人群中開展的治療用抗菌藥物臨床試驗(yàn)，包括由金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等所致的醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎/呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎。本指導(dǎo)原則適用于全身給藥（口服或靜脈注射給藥）的抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，包括作為單藥使用的抗菌藥物，也

4、包括與其他活性藥物聯(lián)合使用的抗菌藥物。本指導(dǎo)原則并不具有強(qiáng)制性，而僅作為技術(shù)層面的建議和推薦，供申辦者及研究者參考。（三）前提條件研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥學(xué)研究，制備工藝、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量控制等基本符合開展臨床試驗(yàn)的基本要求。研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥理毒理學(xué)研究，包括基本的毒理及毒代研究，且體外藥效學(xué)和動物體內(nèi)藥效學(xué)數(shù)據(jù)足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點(diǎn)，如抗菌譜、作用機(jī)制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性）、抗生素后效應(yīng)、耐藥性及其形成機(jī)制等等，特別是對HABP/VABP的常見病原微生物的作用特點(diǎn)。此外，研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究，能夠通過體外藥效學(xué)研究、體外PK/PD研究和感

5、染動物PD研究以及感染動物PK/PD研究初步闡明研究藥物的藥效學(xué)特征，確定研究藥物PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時(shí)間依賴性、PK/PD指數(shù)和非臨床PK/PD靶值。同時(shí)，也已經(jīng)完成基本的流行病學(xué)界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff）、非臨床PK/PD界值（體外PK/PD及動物PK/PD界值）研究。研發(fā)藥物的申請人已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意開展臨床試驗(yàn)的許可，并在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)組織實(shí)施臨床試驗(yàn)。二、臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案（一）總體考慮1、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎定義醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（hospital-acquired bacterial pneumo

6、nia，HABP）的定義為住院時(shí)間在48小時(shí)以上或出院后7天之內(nèi)的急性肺實(shí)質(zhì)感染，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱或低體溫，畏寒，寒顫，咳嗽，膿性痰，胸痛或呼吸困難，胸部影像學(xué)顯示肺部新發(fā)或進(jìn)展性浸潤。部分HABP患者可能需要插管和機(jī)械通氣治療。呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎（ventilator-associated bacterial pneumonia，VABP）的定義為經(jīng)口或經(jīng)鼻氣管插管方式接受機(jī)械通氣至少48小時(shí)的急性肺實(shí)質(zhì)感染，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱或低體溫，畏寒，寒顫，呼吸道膿性分泌物，且對氧的需求增加，除此之外還伴有實(shí)驗(yàn)室檢查異常如血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，胸部影像學(xué)顯示肺新發(fā)或進(jìn)展性浸潤。2、目標(biāo)病原菌醫(yī)院獲得性細(xì)菌性

7、肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎的常見病原菌包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和金黃色葡萄球菌等。研發(fā)藥物的藥效學(xué)研究需證明其對HABP/VABP的目標(biāo)病原菌具有抗微生物活性。3、目標(biāo)人群臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群是HABP/VABP患者，其具有前文所述細(xì)菌性肺炎臨床綜合表現(xiàn)，且可自抗菌治療中獲益者。4、有效性評估臨床適應(yīng)證為HABP/VABP的臨床試驗(yàn)，可采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)評估其有效性；如為優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則僅在采用活性藥物作對照時(shí)可被接受，單獨(dú)使用安慰劑作為對照因?qū)?dǎo)致患者面臨嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)而不被接受。研究藥物治療HABP/VABP的有效性評估包括臨床療效、微生物學(xué)療效和綜合療效評估。研究藥物治療H

