復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則

1、復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則（網上征求意見稿）藥品審評中心二二 年七月目錄一、概述1（一）前言1（二）目的及應用范圍1（三）前提條件1二. 臨床試驗規(guī)劃和方案2（一）總則21. 復雜性腹腔感染定義22. 目標病原菌23. 目標人群24. 有效性評估25. 安全性評估26. 藥代動力學/藥效學研究37. 藥物敏感性折點38. 批準上市后的藥物敏感性和耐藥性研究3（二）臨床試驗方案31. 試驗設計32. 試驗人群43. 推薦下列入選標準和排除標準44. 臨床微生物學評估45. 特殊人群56. 藥代動力學/藥效學評價57. 研究藥物的劑量選擇和劑型58. 對照藥的選擇69. 合并用藥6

2、10. 有效性評估611. 安全性評估712. 試驗訪視及評價時間813. 統(tǒng)計學考慮814. 說明書9三、主要參考文獻9復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗技術指導原則一、概述（一）前言抗菌藥物臨床試驗技術指導原則于2015年由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在我國頒布并實施，其對全身用的各種抗菌藥臨床試驗的技術要求進行了全面的闡述，為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在整體規(guī)劃、設計、實施臨床試驗中提供了技術指導，但未針對各種細菌性感染制定不同臨床適應證治療藥物臨床試驗技術指導。為針對擬用于復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗提供更加精準的技術指導，解決臨床試驗中的重點問題，規(guī)范其臨床試驗，保證數據

3、完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗技術指導原則基本要求的基礎上，制定了復雜性腹腔感染抗菌藥物研發(fā)臨床試驗技術指導原則，為注冊申請人、臨床試驗研究者在規(guī)劃、設計、實施臨床試驗中提供技術指導。（二）目的及應用范圍本指導原則適用于在細菌感染所致的復雜性腹腔感染（complicated intra-abdominal infection, cIAI）患者人群中開展的治療用抗菌藥物臨床試驗，包括由革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性菌和厭氧菌所致的復雜性腹腔感染，也包括由多種病原菌導致的混合感染。本指導原則適用于全身給藥（口服或靜脈注射給藥）的抗菌藥物的臨床試驗，包括作為單藥使用的抗菌藥物，也包括與其他活性藥物聯合使用

4、的抗菌藥物。本指導原則并不具有強制性，而僅作為技術層面的建議和推薦，供申辦者及研究者參考。（三）前提條件研發(fā)藥物已經完成基本的藥學研究，制備工藝、穩(wěn)定性研究、質量控制等基本符合開展臨床試驗的基本要求。研發(fā)藥物已經完成基本的藥理毒理學研究，包括基本的毒理及毒代研究，且體外藥效學和動物體內藥效學數據足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點，如抗菌譜、作用機制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性）、抗生素后效應、耐藥性及其形成機制等等，特別是對cIAI 的常見病原微生物的作用特點。此外，研發(fā)藥物已經完成基本的藥代動力學/藥效學研究，能夠通過體外藥效學研究、體外PK/PD研究和感染動物PD研究以及感染動物PK/P

5、D研究初步闡明研究藥物的藥效學特征，確定研究藥物PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時間依賴性、PK/PD指數和非臨床PK/PD靶值。同時，也已經完成基本的流行病學界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff ）、非臨床PK/PD界值（體外PK/PD及動物PK/PD界值）研究。研發(fā)藥物的申請人已經獲得國家藥品監(jiān)管機構同意開展臨床試驗的許可，并在臨床試驗機構內組織實施臨床試驗。由于非復雜性腹腔感染以外科手術治療為主，而復雜性腹腔感染則需要在手術前、中、后給予抗菌藥物治療，開展復雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗時，需要同時說明外科治療情況。二. 臨床試驗規(guī)劃和方案（一）總則1. 復雜性腹

6、腔感染定義復雜性腹腔感染是指源于腹部空腔臟器，擴散至腹膜腔或腹膜后腔隙的感染，或可在感染局限化后在病灶或穿孔臟器周圍形成單個或多個膿腫，患者并伴有全身癥狀和體征。復雜性腹腔感染的受試人群包括但不限于下列患者：（1）腹腔膿腫：病變或穿孔臟器周圍的單個或多個膿腫，通常以非特異性腹痛為特征。（2）腸穿孔：急性腸穿孔伴有彌漫性腹膜感染，通常以非特異性腹痛為特征。（3）腹膜炎：彌漫性腹膜感染，通常以非特異性腹痛為特征。（4）闌尾炎伴穿孔或闌尾周圍膿腫：急性闌尾感染以右下腹絞痛為特征。（5）膽囊炎伴穿孔或膿腫：急性感染超越膽囊壁，通常伴有右上腹疼痛。（6）憩室炎伴穿孔、腹膜炎或膿腫：憩室（結腸固有肌層的黏

