口服降糖藥的分類及每類藥物說明書

1、.口服降糖藥物的分類一磺脲類:（一）作用機制：1、胰腺內作用機制：促使細胞敏感的鉀離子通道關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖（通過轉運、 磷酸化、 氧化代謝產生）均可通過此機制刺激胰腺細胞釋放胰島素。2、胰腺外作用機制：磺脲類藥物除了對細胞有直接刺激作用外，還可使外周葡萄糖利用增加 10 -52 （平均 29）。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物相比，親合力低， 脂溶性差， 對細胞膜穿透性差，需口服較大劑量才能達到與之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲類藥物所引起的低血糖反應及其他不良反應發(fā)生率高，因此第一代磺脲類藥物在臨床上應用越來越少。3、磺脲類藥物的用藥特點: 磺脲類藥物每

2、日使用劑量范圍較大，在一定劑量范圍內，磺脲類藥物降糖作用呈劑量依賴性，但超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，相反副反應明顯增加。4、磺脲類藥物的選藥原則:（）非肥胖型糖尿病的一線用藥；（）老年或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；（）輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；（） 病程較長，空腹血糖較高的型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片） 。5 代表藥物有：格列吡秦（迪沙片、美吡達）格列美脲：萬蘇平格列喹酮：糖適平格列齊特（甲磺吡脲） ：達美康格列苯脲：優(yōu)降糖甲苯磺丁脲： D860有較好的胰島功能、 新診斷糖尿病、 胰島細胞抗體

3、（） 或谷氨酸脫羧酶抗體 （）陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。使用磺脲類藥物治療血糖控制不能達標時，可以合并使用雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰島素。同一患者一般不同時聯(lián)合應用兩種磺脲類藥物。6、副作用( ) 低血糖反應: 高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。( ) 體重增加 : 長期使用磺脲類藥物過程中出現(xiàn)體重增加。( ) 其他 : 惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹等。7、禁忌證和注意事項(1) 禁忌證：型糖尿病患者不可單獨使用；有急性嚴重感染、手術、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥者；有嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發(fā)癥者；對磺胺類藥

4、物過敏者。(2) 注意事項：妊娠和哺乳期婦女需改用胰島素治療；老年人使用磺脲類藥物劑量要酌情調整；不推薦兒童服用；肝腎功能不全的患者酌情使用。二 雙胍類：雙胍類藥主要不刺激胰島素分泌，它的作用主要是讓身體里面的胰島素在細胞水平的利用上能夠提高， 所以雙胍類藥不會引起低血糖。雙胍類的用藥由于它對胃腸道有點刺激，所以剛開始用藥的時候，一般主張一頓飯吃一半，把藥送進去，這樣做減少對胃的刺激，或者吃飯了以后立馬把藥吃進去。代表藥物：苯乙雙胍（降糖靈,DBI ）； 二甲雙胍 (Metformin)。1、作用機制：.(1) 減少糖異生(2) 抑制腸道對葡萄糖的吸收，用大鼠做試驗證明, 能使腸葡萄糖的吸收量

5、減少一半。(3) 改善胰島素的敏感性。(4) 增加外周組織對葡萄糖的轉運、利用和氧化。(5) 降低甘油三脂和低密度脂蛋白 （ LDL）并增加高密度脂蛋白（ HDL）減少心血管的并發(fā)癥。(6) 抑制人動脈平滑肌和成纖維細胞生長，降低缺氧引起的人上皮細胞的增生。(7) 抑制血小板的聚集，增加纖溶性，降低血管通透性，增加動脈舒縮力和血流量。延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生。(8) 抑制糖化終末產物（ AGE）的生成。(9) 抑制甲基乙二醛 （丙酮醛， Methylglyoxal ，MG）的生成， MG,為一種反應性 a- 二羧基物，與糖尿病的慢性并發(fā)癥有密切關系。二甲雙胍可直接抑制MG生成，還可通過降低血糖而間

6、接降低對組織的損害。2、適應癥經飲食控制和體育鍛煉，血糖仍未降到滿意水平者。肥胖的高血糖患者。 因為這類患者服用這類藥物不會使體重進一步增加，而且還有點減低體重的功效， 有人甚至認為雙胍類降糖藥可用于糖耐量損害者及肥胖的治療?？梢耘c磺脲類降糖藥、 葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑二酮類和胰島素合用，加強降糖力度。同時可以加用雙胍類降糖藥以減少胰島素的用量。年齡不太大、肝腎功能問題不大，而且沒有發(fā)生酮癥危險的患者。3、二甲雙胍副作用：乳酸性酸中毒。 雙胍類降糖藥， 尤其是降糖靈的最嚴重的副作用就是乳酸性酸中毒。當降糖靈的劑量大于每日 150 毫克時， 就會使體內乳酸的生成量有所增加。老年人， 或者年齡雖然