8、ABP/VABP的治療反應(yīng)評估主要基于臨床療效評估，在部分細(xì)菌培養(yǎng)陽性獲病原菌的患者中進(jìn)行微生物學(xué)評估，但需注意經(jīng)非經(jīng)典培養(yǎng)方法，如核酸或抗原檢測方法診斷的細(xì)菌者并不可納入微生物學(xué)療效評估（除非在方案中另有說明），但在評估不同種類病原體所致感染的臨床療效時(shí)，則可將上述病原體納入其中進(jìn)行分析。在微生物學(xué)療效評估中需注意少數(shù)患者可能為復(fù)數(shù)菌（2種細(xì)菌）感染，此時(shí)則應(yīng)按患者例數(shù)及病原菌株數(shù)分別評估其微生物學(xué)療效。在有效性評估中需注意臨床療效和微生物學(xué)療效的一致性，并對臨床和微生物學(xué)療效進(jìn)行綜合評價(jià)。5、安全性評估在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)收集所有不良事件信息及安全性實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，無論受試者是否在使用藥物，均應(yīng)

9、在每次訪視時(shí)予以評估，所有不良事件需隨訪至消失或穩(wěn)定或緩解。需注意的是抗菌藥的不良反應(yīng)和感染本身引發(fā)的病理過程可能涉及相同的器官，并影響其功能。此外在嚴(yán)重感染患者，尤其是出現(xiàn)臟器低灌注情況時(shí)所致的一系列癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的器官損傷，均有可能誤判為藥物不良反應(yīng)。研發(fā)藥物的安全性數(shù)據(jù)主要來源于HABP/VABP臨床試驗(yàn)，但在其他臨床適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中，如使用藥物劑量和療程相同或更高時(shí)，其安全性數(shù)據(jù)亦可納入總體安全性數(shù)據(jù)庫以支持HABP/VABP臨床試驗(yàn)的安全性評估。6、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究

10、始于非臨床研究階段，在臨床試驗(yàn)階段，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗(yàn)PK研究結(jié)果確定期臨床試驗(yàn)適宜的給藥方案。在期和期臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮開展群體藥代動力學(xué)（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究藥物在患者體內(nèi)PK過程，以及患者個(gè)體間存在的PK 差異，確定主要影響PK的生理或者病理因素。回顧性分析患者體內(nèi)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關(guān)不良事件的定量關(guān)系，從而為不同患者群體給藥方案的制定提供依據(jù)。7、藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)抗菌藥物對目標(biāo)病原菌藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)（Antibacterial Susceptibili

11、ty Testing Breakpoints）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗(yàn)階段，需根據(jù)抗菌藥物折點(diǎn)研究的需要，在綜合前期非臨床研究的基礎(chǔ)上，主要研究為從確證性期臨床試驗(yàn)中獲取臨床PK/PD靶值，如尚不能獲得該靶值時(shí)，則可采用先前建立的動物PK/PD靶值及體外PK/PD靶值作為初步的PK/PD界值。在上市后臨床研究中繼續(xù)累積資料以獲取該藥的藥敏折點(diǎn)。8、上市后的藥物敏感性和耐藥性研究在研究藥物獲批上市后初35年應(yīng)對細(xì)菌耐藥性進(jìn)行監(jiān)測，如在此期間出現(xiàn)耐藥菌，則需繼續(xù)延長監(jiān)測時(shí)間。對在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的最低抑菌濃度（MIC）超過藥敏折點(diǎn)或流行病學(xué)界值細(xì)菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機(jī)制進(jìn)行跟蹤研究。（二

12、）臨床試驗(yàn)方案1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)HABP/VABP臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)為隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對照，非劣效或優(yōu)效性設(shè)計(jì)，但對本適應(yīng)證不宜進(jìn)行安慰劑對照試驗(yàn)，除非是加載（add-on）優(yōu)效設(shè)計(jì)，即兩組受試者在接受標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療基礎(chǔ)上，分別接受試驗(yàn)藥或安慰劑。2、試驗(yàn)人群對于適應(yīng)證為HABP/VABP者，試驗(yàn)人群包括臨床診斷為HABP（接受或未接受機(jī)械通氣）或VABP的18歲及以上的患者，其中至少50%的受試者入組時(shí)正在接受機(jī)械通氣治療（VABP/機(jī)械通氣治療中的HABP病人）。如果申辦者擬僅進(jìn)行適應(yīng)證為HABP的臨床試驗(yàn)，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)人群需預(yù)先與管理部門討論。推薦使用Acute Physiology and