7、膜或黏膜下層突出）的急性感染，最常見的體征是左下腹痛。2. 目標病原菌復雜性腹腔感染的致病菌包括由革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性菌和厭氧菌，常見病原菌為大腸埃希菌等腸桿菌科細菌、腸球菌屬、鏈球菌屬以及擬桿菌屬細菌等。3. 目標人群臨床試驗人群應包括cIAI患者，其具有前述cIAI的臨床綜合表現，且可能自抗菌治療中獲益者。4. 有效性評估臨床適應證為cIAI的臨床試驗，宜采用非劣效試驗設計評估其有效性；如為優(yōu)效性試驗設計，則僅在采用活性藥物作對照時可被接受，單獨使用安慰劑作為對照因將導致患者面臨嚴重風險而不被接受。研究藥物治療cIAI的有效性評估包括臨床和微生物學療效評估。臨床主要療效終點為隨機后約2

8、8天的療效評估。在臨床有效性評估同時需進行微生物學有效性評估，即在細菌學陽性患者中同時進行微生物學有效性評估。此外尚需注意有些患者可能為復數菌（2種細菌）感染，此時則應按患者例數及病原菌株數分別評估其微生物學療效。在有效性評估中需關注臨床療效和微生物學療效的一致性，并對臨床和微生物學療效進行綜合評價。 5. 安全性評估在臨床試驗過程中應收集所有不良事件信息及安全性實驗室數據，無論受試者是否在使用藥物，均應在每次訪視時予以評估，所有不良事件需隨訪至消失或穩(wěn)定或緩解。需注意的是抗菌藥的不良反應和感染本身引發(fā)的病理過程可能涉及相同的器官，并影響其功能。此外在嚴重感染患者，尤其是出現臟器低灌注情況時所

9、致的一系列癥狀和實驗室檢查異常的器官損傷，均有可能誤判為藥物不良反應。6. 藥代動力學/藥效學研究藥代動力學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗階段，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗PK研究結果確定期臨床試驗適宜的給藥劑量與給藥方案。在期和期臨床試驗中應考慮開展群體藥代動力學（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究藥物在患者體內PK特點，以及患者個體間存在的PK 差異，確定主要影響PK的生理或者病理因素。回顧性分析患者體內藥物暴露量與所觀察

10、到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關不良事件的定量關系，從而為不同患者群體（如老年人、肝腎功能減退者）給藥方案的制定提供依據。7. 藥物敏感性折點抗菌藥物對目標病原菌藥物敏感試驗折點（Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗階段，需根據抗菌藥物折點研究的需要，在綜合前期非臨床研究的基礎上，主要研究為從確證性期臨床試驗中獲取臨床PK/PD靶值，如尚不能獲得該靶值時，則可采用先前建立的動物PK/PD靶值及體外PK/PD靶值作為初步的PK/PD界值。在上市后臨床研究中繼續(xù)累積資料以獲取該藥的敏感性折點，

11、并酌情根據細菌耐藥性變遷進行更新。8. 批準上市后的藥物敏感性和耐藥性研究 在研究藥物獲批上市后初35年應對細菌耐藥性進行監(jiān)測，如在此期間出現耐藥菌，則需繼續(xù)延長監(jiān)測時間。對在監(jiān)測中發(fā)現的最低抑菌濃度（MIC）超過藥敏折點或流行病學界值細菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機制進行跟蹤研究。（二）臨床試驗方案1. 試驗設計cIAI臨床試驗設計應為隨機、雙盲、活性藥對照，采用非劣效或優(yōu)效設計，鑒于倫理學考慮本適應證不宜進行安慰劑對照試驗，除非是加載（add-on）試驗，即兩組受試者在接受標準抗菌治療基礎上，分別接受試驗藥或安慰劑。試驗應遵循隨機化、多中心和雙盲的原則，除非有充分的理由和措施能良好控制療效評