7、不太大， 但心血管、 肺、肝、腎有問題的糖尿病病患者，由于體內缺氧， 乳酸的生成增多，而其代謝、 清除發(fā)生障礙，容易發(fā)生乳酸性酸中毒，這類患者如服用較大量的降糖靈，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性就明顯增大。消化道反應。表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、 口干、口苦、口內有金屬味、腹脹、腹瀉等，降糖靈引起胃腸道癥狀的可能性比二甲雙胍大，其程度也比二甲雙胍嚴重。肝、腎損害。對于肝功能不正常，轉氨酶升高的糖尿病患者，或是腎功能不好，尿蛋白持續(xù)陽性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆積、升高的患者，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進一步變壞的危險。加重酮癥酸中毒。 降糖靈能促進酮體的生成，所以有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病

8、患者不宜用之。三 a- 糖苷酶抑制劑在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶，從而減慢碳水化合物水解及產生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。單獨應用或與其他降糖藥物合用，可以降低病人的餐后血糖。代表藥物：阿卡波糖，伏格列波糖1、適應于：各型糖尿病患者。尤其適用于餐后高血糖的治療。也用于糖耐量異常（IGT) 者的干預治療。 幾乎所有糖尿病患者在發(fā)病前期都有經過IGT 階段，因此對 IGT 進行干預治療成了糖尿病人防治的一個重要環(huán)節(jié)。2、臨床應用注意（ 1）可單獨應用，也可與磺酰脲類、雙胍類或胰島素合用，特別適用于主要表現(xiàn)為餐后高血糖的患者（2）與二甲雙胍合用可考慮作為肥胖的2 型

9、糖尿病患者的首選治療（3）宜于吃第一口飯時服用.（ 4）可出現(xiàn)腸鳴、腹脹、惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應（ 5）有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者、慢性胰腺炎、煙酒過度嗜好者禁用（ 6）兒童、妊娠期和哺乳期婦女禁用（ 7）應避免同時服用考來酰胺、腸道吸附劑和消化酶類制劑，以免影響降糖效果四 胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）1、作用機制：作用于細胞核受體，調節(jié)細胞的基因表達，增加外周組織對胰島素的反應性，從而改善肝、脂肪細胞的胰島素抵抗，從而起到降糖作用。（激活過氧化物酶體增殖因子激活的 -型受體（ PPAR ) 有關。增加胰島素介導的葡萄糖轉運子GLUT-4 的表達。）2、適用于型

10、糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮類藥物：（）伴有水腫的糖尿病患者；（）伴有嚴重肝臟病變的糖尿病患者；（）型糖尿病患者；（）伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；（）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（）歲以下的糖尿病患者3、代表藥物：（1）羅格列酮（文迪雅）作用特點是： 提高機體組織對胰島素的敏感性， 改善胰島素細胞的功能。 還可降低病人體內總膽固醇和甘油三酯的濃度， 起到防治糖尿病并發(fā)癥的作用。 老年人和伴有腎功能不全的糖尿病患者也可選用此藥。（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾?。┦亲饔米顝姷囊葝u素增敏劑。它可以使人體內的胰島素得以充分的利用，它還能顯著降低病人血漿中游離脂肪酸的濃度， 而游離脂肪酸對胰島細胞

11、具有脂毒性， 故有保護胰島細胞的作用。 臨床研究證明， 曲格列酮可以明顯改善肥胖患者及糖耐量減低患者機體組織對胰島素的敏感性，從而延緩或防止其向型糖尿病轉變。五 胰島素促泌劑1、作用機制：通過與胰島細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體耦聯(lián)的敏感的鉀離子通道關閉， 抑制鉀離子從細胞外流， 使細胞膜去極化， 從而開放電壓依賴的鈣離子通道，使細胞外鈣離子進入細胞內，促進儲存的胰島素分泌。低血糖較磺脲類藥物少見。2、注意事項：（ 1）可單獨應用或與雙胍類藥物合用。（ 2）宜進餐前 0 30 分鐘內服用。通常為 15 分鐘，根據(jù)用餐次數(shù)服用（ 3）可能出現(xiàn)過敏反應、低血糖、體重增加（ 4）糖尿病酮癥酸中