13、 Chronic Health Evaluation II （APCHE II）、Sequential OrganFailure Assessment (SOFA)等病情嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)對入組受試者進(jìn)行評分，并入組足夠數(shù)量的重癥病人以保證非劣效試驗(yàn)以全因死亡率為試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)的分析敏感性（例如，死亡率至少為15%）。在臨床試驗(yàn)早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不作為受試人群，65歲以上老年患者可占一定比例。3、入選標(biāo)準(zhǔn)符合下列臨床、影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)者方可入選。（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)具有以下至少一項(xiàng)臨床表現(xiàn)：-新發(fā)的或急性惡化的肺部癥狀體征，如咳嗽、呼吸困難、呼吸加快（呼吸頻率大于25次/分），咳痰，或需要

14、機(jī)械通氣；-低氧血癥（標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下動脈血?dú)庋醴謮旱陀?0mmHg，或氧分壓與吸入氧濃度比值（PaO2/FiO2）進(jìn)行性下降）；-氧合變差需要更換通氣支持系統(tǒng)改善氧合，或者需要改變呼吸末正壓支持水平；-新出現(xiàn)的呼吸道分泌物，需吸引。除此之外，至少合并以下體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常中的一項(xiàng)：-有記錄的發(fā)熱（體溫38°C）；-低體溫（中心體溫35°C）；-外周血白細(xì)胞總數(shù)10000/mm3；-外周血白細(xì)胞總數(shù)4500/mm3；-外周血涂片發(fā)現(xiàn)超過15%的未成熟中性粒細(xì)胞（例如桿狀核細(xì)胞）；（2）影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)胸部影像學(xué)顯示新發(fā)的或進(jìn)展性的浸潤提示細(xì)菌性肺炎。（3）微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在所有患者中

15、采集足量的痰或呼吸道分泌物標(biāo)本送實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行革蘭染色涂片鏡檢和細(xì)菌培養(yǎng)，當(dāng)鏡檢標(biāo)本中鱗狀上皮細(xì)胞10/低倍視野，且白細(xì)胞25/低倍視野時(shí)為合格痰標(biāo)本，可進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和體外藥敏試驗(yàn)。對細(xì)菌培養(yǎng)所獲病原菌送交微生物中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行菌種復(fù)核及藥敏試驗(yàn)即最低抑菌濃度(MIC)測定。細(xì)菌等病原體檢測方法除細(xì)菌培養(yǎng)外,尚可使用PCR等非培養(yǎng)病原體檢測方法。此將有助于HABP/VABP患者中細(xì)菌等病原體陽性患者人群的篩選。4、排除標(biāo)準(zhǔn)以下患者不能參與HABP/VABP的臨床試驗(yàn)：-確診或疑似社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎或病毒性肺炎；-既往72小時(shí)內(nèi)接受有效抗生素治療達(dá)24小時(shí)以上的HABP/VABP患者。5、中止標(biāo)準(zhǔn)受

16、試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況之一時(shí)，則需考慮退出該臨床試驗(yàn)，具體為：（1） 受試者入組后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合任一排除標(biāo)準(zhǔn)者；（2） 受試者不愿或不能繼續(xù)參加試驗(yàn)者；（3） 發(fā)生不可耐受的不良事件，研究者判斷繼續(xù)參加試驗(yàn)對受試者的風(fēng)險(xiǎn)大于其獲益者；（4） 對于HABP/VABP患者連續(xù)用藥至少72小時(shí)病情無改善或加重者；（5） 失訪者。6、特殊人群該臨床試驗(yàn)受試人群應(yīng)包括男、女兩種性別的各種族患者以及老年患者。對于腎損傷和肝損傷患者，如已在上述人群中進(jìn)行了研究藥物的藥代動力學(xué)研究并確定了適宜的給藥方案，則也可在、期臨床試驗(yàn)中入選腎或肝損傷患者。如果有意向在兒童中實(shí)施HABP/VABP臨床試驗(yàn)