12、價偏倚，否則不建議采用單盲或開放試驗。申辦者和研究者在設計時cIAI患者的病因分布和年齡分布，以免在一項臨床試驗中招募過多闌尾炎相關的cIAI患者或集中在某一年齡段。2. 試驗人群試驗人群應包括總則部分所描述的各種cIAI患者（見二.（一）.1.節(jié)）。在一項cIAI臨床試驗中，由闌尾炎穿孔和闌尾周圍膿腫所致cIAI的患者比例應不超過總例數的50%。在臨床試驗早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不宜作為受試人群，65歲以上老年患者可占一定比例。3. 推薦下列入選標準和排除標準（1）入選標準1）受試者必須在入組的24小時內，或在給予第一劑抗菌藥物的24小時內，安排或已完成為了診治cIAI而行的開腹手術、

13、腹腔鏡手術或腹腔膿腫經皮穿刺引流；2）對于手術前入組的受試者，只有在高度懷疑或確診腹腔內感染時，才能給予研究藥物，且基線時來自感染部位的腹腔內培養(yǎng)標本已獲得或計劃獲得；3）出現一個或多個cIAI的全身癥狀或體征：如發(fā)熱、低血壓、腹痛、惡心嘔吐、體檢發(fā)現腹部腫塊、精神狀態(tài)改變等。（2）排除標準1）在入組前72小時內已接受可能有效的全身性抗菌藥物治療大于24h者；2）上消化道穿孔，除非有明確證據表明腹腔內存在繼發(fā)感染；3）手術后入組，但術前已接受可能有效的全身性抗菌藥物治療超過1劑4. 臨床微生物學評估在接受臨床試驗藥物治療之前，所有患者均應送檢臨床樣本行微生物學評估，包括鏡檢（如革蘭氏染色）、培

14、養(yǎng)，以及體外抗菌藥物敏感性試驗。推薦在開始研究藥物治療前分別在兩個不同部位無菌靜脈穿刺留取血培養(yǎng)標本分別進行需氧和厭氧培養(yǎng)，培養(yǎng)獲病原菌者亦需進行體外藥物敏感性測定。對試驗中的所有臨床分離菌應采用標準化方法進行研究藥物和推薦用于cIAI的其他抗菌藥物的體外藥物敏感性測定。5. 特殊人群該臨床試驗受試人群應包括男、女兩種性別以及老年患者。對于腎功能損傷和肝功能損傷患者，如已在上述人群中進行了研究藥物的藥代動力學研究并確定了適宜的給藥方案，則也可在、期臨床試驗中入選腎或肝功能損傷患者。如果有意向在兒童中實施cIAI臨床試驗，則應與藥政管理部門先期討論研發(fā)計劃。6. 藥代動力學/藥效學評價在臨床試驗

15、階段,應綜合體外及動物研究中藥代動力學/藥效學(PK/PD)特征和期臨床試驗藥代動力學(PK)研究結果，為確定期及期臨床試驗恰當的給藥方案提供依據。在臨床試驗早期（如探索性期臨床試驗），應考慮采用劑量-反應試驗設計,因為此種設計可以權衡不同劑量的獲益與風險，以確保次優(yōu)（suboptimal）或過高的劑量不會應用于確證性期臨床試驗，從而防止某些非預期的和尚未被認識到的劑量相關毒性的發(fā)生。根據劑量-反應試驗設計，在、期cIAI臨床試驗中應考慮開展群體藥代動力學研究，通過測定患者血藥濃度（稀疏采樣法），以評估患者個體的藥物暴露情況，構建PPK模型，回顧性分析在感染患者接受不同給藥劑量時藥物暴露量-反

16、應，以評價藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關性，并應探索藥物暴露量與藥物相關不良事件之間的相關性，以確定在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能不全）患者人群中給藥方案。有關研究藥物在cIAI患者中期和期PPK及PK/PD研究設計、分析及結果評價可參見抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則中相關章節(jié)。7. 研究藥物的劑量選擇和劑型為確定III期臨床試驗的藥物劑量，申辦者應整合臨床前毒理學研究、體外PK/PD研究、動物感染模型、藥代動力學，I期臨床試驗的安全性和耐受性信息以及來自劑量探索的II期臨床試驗的安全性和有效性信息。對動物試驗中組織體液穿透性的評估以及I期和II