12、毒、嚴重肝、腎功能損害、昏迷患者禁用（ 5）妊娠期和哺乳期婦女禁用（ 6） 75 歲以上老年人， 12 歲以下兒童禁用（ 7）重度感染、外傷和重大手術等應激狀態(tài)的患者慎用3、代表藥物：（ 1）苯甲酸衍生物（瑞格列奈） ：起效快，作用時間短，不易出現(xiàn)低血糖。適用范圍廣，近年來得到廣泛應用。最佳服用劑量為120 毫克，于每餐前 10 分鐘服下?？诜?30 分鐘起效，60-90 分鐘達到高峰，持續(xù)時間 <4 小時。大部分經糞便排泄， 8%經腎臟排泄。 最大的優(yōu)點是促進糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復。（ 2）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈） ：15 分鐘起效， 1-2 兩小時達最大效應，單

13、次給藥作用可維持 4 小時， 83%經腎臟排泄， 10%經糞便排泄。.降糖藥（一）按給藥方式分類：1. 胰島素2. 口服降糖藥主要有 5 類：磺脲類第一代磺脲類：甲磺丁脲（ tolbutamide ）氯磺丙脲（ chlorpropamide ）第二代磺脲類：格列苯脲（格列吡嗪（ glipizide）第三代磺脲類：格列美脲（雙胍類a 葡萄糖苷酶抑制劑glibenclamide格列喹酮（glimepiride）格列齊特（ gliclazide）gliquidone）胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類餐時血糖調節(jié)劑一、胰島素1 胰島素分類1.1 超短效胰島素： 有優(yōu)泌樂 （賴脯胰島素） 和諾和銳 （門冬胰島

14、素） 等。本品注射后1020 分鐘起效， 40 分鐘為作用高峰，作用持續(xù)時間3 5 小時，可餐前注射。1.2 短效胰島素：有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優(yōu)泌林R 和甘舒霖R 為人胰島素。本品注射后30 分鐘開始作用，持續(xù)5 7 小時，可用于皮下、肌肉注射及靜脈點滴，一般在餐前 30 分鐘皮下注射。1.3 中效胰島素：有諾和靈N，優(yōu)泌林 N 和甘舒霖 N。本品注射后 3 小時起效， 6 8 小時為作用高峰，持續(xù)時間為14 16 小時。作用持續(xù)時間的長短與注射的劑量有關。中效胰島素可以和短效胰島素混合注射，亦可以單獨使用。 中效胰島素每日注射一次或兩次，應根據(jù)病情決定。皮下或肌肉注射，但不可靜脈點

15、滴。中效胰島素是混懸液，抽取前應搖勻。1.4 長效胰島素（包括魚精蛋白鋅胰島素）：如來得時（甘精胰島素）、諾和平（地特胰島素），本品一般為每日傍晚注射， 起效時間為1.5 小時，作用可平穩(wěn)保持22 小時左右，且不易發(fā)生夜間低血糖，體重增加的不良反應亦較少；國產長效胰島素是魚精蛋白鋅豬胰島素，早已在臨床使用。本品注射后4 小時開始起效， 8 12小時為作用高峰，持續(xù)時間約24 小時，其缺點是藥物吸收差，藥效不穩(wěn)定。長效胰島素一般不單用，常與短效胰島素合用，不可作靜脈點滴。1.5 預混胰島素：是將短效與中效胰島素按不同比例（30/70/ 、50/50 、 70/30 ）預先混合的胰島素制劑， 如諾

16、和靈30R 為 30%諾和靈 R與 70%諾和靈 N 預先混合的胰島素。 選擇 30/70或 50/50 、 70/30 是根據(jù)病人早餐后及午餐后血糖水平來決定早餐前一次劑量皮下注射；根據(jù)病人晚餐后及次日凌晨血糖水平來決定晚餐前皮下注射劑量。2 胰島素藥理作用（1）對代謝的影響糖代謝： 胰島素是機體內唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、 蛋白質合成的激素。脂肪代謝：促進肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。蛋白質代謝：促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解；（2）促細胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結合，發(fā)揮促細胞生長作用3 作用機制.胰島素胰島素受體亞單位酪氨酸蛋白激

17、酶第二信使應（磷脂肌醇系統(tǒng)）細胞效4 胰島素治療的適應癥1 型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的型糖尿病患者。嚴重并發(fā)癥、圍手術期及感染應激等。對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療。5 胰島素的副作用低血糖反應：多見于胰島素劑量過大；未按時進餐；肝、腎功能不全的病人。皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏高胰島素血癥胰島素抗藥性胰島素水腫屈光不正體重增加按作用機制分類：常用口服抗糖尿病藥物的分類1.促進胰島細胞分泌胰島素的制劑：磺脲類降糖藥（SUs）餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）2. 促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物：雙胍類（二甲雙胍）3. 抑

18、制腸道葡萄糖吸收的藥物：- 糖苷酶抑制劑4. 胰島素增敏劑（ TZDs）： 噻唑烷二酮類，雙胍類1. 1 胰島素促泌劑通過作用于胰島細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產生降糖效果，SUs ：治療 T2DM的主要藥物之一。餐時血糖調節(jié)劑：新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈磺脲類藥物的降糖機制胰腺內作用機制：促使細胞 ATP敏感的鉀離子通道關閉，刺激胰腺細胞釋放胰島素；胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第 1、2 代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素磺脲類藥物適應癥可作為非肥胖2 型糖尿病的一線用藥（首選）；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕中度

19、腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長， 空腹血糖較高的2 型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、 格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG 13.9mmol/L 、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體 (GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。禁忌癥1 型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿?。?2 型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；在有應激情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術、嚴重感染等。副作用低血糖：主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。

20、體重增加其他不良反應 ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對心血管系統(tǒng)的影響：影響缺血預適應。1. 2 餐時血糖調節(jié)劑Repaglinide (瑞格列奈 )Nateglinide (那格列奈 )適應癥正常體重2 型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進食時間的患者；“進餐服藥，不進餐不服藥”。副作用耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。2.

21、 抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物2. 1 作用機制抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果；其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常。2. 2 適應癥2 型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選；對糖耐量異常病人非常有效，有預防作用；在非肥胖型 2 型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應；1 型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不

22、穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制。2. 3 二甲雙胍禁忌癥糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療；嚴重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況。妊娠期婦女；年齡>80 歲；進食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。2. 4二甲雙胍在T2DM治療中的作用.控制血糖：不增加體重，不產生低血糖，無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性肝臟：降低空腹血糖肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素：脂質異常，血凝異常，直接血管作

23、用3. 減少碳水化合物吸收的藥物：糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制 - 淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上3. 1 作用機制可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的- 糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4 6 小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。3. 2 適應癥空腹血糖在6.1 7.8 mmol? L-1、餐后血糖升高為主的患者，是單獨

24、使用AGI 最佳適應癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發(fā)生3. 3 副作用常見腹脹不適、腹瀉、 胃腸排氣增多等胃腸道副反應， 可隨治療時間的延長而減弱， 大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常。單獨使用AGI 不會引起低血糖。 當與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。4.胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs)TZDs是 80 年代初研制，統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)環(huán)格列酮 (Ciglitazone)曲格列酮 (Trogli

25、tazone，TRG)羅格列酮 (Rosiglitazone，RSG)吡格列酮 (Pioglitazone，PIO)4. 1作用機制降糖作用：作用于肌肉、脂肪組織的核受體- 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用： 對心血管疾病的各種危險因子有改善作用，降低血壓、增強心肌功能、 改善血管內皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和 LDL-C 濃度、降低血漿游離脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。4. 2 適應癥適用于肥胖 / 超重的 T2DM患者。TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和S

26、U，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。加用 TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的 T2DM患者時， TZD 在降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，.兩者合用顯示良好的效果。4. 3 副作用水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加， 與水潴留、 脂肪含量增加、 改善血糖控制有關。 TZD 導致體內脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。TZD的早期產品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機

27、理不明。4. 4 禁忌癥慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭( 伴隨循環(huán)血漿容量的增加有可能誘發(fā)心力衰竭 ) 。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。肝功能或腎功能障礙，嚴重貧血。降糖藥（二）降糖藥合理的聯(lián)合用藥方案2 型糖尿病治療指南中對非肥胖和合并肥胖的患者建議分別采用磺脲類或雙胍類藥物作為起始治療 , 當單用某一類口服降糖藥不能達到理想的血糖控制時, 往往需要聯(lián)合應用2種或以上口服降糖藥。合理的聯(lián)合用藥方案不僅能使血糖達標, 還可相互抵消藥物的不良反應,避免單用藥物至最大

28、劑量帶來的副作用。以下是臨床最常用的幾種聯(lián)合用藥方案。1. 磺脲類 +雙胍類為臨床常見的聯(lián)合用藥組合。2 型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素分泌不足和/ 或胰島素抵抗 , 非肥胖的患者聯(lián)合應用雙胍類藥物, 可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的攝取和利用, 抑制肝糖原的分解及糖異生 , 提高胰島素的敏感性 , 抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯(lián)用磺脲類藥物。 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低 1.7%, 空腹血糖降低約 3.5mmol/L 。2. 磺脲類 + - 葡萄糖苷酶抑制劑目前許多大型臨床研究已經證實, 餐后高血糖與大血管并發(fā)癥相關, 因此血糖監(jiān)測不能

29、單純著眼于空腹血糖。 當單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時, 應考慮加用 - 葡萄糖苷酶抑制劑 , 使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續(xù)抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯(lián)用的磺脲類藥物劑量, 且該藥不增加體重。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低 1.3%, 空腹血糖降低約2.2mmol/L 。3. 磺脲類 +噻唑烷二酮類磺脲類藥物的長期應用往往會導致藥物的繼發(fā)失效, 一般報道每年發(fā)生率約5% 10%,這可能是由于該藥持續(xù)地刺激胰島素分泌而加重高胰島素血癥及胰島素抵抗, 也可能是 B 細胞功能進一步惡化及磺脲類受體下調所致, 在長期單用藥及劑量較大時容易發(fā)生。解決的辦法

30、是加用作用機制不同的另一類藥以減少磺脲類藥物用量, 如加用噻唑烷二酮類是較好的選擇,后者可增加胰島素的敏感性 ,減少內源性胰島素的需要量。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低 0.7% 1.8%, 空腹血糖降低約 2.8 3.3mmol/L 。4. 雙胍類 +噻唑烷二酮類兩者均被稱作胰島素增敏劑 , 以不同作用靶點及作用機制促進胰島素敏感組織對葡萄糖的攝取及利用 , 單獨應用時降血糖作用較弱 , 聯(lián)合應用于重度肥胖伴明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的患者較為理想。兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0.7% 0.8%, 空腹.血糖降低約2.2 3.8mmol/L 。5. 非磺脲類的鉀

31、通道關閉劑 +雙胍類非磺脲類鉀通道關閉劑即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物類因與受體結合及解離迅速, 服藥后可快速刺激胰島素分泌 , 模擬生理性胰島素急性時相分泌, 更有利于餐后血糖控制而低血糖發(fā)生率較低 , 與雙胍類藥物聯(lián)用的益處同磺脲類, 而餐后血糖控制更為理想。 兩者聯(lián)用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.4%, 空腹血糖降低約2.2mmol/L 。以上聯(lián)合用藥對血糖降低的數(shù)值來源于國外大型臨床試驗結果, 對于具體個人而言并非絕對適用。另外 , 對于血糖明顯升高而不愿應用胰島素治療的患者, 或 2 種藥物聯(lián)用仍不能使血糖控制理想的患者 , 當然可考慮3 種或 4 種口服藥物聯(lián)合應用, 如磺脲類

32、+雙胍類 +噻唑烷二酮類等。但既要考慮到聯(lián)用不同作用機理的藥物, 又要考慮到每類藥物的用藥特性、藥物經濟學和患者的依從性。如磺脲類應在餐前半小時左右服用, 而阿卡波糖和雙胍類分別要求需在進餐時和進餐后服用 , 這樣三者聯(lián)用患者的依從性明顯下降。另外 , 臨床上常見一些不合理的配伍, 如“達美康 +消渴丸” , 表面上看似乎中西醫(yī)結合, 而實際上 “消渴丸” 的成分是 “優(yōu)降糖” ,兩者合用實際上是增加了磺脲類藥物的劑量;“磺脲類 +苯甲酸或苯丙氨酸衍生物類” 也不是合理的搭配 , 兩者雖然作用位點不一樣 , 但結果都是促進內源性胰島素的分泌。一般認為聯(lián)合用藥情況下 , 排除飲食、運動、應激、感

33、染等因素 , 血糖仍控制欠佳的 , 如空腹血糖 >7.8mmol/L ，糖化血紅蛋白 >8%，則需要考慮胰島素補充治療。最后 , 需要強調的是2 型糖尿病降糖治療并非最終目的 , 須同時重視其他相關的心血管病危險因素, 如鼓勵戒煙、降壓和調脂治療等, 以達到減少糖尿病各種并發(fā)癥和合并癥的目的, 提高患者的生活質量和延長壽命?；请孱愃幬飸玫膶＜夜沧R北京中日友好醫(yī)院楊文英執(zhí)筆編者按磺脲類降糖藥自50 年代問世以來，臨床應用已經歷了近半個世紀。在多年的發(fā)展歷程中， 該類藥物的臨床應用經驗和試驗研究都得到了不斷豐富。近年來， 雖然又有許多新的藥物涌現(xiàn)， 但根據(jù) 2003 年對美國2 型糖

34、尿病口服用藥情況統(tǒng)計，磺脲類仍占50以上。因此，磺脲類仍是2 型糖尿病治療中一類十分重要的藥物。隨著 2 型糖尿病發(fā)病機制研究的深入，臨床上對其治療中的某些問題產生了爭議，特別是對磺脲類藥物的有效性、安全性、適應證以及禁忌證等方面存在不同看法。為了指導臨床科學合理用藥，2004 年 3 月 27 日，來自全國糖尿病領域的19 位專家匯聚上海， 共同對磺脲類藥物在2 型糖尿病治療中的地位進行了廣泛研討，并達成了磺脲類藥物臨床應用的專家共識。會議由著名糖尿病專家陳家倫教授主持，楊文英教授對磺脲類藥物應用以及專家意見進行了總結。這一從磺脲類藥物作用機制到有效性、安全性等方面進行全面闡述和評價的共識報

35、告，將幫助臨床醫(yī)生正確認識磺脲類藥物在2 型糖尿病治療中的作用，并指導臨床科學合理用藥。就目前所知，2 型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素導致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。治療糖尿病的口服降糖藥物也隨著對糖尿病病理生理機制認識的深入而不斷推陳出新。磺脲類藥物作為最早被發(fā)現(xiàn)和被廣泛應用的降糖藥物，由于其經濟性以及中國人存在重胰島素抵抗者相對較少，所以該類藥物更符合中國國情?；请孱愃幬锊粩喔?，新的劑型也不斷出現(xiàn)，比如每天一次的控釋片、緩釋片的出現(xiàn)，既減小了服用劑量，又方便了患者服用。本文主要就磺脲類降糖藥的種類、作用特點、分子機制、降糖效

36、果、安全性等方面做一綜述。磺脲類藥物的發(fā)展歷史歷史上磺胺類抗菌藥的降糖潛能曾兩次被發(fā)現(xiàn)：1942 年法國人發(fā)現(xiàn)傷寒.患者在接受磺胺類藥物治療時發(fā)生嚴重的低血糖反應，在藥理學家的幫助下，隨即進行了基礎研究： 磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺， 再給予磺胺類藥物后，血糖卻沒有下降。 因此， 他們意識到此類藥物需要經過胰島功能來發(fā)揮作用。但由于第二次世界大戰(zhàn)的原因及當時較低的糖尿病發(fā)病率，其在2型糖尿病治療上的意義被忽略。1955年，和在試驗一新型改良磺胺（）時，發(fā)現(xiàn)該類藥能導致震顫、出汗等低血糖反應。在此后的11 年間，第一代磺脲類降糖藥經研制被用于臨床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲

37、、醋磺己脲。1966 年以后，以格列本脲為代表的第二代磺脲類藥物先后被發(fā)現(xiàn)并廣泛應用至今，包括格列本脲、 格列吡嗪、 格列齊特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲類藥物與第二代磺脲類藥物相比，前者對磺脲類藥物受體 （） 親合力低， 脂溶性差，對細胞膜穿透性差，需口服較大劑量（數(shù)百至數(shù)千毫克）才能達到與之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲類藥物所引起的低血糖反應及其他不良反應發(fā)生率高，因此第一代磺脲類藥物在臨床上應用越來越少。目前在國內常用的磺脲類藥物中，格列本脲、格列美脲、 格列吡嗪控釋劑、格列齊特及格列齊特緩釋片為中長效制劑，降糖作用較強，格列喹酮和格列吡嗪普通劑型屬短效制劑

38、，作用時間較短。 大部分磺脲類藥物均經肝臟代謝后從腎臟排泄，僅格列喹酮主要經膽道排出，大約只有5經腎臟排泄，故適用于輕、中度腎功能不全的患者。各種磺脲藥物的藥理作用特點見表。表 國內常用磺脲類藥物的藥理特點藥名每日劑量服藥次數(shù)達峰時間半衰期作用時間代謝 /( )(次/日)(小時)(小時 )(小時)排泄氯磺丙脲100 50012 73660腎甲磺丁脲500 30002 33 43 286 12肝格列本脲1.25 151 32 61016 24肝 / 腎格列吡嗪2.5 301 31 3712 24肝 / 腎格列吡嗪控釋片52016 12724肝 / 腎格列喹酮15 1801 31 28肝 / 膽格

39、列齊特40 3201 2510 1210 24肝 / 腎格列美脲1812 35 916 24肝 / 腎磺脲類藥物的降糖機制1. 胰腺內作用機制現(xiàn)已清楚，促使細胞敏感的鉀離子（）通道關閉是胰島素釋放的主要機制，磺脲類藥物以及葡萄糖（通過轉運、磷酸化、氧化代謝產生）均可通過此機制刺激胰腺細胞釋放胰島素。 近年來對磺脲藥物刺激胰島細胞分泌胰島素的分子機制認識也在不斷深入和完善，包括以下兩條途徑：依賴通道的途徑：磺脲類藥物通過與細胞膜上的磺脲類藥物受體特異性結合，使通道關閉，細胞內的外流受阻，因而細胞內濃度升高細胞膜去極化觸發(fā)型電壓 2通道開放細胞外 2內流增加使胞漿內2濃度升高刺激胰島素分泌顆粒向細

40、胞外分泌。這一過程可能由2鈣調蛋白依賴的蛋白激酶（）介導。不依賴通道的途徑：近十年來發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物并不僅局限于與細胞膜上的結合，研究中發(fā)現(xiàn)3標記的格列美脲和3標記的格列本脲還可.與細胞內胰島素分泌顆粒膜上的一種65蛋白結合。通過對細胞的電壓鉗研究還證實，磺脲類藥物可不通過關閉通道而直接加強2依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲藥物具有不依賴通道的促胰島素分泌作用。 等最近闡述了其作用的分子模式： 分泌顆粒內值降低是胰島素分泌顆粒釋放的必要條件，胰島素分泌顆粒膜上的型質子泵 （）負責將泵入分泌顆粒內使顆粒內環(huán)境酸化， 這一過程需顆粒膜上的3 氯離子通道同時將轉運入顆粒內以保持電中性?；请孱愃幬?/p>

41、與胰島素分泌顆粒膜上的65蛋白受體（）結合后，引起與之耦連的 3 氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的協(xié)同作用， 分別將細胞漿中的和轉運入分泌顆粒內，使顆粒內的微環(huán)境極度酸化，從而引起胰島素以胞吐方式分泌（如圖）。圖磺脲類藥物直接加強依賴的促胰島素分泌作用模式(Diabetes 2002,51:S33-S36)2. 胰腺外作用機制近年采用葡萄糖鉗夾技術研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物除了對細胞有直接刺激作用外，還可使外周葡萄糖利用增加10 52（平均 29），但也有研究者認為，此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。總體看來， 不同磺脲類藥物可能具有不同程度的內在擬胰島素作用，但大多數(shù)磺脲類藥物需在較高

42、的血藥濃度時才具有此作用，因此可能并不具有實際臨床意義。大量研究報道格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細胞和肌細胞中，具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細胞內特異的蛋白磷酸化酶而促進4 1 的轉位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3 的活性，從而促進外周組織對葡萄糖的利用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一種不能飽和的及時間依賴的方式直接插入脂肪細胞肌細胞細胞膜上的區(qū)（） ，通過對結構組成直接影響和或通過誘導激活進而使脂質蛋白從區(qū)脂溶性釋放，進而引起特異性成分的重新分布。結果，?；姆鞘荏w酪氨酸激酶（），例如 59，從（一種 29的膜蛋白）分離并遷移至細胞膜的非區(qū)而被解除抑制。這

43、些過程伴隨著酪氨酸磷酸化，可進一步使 59和間的相互作用失去穩(wěn)定性或抑制它們重新結合。被活化的使蛋白在特定的酪氨酸殘基磷酸化，進而發(fā)動代謝性的擬胰島素信號通過3通路沿著.下游的胰島素信號級聯(lián)傳向脂質和糖原合成途徑及4 轉位裝置。磺脲類藥物的有效性降糖作用多項臨床試驗表明，磺脲類藥物刺激胰島素釋放可達原有的倍左右，各種磺脲類藥物降糖作用的強度有所不同，但經劑量調整后， 每片磺脲藥物的降糖效果基本相當?；请孱愃幬锝堤欠戎苯优c起始治療時的空腹血糖（） 水平有關。 對于起始治療時、為左右的型糖尿病患者，磺脲藥物可使 降低，降低1.5 2.0?；请孱愃幬锩咳帐褂脛┝糠秶^大， 在一定劑量范圍內， 磺脲

44、類藥物降糖作用呈劑量依賴性，取決于病人尚存的胰島功能， 但超過最大有效濃度后降糖作用并不隨之增強，相反副反應明顯增加。 例如普通劑型的格列吡嗪最大允許劑量可達日； 格列吡嗪控釋片 （最大劑量為日）能使藥物在小時內以較低濃度持續(xù)釋放，可維持血藥濃度，恰好位于格列吡嗪有效血藥濃度范圍內。、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體（）或谷氨酸脫羧酶抗體（）陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。葡萄糖依賴的降糖作用磺脲類藥物對胰島細胞的刺激效應在一定程度上還受血糖濃度的影響，即所謂的“葡萄糖依賴作用” 。試驗證實磺脲類藥物在較低的血藥濃度時，不同的血糖水平刺激胰島素分泌的作用不同。 現(xiàn)有資料顯示，

45、格列吡嗪控釋片和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時，每日口服次維持小時較低的血藥濃度，由于它們刺激胰島素分泌還與進餐有關，因而可獲得較普通劑型和格列本脲相似或更穩(wěn)定的血糖控制，低血糖事件發(fā)生也少。另外，隨著對胰島素分泌時相的深入研究發(fā)現(xiàn)，不論靜脈注射葡萄糖后的第一時相胰島素分泌，還是進餐后的早相胰島素分泌均與刺激后的血糖水平之間存在很強的負相關關系。不幸的是， 幾乎所有的糖耐量受損 （） 和糖尿病患者的早相胰島素分泌均消失，以恢復胰島素生理分泌模式為目的的治療手段可有效預防型糖尿病患者餐后血糖的波動，甚至有可能預防發(fā)展到糖尿病。 現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示第二代磺脲類藥物中的格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可

46、以改善負荷后早相胰島素分泌。其他作用冠心病是型糖尿病患者的主要死亡原因，型糖尿病常常伴有多種心血管疾病的危險因素，因此人們也很想了解磺脲類藥物是否也能改善這些危險因子。已有的大多數(shù)研究顯示，磺脲類藥物對血脂無明顯影響或有較輕的改善作用，如甘油三脂（）水平下降， 這種效應可能是繼發(fā)于血糖下降的間接作用結果。格列吡嗪和格列齊特對凝血和纖溶系統(tǒng)（）的影響研究結果不盡一致，因此它們對微血管病變的益處尚需進一步大規(guī)模臨床研究確認。聯(lián)合用藥使用磺脲類藥物治療血糖控制不能達標時，可以合并使用雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、胰島素。同一患者一般不同時聯(lián)合應用兩種磺脲類藥物磺脲類藥失效大約的糖尿病患者在開始使用磺脲藥物治療時血糖不能控制（ 或下降），稱為磺脲類藥物原發(fā)性失效。有些患者在初始治療時反應良好，但經過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發(fā)性失效， 每年發(fā)生率為，大約年后絕大多數(shù)磺脲類藥物治療患者需同時合用另外一類降糖藥或胰島素。繼發(fā)性失效不僅發(fā)生于磺脲類藥物，雙胍類藥物的繼發(fā)性失效每年發(fā)生率約為。繼發(fā)性失效的主要原因為細胞功能逐漸惡化和.外周組織對胰島素抵抗不能緩解。 聯(lián)合用藥可以降低繼發(fā)性失效的發(fā)生率， 如與雙胍類藥物、噻唑烷二酮類、胰島素合用。磺脲類藥物的選藥原則（）可作為非肥胖型糖尿病的一線用藥；（）老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短