17、，則應(yīng)與藥政管理部門先期討論研發(fā)計(jì)劃。7、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)評價(jià)在臨床試驗(yàn)階段，綜合非臨床研究（體外模型和動物感染模型）評價(jià)研究藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特征，同時(shí)將所采用模型的局限性納入考慮。結(jié)合其PK/PD特征和期臨床試驗(yàn)藥代動力學(xué)(PK)研究結(jié)果，為確定期及期臨床試驗(yàn)恰當(dāng)?shù)慕o藥方案提供依據(jù)。在臨床試驗(yàn)早期（如探索性期臨床試驗(yàn)），應(yīng)考慮采用劑量-反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì),因?yàn)榇朔N設(shè)計(jì)可以權(quán)衡不同劑量的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，以確保次優(yōu)（suboptimal）或過高的劑量不會應(yīng)用于確證性期臨床試驗(yàn)，從而防止某些非預(yù)期的和尚未被認(rèn)識到的劑量相關(guān)毒性的發(fā)生。根據(jù)劑量-反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在、期HABP/VABP臨床

18、試驗(yàn)中應(yīng)考慮開展群體藥代動力學(xué)研究，通過測定患者血藥濃度（稀疏采樣法），以評估患者個(gè)體的藥物暴露情況，構(gòu)建PPK模型，回顧性分析在感染患者接受不同給藥劑量時(shí)藥物暴露量-反應(yīng)，以評價(jià)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關(guān)性，并應(yīng)探索藥物暴露量與藥物相關(guān)不良事件之間的相關(guān)性，以確定不同的給藥方案和在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能減退）患者人群中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。如果III期臨床試驗(yàn)中包括了先前未經(jīng)研究的腎肝損傷等患者，則可通過測定這些患者的血藥濃度，以有助于決定劑量調(diào)整。有關(guān)研究藥物在HABP/VABP患者中期和期PPK及PK/PD研究設(shè)計(jì)、分析及結(jié)果評價(jià)可參見抗菌藥物藥代

19、動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中相關(guān)章節(jié)。8、研究藥物劑量的選擇確證性臨床試驗(yàn)的劑量確定，應(yīng)綜合研究藥物的非臨床和早期臨床研究結(jié)果而定，包括非臨床毒理研究、動物感染模型即動物體內(nèi)藥效學(xué)；期臨床試驗(yàn)人體藥代動力學(xué)和安全性、耐受性；探索劑量為目的的期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性。此外，評估藥物對作用部位（如上皮細(xì)胞襯液）穿透性研究可有助于確定在感染部位達(dá)有效作用的劑量。特殊人群，包括老年人、腎或肝損傷者等的藥代動力學(xué)研究宜在期臨床試驗(yàn)開始前完成，以確定在上述人群中是否需劑量調(diào)整，此可使特殊人群患者納入期臨床試驗(yàn)。9、對照藥的選擇HABP/VABP臨床試驗(yàn)僅選用陽性對照藥，對照藥應(yīng)為HABP/VABP的

20、標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，為已獲得國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，符合藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則等的要求。10、先前抗菌藥的使用HABP/VABP受試者在入組前理想情況下應(yīng)為未接受過抗菌治療者，因?yàn)橄惹翱咕幬锏氖褂糜锌赡芑煜芯克幗M和對照藥組之間的實(shí)際治療差別，導(dǎo)致兩個(gè)治療組之間療效無差別的偏倚發(fā)生（向非劣效偏倚）。然而排除所有先前抗菌治療者，有可能將疾病嚴(yán)重度較重者排除在外，因?yàn)樵撊巳浩鸩『蠹春芸旖邮芰丝咕委煟藢?dǎo)致疾病嚴(yán)重度較輕且病情自然恢復(fù)潛在可能性較大的患者入組。鑒于上述情況，對入組前抗菌藥的使用建議如下：受試者盡快入組，以便患者接受研究藥物作為初始抗菌治療，則不需使用其他抗菌藥物；在入組前72小

21、時(shí)內(nèi)接受較短作用時(shí)間抗菌藥，持續(xù)時(shí)間不超過24小時(shí)者，也可考慮入選。如果先前使用抗菌藥患者經(jīng)治療后無效，且在研究方案中已預(yù)先設(shè)定了治療無效的客觀標(biāo)準(zhǔn)，并記錄在患者病歷中，則也可考慮入選。11、合并用藥當(dāng)試驗(yàn)藥物抗菌譜能夠覆蓋HABP/VABP大多數(shù)病原菌時(shí)，不允許合并使用其他抗菌藥物，直至判斷為治愈訪視為止。對合并使用其他抗菌藥的患者，依據(jù)其使用情況及使用時(shí)間不納入有效性評估人群或視作治療無效。但如果試驗(yàn)藥物抗菌譜窄且不覆蓋HABP/VABP主要病原菌，可以合并使用抗菌譜與試驗(yàn)藥物不同的抗菌藥物。在研究期間可以合并使用不會影響研究藥物抗菌活性的對癥治療藥物，并應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況。12、有效性評

22、估（1）療效評估標(biāo)準(zhǔn)HABP/VABP療效評估應(yīng)包括臨床療效、微生物療效和綜合療效評估。1） 臨床療效l 臨床治愈：在治療結(jié)束后訪視時(shí)所有入組時(shí)HABP/VABP的癥狀、體征均已消失，或恢復(fù)至感染前狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)亦恢復(fù)正常。胸部影像學(xué)檢查顯示肺部炎癥吸收或部分吸收，但不再需要繼續(xù)使用針對HABP/VABP的抗菌藥治療。l 臨床無效：符合下列任一情況者，為臨床無效。在治療結(jié)束后訪視時(shí)HABP/VABP基線癥狀體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常持續(xù)存在或惡化，或一度改善后再次惡化。入組后疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)HABP/VABP新的相關(guān)癥狀或胸部影像學(xué)改變。出現(xiàn)HABP/VABP并發(fā)癥，如膿胸等。需要

23、使用該研究藥物以外的抗菌藥物作補(bǔ)救治療。給予研究藥物后28天內(nèi)出現(xiàn)的任何原因引起的死亡。l 不確定：因缺少數(shù)據(jù)，無法確定治愈或無效 2）微生物學(xué)療效微生物學(xué)療效的評估是依據(jù)在完成治療并經(jīng)治療后訪視時(shí)的微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸，即細(xì)菌清除情況而定，以細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為準(zhǔn)。細(xì)菌學(xué)療效評估如下：l 清除：治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)陰性，即基線病原菌被清除。l 假定清除：對于臨床療效為治愈的患者，由于癥狀體征的消失使可培養(yǎng)的標(biāo)本無法獲取，或獲取標(biāo)本方法對康復(fù)期患者而言侵襲性過強(qiáng)，則該細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。l 未清除：治療后自原感染部位的標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)仍獲基線病原菌。l 假定未清除：對于臨床療效為失敗的患者，其細(xì)菌培

24、養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定基線病原菌未清除。l 不確定：臨床療效為不確定，未重復(fù)做細(xì)菌培養(yǎng)基線病原菌清除或假定清除者屬微生物學(xué)有效，未清除或假定未清除者屬微生物學(xué)無效。3）綜合療效綜合療效僅在細(xì)菌培養(yǎng)陽性病例中進(jìn)行，是臨床療效和微生物學(xué)療效的綜合分析和評價(jià)，綜合療效分為痊愈和無效。 痊愈：在治療結(jié)束后訪視時(shí)患者臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除。 無效：在治療結(jié)束后訪視時(shí)患者臨床無效，和/或細(xì)菌未清除或假定未清除。 不確定：在治療結(jié)束后訪視時(shí)患者臨床療效和微生物學(xué)療效兩者中任一為不確定或兩者均為不確定4）藥物敏感性測定對臨床分離細(xì)菌需測定其對研究藥物、對照藥物及其相關(guān)抗菌藥物的敏感性，并進(jìn)行

25、敏感性、耐藥性分析。（2）療效終點(diǎn) 1）主要終點(diǎn)申辦方需在以下2項(xiàng)主要療效終點(diǎn)中選1項(xiàng)為試驗(yàn)主要終點(diǎn)a. 入組HABP/VABP臨床試驗(yàn)14-28天中的固定時(shí)間點(diǎn)的全因死亡率。b. 入組HABP/VABP臨床試驗(yàn)14-28天中的固定時(shí)間點(diǎn)的全因死亡率或疾病相關(guān)并發(fā)癥（如出現(xiàn)膿胸，急性呼吸窘迫綜合征，膿毒癥等）發(fā)生率。在試驗(yàn)啟動前，申報(bào)者需與管理機(jī)構(gòu)討論并確定疾病相關(guān)并發(fā)癥的類型。2）次要終點(diǎn)a. 治療結(jié)束后7-14天訪視時(shí)的臨床結(jié)局b. 住院天數(shù)c. 需要機(jī)械通氣的天數(shù)d.治療結(jié)束后訪視時(shí)的微生物學(xué)療效。e.治療結(jié)束后訪視時(shí)的綜合療效13、安全性評估可參見原國家藥品食品管理總局頒布的抗菌藥物臨

26、床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容，或美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國立衛(wèi)生研究院、國家癌癥研究所頒布的常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE）中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行安全性評估。14、試驗(yàn)訪視及評價(jià)時(shí)間（1）入組訪視入組訪視時(shí)應(yīng)收集下列信息：有關(guān)的人口學(xué)資料、病史及體檢發(fā)現(xiàn)、先前使用藥物、包括生命體征在內(nèi)的基線癥狀體征及非微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)、微生物學(xué)標(biāo)本的留取及檢驗(yàn)初步結(jié)果以及病情嚴(yán)重度評分。（2）治程中訪視治療過程中進(jìn)行至少2次訪視：治程中及治療結(jié)束時(shí)。在治療過程中研究者應(yīng)在各次訪視時(shí)對患者的病情變

27、化加以評估，包括病史、體檢、不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。在治療中訪視時(shí)，對病情是否惡化或并無改善的患者療效作出評估，如屬治療無效者，應(yīng)予以其他抗菌藥物補(bǔ)救治療；對病情有好轉(zhuǎn)者，需對其癥狀改善情況予以評估。在治程結(jié)束時(shí)再次進(jìn)行訪視，進(jìn)行臨床評估和實(shí)驗(yàn)室安全性檢查，并可進(jìn)行胸部影像學(xué)復(fù)查。在訪視時(shí)，研究者應(yīng)將病情惡化或未改善，需要采取其他抗菌藥作補(bǔ)救治療的患者與改善較緩慢，但仍適合在原治療組預(yù)計(jì)可達(dá)到臨床治療有效的兩類患者加以區(qū)分，前者歸為治療無效并應(yīng)及時(shí)調(diào)整抗菌治療。（3）治療結(jié)束后訪視在完成研究藥物治療后714天進(jìn)行治愈訪視，對是否治愈作出判斷。此次訪視時(shí)，研究者應(yīng)收集包括不良事件在內(nèi)的病史、體

28、檢資料，以及不良事件緩解情況，如需要也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)復(fù)查。同時(shí)收集患者入組后包括第28天的死亡情況。15、統(tǒng)計(jì)學(xué) 臨床試驗(yàn)的假設(shè)與主要分析方法應(yīng)在試驗(yàn)方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中說明，并在臨床試驗(yàn)開始前定稿。最終的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)鎖定。（1）分析人群1）安全性分析人群臨床試驗(yàn)期間至少接受過一劑研究藥物的患者2）意向治療（Intention to treat ,ITT）人群 接受隨機(jī)分組的所有患者3）改良的意向治療（modified ITT，mITT）人群 在ITT人群中，符合HABP/VABP診斷標(biāo)準(zhǔn)，且至少用藥一次并有臨床療效評估的患者。4）微生物學(xué)意向治療（micro-

29、ITT）人群在接受隨機(jī)分組患者中，明確其基線分離菌為HABP/VABP的病原菌，且研究藥物對其具有抗菌活性的所有患者。此包括自痰或血標(biāo)本經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)方法獲得病原菌的患者。5）微生物學(xué)改良的意向治療（micro-mITT）人群 在mITT人群中，至少獲一株基線病原菌的患者6）臨床可評價(jià)（CE）或符合方案（PP）人群 在mITT人群中，遵循試驗(yàn)方案重要組成部分的要求完成試驗(yàn)者。7）微生物學(xué)可評價(jià)（ME）人群 在micro-mITT人群中，遵循試驗(yàn)方案重要組成部分的要求完成試驗(yàn)者。 （2）非劣效界值 （1）假如采用全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)，既往數(shù)據(jù)顯示對照藥能使死亡率降低20%，那么取10%的界值是

30、可以接受的，因?yàn)槿绻囼?yàn)得到非劣效結(jié)論，則說明試驗(yàn)藥物至少保有了對照藥物的50%的療效。（2）假如試驗(yàn)采用全因死亡與疾病相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率作為主要療效終點(diǎn)，則應(yīng)與法規(guī)部門充分溝通試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮納入哪些并發(fā)癥是合適的，非劣效界值在10%到15%之間取何值是臨床可以接受的。（3）樣本量抗菌藥物一般都采用陽性對照，宜采用等比例分組，以提高功效。既往數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有活性藥物治療HABP/VABP的全因死亡率在15%左右，非劣效界值取10%（試驗(yàn)組與對照組死亡率之差的單側(cè)97.5%可信區(qū)間上限不超過10%），一類錯(cuò)誤率=0.025（單側(cè)），二類錯(cuò)誤率取=0.1時(shí)（功效為90%），則，試驗(yàn)組和對照組各需28

31、6例（針對ITT的樣本量）。非劣效研究一般要求ITT結(jié)果和CE結(jié)果一致，為此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要考慮可能出現(xiàn)的違背方案的受試者的比例X%（一般不超過20%），為此各組應(yīng)入組286/(1-X%)例受試者。（4）風(fēng)險(xiǎn)-獲益考慮 風(fēng)險(xiǎn)-獲益考慮取決于所研究的人群。例如，對于一個(gè)目標(biāo)為HABP/VABP重癥住院患者的靜脈輸注用抗菌藥物，由于某些特定類型的不良反應(yīng)可在住院時(shí)監(jiān)測，所以風(fēng)險(xiǎn)-獲益考慮認(rèn)為適當(dāng)。16、說明書 藥品說明書中適應(yīng)證用法用量不良反應(yīng)等各項(xiàng)內(nèi)容撰寫均基于臨床試驗(yàn)結(jié)果。以說明書中的適應(yīng)證為例，在HABP/VABP適應(yīng)證中需列出由何種病原菌所致者，可列入適應(yīng)證的細(xì)菌種類必須是HABP/VABP

32、的目標(biāo)病原菌，其所致感染臨床療效為治愈和微生物學(xué)療效為細(xì)菌清除或假定清除。病例數(shù)需達(dá)該目標(biāo)適應(yīng)證觀察例數(shù)的10（至少10例）。有關(guān)說明書撰寫詳見抗菌藥物說明書技術(shù)指導(dǎo)原則中相關(guān)內(nèi)容。三、主要參考文獻(xiàn)1. 國家藥品食品監(jiān)督管理總局: 抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2015年。2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance For Industry: Hospital-Acqu

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