17、期臨床試驗中是否能夠達到足夠的血液和組織藥物濃度作為劑量選擇的支持依據，所選劑量可以達到足以發(fā)揮臨床和微生物學療效的藥物濃度。另外，應在開始III期臨床試驗之前評估藥物在特定人群（例如；肝功能和腎功能損害患者）中的藥代動力學，以確定是否需要調整劑量。這種評估可能有助于避免將這些患者排除在III期臨床試驗之外。通常cIAI的抗菌治療以靜脈輸注藥物開始。cIAI抗菌藥物療程為5-14日，至少為5日。對于僅有靜脈給藥制劑的研究藥物，建議僅以靜脈制劑進行全程臨床試驗。對于既有靜脈制劑又有口服制劑的研究藥物，則可采用自靜脈制劑轉為口服制劑的序貫療法，其中靜脈制劑療程至少3日。但應評估口服制劑的藥代動力學

18、特征，以確保藥物暴露量的可比性，并制定恰當的給藥方案，需限定靜脈給藥的最短時間，同時注明靜脈轉換為口服治療時的客觀標準。在靜脈給藥轉換為口服給藥時，應進行臨床評價。cIAI患者由于常出現惡心和嘔吐等消化道癥狀，且術后可能需要數天的腸道休息，因此患者通常住院治療并且在治療期間不得進食或服用口服藥物。對于那些病情出現改善并且能夠耐受經口進食的患者，也可以靜脈給藥繼以口服藥物完成治療。8. 對照藥的選擇臨床試驗中的活性對照藥應選擇已獲得國家藥政管理部門批準的臨床用于復雜性腹腔感染的標準治療藥物。9. 合并用藥對于試驗藥物抗菌譜能夠覆蓋cIAI所有病原菌者，在研究期間不允許合并使用抗菌譜覆蓋cIAI目

19、標病原菌的其他抗菌藥，直至判斷為治愈訪視為止。對合并使用其他抗菌藥的患者，依據其使用情況及使用時間不納入有效性評估人群或視作治療無效。但對于試驗用藥物可能無法覆蓋cIAI所有致病菌者，在研究期間可以合并使用抗菌譜與試驗藥物不同的其他抗菌藥物，但需要在研究方案中事先確定。在研究期間亦可合并使用不會影響研究藥物抗菌活性的對癥治療藥物，并應詳細注明用藥情況。10. 有效性評估（1）療效評估標準 臨床療效 臨床應答（成功）：在治療結束后訪視（TOC）時入組時（基線）呈現的cIAI的癥狀體征緩解或消失，或恢復至感染前狀態(tài)，無新的癥狀出現，非微生物實驗室檢查指標恢復正常，或沒有需要進一步治療的癥狀和體征。

20、 臨床失?。涸诮邮苎芯克幬镏委熀螅颊咚劳?，或出現手術部位傷口感染；或基于cIAI癥狀或體征惡化而判斷出現cIAI并發(fā)癥或cIAI復發(fā)，且需行計劃外手術或經皮穿刺引流治療；或由于cIAI癥狀或體征的惡化而開始使用非臨床試驗的其他抗感染藥物治療。 不確定：因缺少數據，無法確定臨床成功或失敗。 微生物學療效 微生物學成功：在治療結束后訪視（TOC）時入組時獲自腹腔感染原始部位培養(yǎng)病原菌（基線病原菌）被清除；或臨床療效為治愈，認為沒有必要重復腹腔內培養(yǎng)。 微生物學失敗：在治療結束后訪視（TOC）時入組時獲自腹腔感染原始部位培養(yǎng)病原菌（基線病原菌）持續(xù)存在；或臨床療效為失敗，且無法行重復微生物學培養(yǎng)者

21、。 不確定：因缺少腹腔培養(yǎng)結果，無法確定其療效。 綜合療效 綜合療效在基線獲病原菌的患者中進行評估，評價時間點在治療結束后訪視時。 臨床和微生物學應答（成功）：臨床應答和微生物學成功 臨床和微生物學失?。号R床失敗和/或微生物學失敗，或患者死亡。 不確定：臨床療效和微生物學療效中任一項為不確定或兩者均為不確定者。（2）療效終點 主要終點 cIAI治療藥物有效性評估的主要療效終點為臨床應答結果，在隨機分組后28天左右時進行評估。 次要終點a. 研究藥物治療結束時的臨床結局和微生物學療效b. 治療結束后訪視時的微生物學療效。c. 治療結束后訪視時的綜合療效11. 安全性評估 可參見原國家藥品食品管理

22、局頒布的抗菌藥物臨床試驗技術指導原則中的相關內容，或美國衛(wèi)生及公共服務部、國立衛(wèi)生研究院、國家癌癥研究所頒布的常見不良事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE）中相關內容進行安全性評估。12. 試驗訪視及評價時間（1）入組訪視入組訪視時應收集下列信息：人口學資料、病史及體檢發(fā)現、先前使用藥物、包括生命體征在內的基線癥狀體征及非微生物學實驗室檢查結果、影像學檢查發(fā)現、微生物學標本的留取及檢驗初步結果以及病情嚴重度評分。（2）治程中訪視治療過程中需進行至少2次訪視：治療過程中及治療結束時。在治程中研究者應在各次訪視時對

23、患者的病情變化加以評估，包括病史、體檢、不良事件及實驗室檢查結果。在治療過程中訪視時，對病情是否惡化或并無改善的患者療效作出評估，如屬治療無效者，應予以其他抗菌藥物補救治療；對病情有好轉者，需對其癥狀改善情況予以評估。若在訪視中發(fā)現需延長療程，應在研究方案中明確延長療程的標準。（3）治療結束后訪視隨機分組后的第28天進行 治療結束后訪視，對是否成功作出判斷。此次訪視時，研究者應收集包括不良事件在內的病史、體檢資料，以及不良事件緩解情況，如需要也可進行適當的實驗室檢查和影像學復查。13. 統(tǒng)計學考慮臨床試驗的假設應在在臨床試驗開始前確定，分析方法應在試驗方案載明并在統(tǒng)計分析計劃中進一步明確，統(tǒng)計

24、分析計劃應在數據庫鎖定前鎖定。主要療效指標：入組后第28天臨床應答（成功）率。（1）分析人群1）安全性分析人群：臨床試驗期間至少接受過一劑研究藥物的患者2）意向治療（ITT）人群：隨機分組的所有患者3）改良的意向治療（mITT）人群：在ITT人群中，符合cIAI診斷標準，且至少用藥一次并有臨床療效評估的患者。4）微生物學意向治療（micro-ITT）人群：在接受隨機分組患者中，明確其基線分離菌為cIAI的病原菌，且研究藥物對其具有抗菌活性的所有患者。5）微生物學改良的意向治療（m-mITT）人群：在mITT人群中，在基線至少獲一株病原菌的患者6）臨床可評價（CE）或符合方案（PP）人群：在mI

25、TT人群中，無重要的方案偏離且完成臨床試驗的受試者7）微生物學可評價（ME）人群：在m-mITT人群中，無重要的方案偏離且完成臨床試驗的受試者。（2）非劣效界值如果有可靠的、可重復的證據證明對照藥物的有效性，則可采用非劣效試驗設計確證試驗藥物的有效性。對cIAI試驗而言，不大于10%的非劣效性界值已被臨床普遍認可。如申辦者提出10%的非劣效界值，應與藥政部門討論，獲得同意后方可開展試驗。（3）樣本量鑒于micro-ITT人群是主要分析人群，主要療效指標是臨床應答（成功）率，據此，取非劣效性界值為10%,，假定對照組在micro-ITT人群的臨床應答（成功）率為80（具體方案設計時應提循證依據）

26、，且預期試驗組臨床應答（成功）率與對照組相同,取單側=0.025，檢驗效能85%，micro-ITT人群的樣本量為每組288例受試者。假如有90%的受試者入組后能培養(yǎng)出細菌病原體，據此每組應隨機入組約288/0.9=320例，合計640例受試者。如果病原體培養(yǎng)率低于90%，則要相應擴大樣本量。14. 說明書藥品說明書中適應證用法用量不良反應等各項內容撰寫均基于臨床試驗結果。以說明書中的適應證為例，在cIAI適應證中需列出由何種病原菌所致者，可列入適應證的細菌種類必須是cIAI的目標病原菌，其所致感染臨床療效為治愈和微生物學療效為細菌清除或假定清除。病例數需達該目標適應證觀察例數的10（至少10

27、例）。有關說明書撰寫詳見抗菌藥物說明書撰寫指導原則中相關內容。三、主要參考文獻1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局: 抗菌藥物臨床試驗技術指導原則，2015年。2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Complicated Intra-Abdominal Infections: Developing Drugs for Treatment. Ma

28、y 2018.3. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. January 2012.4. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Addendum to t

29、he note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.5. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products. February 1997.6. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated