中晚期胃癌治療進展

1、.中晚期胃癌的內科治療進展中晚期胃癌的內科治療進展.主要內容主要內容n胃癌輔助治療胃癌輔助治療n晚期胃癌晚期胃癌n一線治療一線治療n二線化療二線化療n分子靶向藥物治療分子靶向藥物治療.可手術胃癌患者可手術胃癌患者（N3838）單純手術單純手術(N=1885）手術術后輔助化療手術術后輔助化療(N=1953）The GASTRIC Group (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research international Collaboration) 綜合了綜合了17個個可手術胃癌患者術后輔助治療的可手術胃癌患者術后輔助治療的臨床臨床試驗試驗Meta分

2、析顯示：胃癌術后輔助化療對分析顯示：胃癌術后輔助化療對OS，DFS獲益明顯獲益明顯死亡死亡HR0.82 95%CI (0.760.90)9010008070506040302010術后化療術后化療單純手術單純手術生存率，生存率，%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 隨機化后時間，年隨機化后時間，年薈萃分析顯示薈萃分析顯示胃癌術后輔助化療可顯著提高患者生存期胃癌術后輔助化療可顯著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737. 單純手術單純手術 化療組化療組 風險比風險比95% CI5-yr OS49.6% 55.3% 0.82 0.76-0.905-yr DFS

3、48.7% 54.0% 0.82 0.75-0.9010-yr OS37.5% 44.9% NAM OS4.9 yr 7.8 yr NA17項研究共項研究共3,838例患者例患者 輔助化療輔助化療5年和年和10年的絕對獲益為年的絕對獲益為5.8%和和7.4%JAMA,2010,303(17):1729-1737.可切除胃癌的輔助治療可切除胃癌的輔助治療n術后放療術后放療/化放療化放療 （ INT-0116、CALGB 80101、ARTIST）n圍手術期化療圍手術期化療 （ MAGIC）n術后輔助化療術后輔助化療 （ACTS-GC、CLASSIC）.5-FU/LV +放療放療 (45 Gy)

4、(n=281)120化放療化放療單純手術單純手術24489672死亡風險比死亡風險比: 1.35;95%置信區(qū)間置信區(qū)間中位生存中位生存: 27 vs 36個月個月中位無病生存時間中位無病生存時間: 19 vs 27個月個月高選擇人群高選擇人群 (都是都是 R0 切除切除且且術后恢術后恢復良好復良好) 只有只有64% 完成治療完成治療顯著治療相關毒性顯著治療相關毒性 毒性相關死亡毒性相關死亡: 1% 3/4級級 不良事件不良事件: 73% R可切除可切除 IbIV期期 (M0) 胃或食管胃胃或食管胃交界腺癌交界腺癌 n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%)觀察觀察 (n=27

5、5)預期可能性預期可能性入組后月數(shù)入組后月數(shù)總生存總生存0Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:72530術后化放療術后化放療:SWOG 9008/Intergroup 0116 臨床試驗2736.可切除的胃、食管胃可切除的胃、食管胃結合部或低位食管腺結合部或低位食管腺癌癌 (n=503)術前術前 ECFx3手術切除手術切除術后術后ECFx3 手術切除手術切除 R圍手術期化療圍手術期化療單純手術單純手術72012243648602024總生存總生存死亡風險比死亡風險比: 0.75;95%置信區(qū)間置信區(qū)間中位生存中位生存: 24m vs 20m5年

6、生存年生存: 36 vs 23%ECF有有13%總生存獲益總生存獲益圍手術期化療耐受良好圍手術期化療耐受良好 (5% 因為因為毒性沒有完成圍手術期治療毒性沒有完成圍手術期治療)沒有增加術后并發(fā)癥沒有增加術后并發(fā)癥預期可能性預期可能性月數(shù)月數(shù)Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20圍手術期化療圍手術期化療: MRC MAGIC臨床試驗臨床試驗.S-1 80mg/m2/天天 x28天天 q6w x 12 個月個月 (n=529)R觀察觀察組組 (n=530)根治性切除術的根治性切除術的IIIII期胃癌期胃癌; 所所有有病例病例D2以上以上切

7、除切除 (n=1059) 主要終點主要終點: 總生存總生存輔助化療輔助化療: ACTS-GC 臨床試驗臨床試驗隨機后年數(shù)隨機后年數(shù)S-171.7%單純手術單純手術 61.1%HR = 0.6690.540-0.828012345050100總生存總生存 (%)S-165.4%單純手術單純手術53.1%HR = 0.6530.537-0.793012345隨機后年數(shù)隨機后年數(shù)050100無復發(fā)生存無復發(fā)生存 (%)5 5年總生存年總生存5 5年無復發(fā)生存年無復發(fā)生存Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20, Sasako M et al.

8、J Clin Oncol 2011;29:4387-93. II, IIIA 或或 IIIB 期胃期胃癌癌, D2根治術后根治術后6周周 隨機分組隨機分組術前未行化療術前未行化療或放療或放療n=1035卡培他濱卡培他濱: 1,000mg/m2 bid, d114, q3w奧沙利鉑奧沙利鉑: 130mg/m2, d1, q3w隨隨機機分分組組1:1 n=520n=515主要觀察終點主要觀察終點: 3: 3年年DFSDFS次要觀察終點次要觀察終點: : 總體生存期和安全性總體生存期和安全性 按分期，國家，年齡，性別，淋巴結轉移情況來分層按分期，國家，年齡，性別，淋巴結轉移情況來分層 GASTRIC

9、GASTRIC項目項目: 3: 3年年DFSDFS和和5 5年總體生存率密切相關年總體生存率密切相關, , Burzykowski et al. ASCO 2009Burzykowski et al. ASCO 2009輔助化療組輔助化療組: XELOX 8 周期周期 (6 月月)觀察組觀察組: 不進行輔助化療不進行輔助化療Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術后輔助治療胃卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑術后輔助治療胃癌：癌：CLASSIC III期臨床試驗期臨床試驗（中國參（中國參與）與）.XELOX

10、組組3年年DFS，3年年OS顯著高于觀察組顯著高于觀察組觀察組觀察組 (n=515) 60%0DFS3 6 9 1215182124273033363942 4548 513年絕對差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)3年年DFSTime（months)ITT人群人群采用采用XELOXXELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復發(fā)風險方案輔助化療顯著減少胃癌復發(fā)風險44%44% Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.1.00.00.80612182430364248Time (months)XELOX (n=52

11、0) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組觀察組 (n=515) 78%3年年OS.XELOX vs 觀察組觀察組復發(fā)人數(shù)復發(fā)人數(shù)（治療組（治療組vs 對照組對照組 ）18.1% vs 30.1%(39%)局部復發(fā)局部復發(fā)（治療組（治療組vs 對照組對照組 ）4.4% vs 8.5%，腹膜轉移腹膜轉移（治療組（治療組vs 對照組對照組 ）9.2% vs 11.4%遠處轉移遠處轉移（治療組（治療組vs 對照組對照組 ）8.5% vs 15.1%（44%）Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.XELOX聯(lián)合化療可顯著降低術后復發(fā)風險聯(lián)

12、合化療可顯著降低術后復發(fā)風險尤其是局部復發(fā)和遠處轉移尤其是局部復發(fā)和遠處轉移.XELOX聯(lián)合化療可使不同分期，不同年齡聯(lián)合化療可使不同分期，不同年齡患者一致穩(wěn)定獲益患者一致穩(wěn)定獲益123HRIIIIIAIIIB515377143nHR95% CIStage： All1,03565nHR年齡組年齡組, 歲歲65766269HR (95% CI)1.5All1,035Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. .韓國韓國III期試驗期試驗 (ARTIST): 可切除胃癌可切除胃癌術后輔助術后輔助XP與與XP+放療的放療的

13、III期試驗期試驗Lee, et al. ASCO GI 2009XP:希羅達希羅達 2000 mg/m2/day d1-14順鉑順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 療程療程D2 根治胃癌根治胃癌主要終點主要終點: 3: 3年無病生存率年無病生存率次要終點次要終點: : 總生存總生存, , 毒性毒性, , 生物標記分析生物標記分析458 458 例患者隨機化例患者隨機化隨隨 機機化化XP:2 療程療程希羅達希羅達 1625 mg/m2/day + 放療放療 45 Gy5周周XP:2 療程療程.n總體而言，增加放療（總體而言，增加放療（XRTXRT）并沒有顯著延長無病生存并沒有顯著

14、延長無病生存(DFS; P=0.0862)(DFS; P=0.0862)亞組分析顯示：加放療后顯著延長淋巴結亞組分析顯示：加放療后顯著延長淋巴結 陽性患者陽性患者DFSDFS（IB , II vs III, IV; IB , II vs III, IV; P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-P=0.0471 HR, 0.6865; 95% CI, 0.4735-0.9952;0.9952;）相比術后化療，相比術后化療，聯(lián)合化放療對聯(lián)合化放療對N+的患者可能有更多的患者可能有更多獲益獲益.INT0116INT0116與與ACTS-GC試驗結果對比試驗結果對比

15、試驗試驗隨機分組隨機分組病例數(shù)病例數(shù)3年年OS%3年年RFS%局部復發(fā)率局部復發(fā)率%遠處轉移率遠處轉移率 %INT0116放化療組放化療組2815048713手術組手術組27141311912ACTS-GC化療組化療組53910.2手術組手術組 53011.3.復發(fā)率可能受到不同手術方式的影響復發(fā)率可能受到不同手術方式的影響INT 0116ARTIST術后放化療術后放化療D054%0D136%0D210%100%復發(fā)率43%25.2%N Engl J Med, Vol. 345, No. 10，2001；.主要內容主要內容n胃癌輔助治療胃癌輔助治療n

16、晚期胃癌晚期胃癌n一線治療一線治療n二線化療二線化療n分子靶向藥物治療分子靶向藥物治療.2010胃癌胃癌NCCN指南指南兩種兩種1類類共識方案共識方案.V-325 III 期試驗期試驗: DCF vs FPn主要目的主要目的: DCF : DCF 的疾病進展時間（的疾病進展時間（TTPTTP）優(yōu)于）優(yōu)于 FP FP多西紫杉醇多西紫杉醇 + 順鉑順鉑 + infused 5-FU (DCF)順鉑順鉑 + infused 5-FU (FP)Van Cutsem et al. JCO 2006R未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的進展期胃癌進展期胃癌(n=445)Moiseyenko VM et al. Proc

17、Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).DCF方案的由來.nDCF(DCF(多西紫杉醇、順鉑、多西紫杉醇、順鉑、5FU)5FU)是用于預后較是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇好的患者的一項新的治療選擇Moiseyenko et al, JCO 2007, 例數(shù)總體緩解疾病進展時間（月）總生存期（月）34級毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細胞減少癥*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，腎毒性*34級毒性包括：級毒性包括：81的非血液學毒性反應，的非血液學毒性反應，75的血液學毒性反應中的血

18、液學毒性反應中30伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).V-325 III 期試驗期試驗: DCF vs FP.REAL-2: 試驗設計試驗設計未經(jīng)治療的未經(jīng)治療的, 胃癌胃癌-食管食管癌癌 或胃癌或胃癌 (n=1002)Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF)Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX)Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF)Epirubic

19、in + oxaliplatin + capecitabine (EOX)隨隨機機化化主要研究終點是對卡培他濱和主要研究終點是對卡培他濱和5-FU5-FU、奧沙利鉑和、奧沙利鉑和DDPDDP進行非劣性比較進行非劣性比較Cunningham et al. NEJM 2008ECF系列方案的誕生.REAL-2: 總生存總生存卡培他濱卡培他濱 非劣效于靜脈非劣效于靜脈 5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)12Estimated probability2436HR=0.86 (95% CI: 0.800.99)*Per pro

20、tocol populationMonths2448721236HR=0.92 (95% CI: 0.81.1)60 Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490)Estimated probabilityMonths00Cunningham et al. NEJM 2008Cunningham et al. NEJM 2008.REAL-2 結論結論l奧沙利鉑可替代順鉑奧沙利鉑可替代順鉑l卡培他濱可替代卡培他濱可替代5-FU5-FUlECFECF、ECXECX、EOFEOF和和EOXEOX四方案作為一線治療晚期胃癌四方案作為一線治療晚期胃癌和食管腺癌均療效確切和食管腺癌

21、均療效確切l(wèi)EOXEOX較較ECFECF提高生存提高生存Cunningham et al. NEJM 2008.2011胃癌胃癌NCCN指南指南FP、XP方案列方案列入一類共識入一類共識.XP希羅達希羅達 2 000mg/m2/d，分兩次口服，分兩次口服， d1 14 q3w順鉑順鉑80mg/m2 靜脈輸注靜脈輸注3小時小時隨隨機機分分組組FP5-FU c.i.v800mg/m2 d1 5 q3w順鉑順鉑80mg/m2 靜脈輸注靜脈輸注3小時小時n=160 n=156主要研究目的主要研究目的: XP方案的無進展生存期（方案的無進展生存期（PFS）不亞于）不亞于FP方案方案KPS 70%1875

22、 歲歲進展期進展期/轉移性轉移性胃癌胃癌 (AGC)1 可測量的轉移灶可測量的轉移灶既往未因既往未因AGC接受接受治療治療316例患者例患者Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009ML17032試驗試驗 ： XP vs FP一線治療晚期胃癌一線治療晚期胃癌ML17032試驗為一項開放、隨機的國際多中心試驗為一項開放、隨機的國際多中心III期臨床試驗，由包括了中國在內的期臨床試驗，由包括了中國在內的13個國家、個國家、46個中心注冊參與。個中心注冊參與。.Estimated probabilityHR=0.81 (95% CI: 0.631.04)Comp

23、ared to HR upper limit 1.25, p=0.00081.00.20.0XP (n=139) FP (n=137)Median PFSmonths (95% CI)5.6 (4.97.3)5.0 (4.26.3)Superior ORR with XP vs. FPConfirmed response% (95% CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverall response41 (3349)29 (2237)0.030Superior PFS with XP vs FP .ML17032ML17032研究中國病人亞組分析：研究中

24、國病人亞組分析：XPXP組較組較FPFP組顯著延長組顯著延長PFSPFS.20122012版版NCCNNCCN較較20112011版無顯著改動版無顯著改動推薦更為細化推薦更為細化2012胃癌胃癌NCCN指南指南.，三藥三藥 vs vs 兩藥兩藥一線治療一線治療.nDCF(DCF(多西紫杉醇、順鉑、多西紫杉醇、順鉑、5FU)5FU)是用于預后較好的患者是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇的一項新的治療選擇Moiseyenko et al, JCO 2007, 例數(shù)總體緩解疾病進展時間（月）總生存期（月）34級毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細胞減少癥*

25、p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，腎毒性*34級毒性包括：級毒性包括：81的非血液學毒性反應，的非血液學毒性反應，75的血液學毒性反應中的血液學毒性反應中30伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).V-325 III 期試驗期試驗: DCF vs FP.晚期胃癌治療隨機研究：晚期胃癌治療隨機研究：順鉑順鉑+卡培他濱卡培他濱 vs 順鉑順鉑+卡培他濱卡培他濱+表柔比星表柔比星既往未曾化療的晚期胃癌患者99例RCX（順鉑 75mg/m2

26、 iv，d1 ；卡培他濱 1000mg/m2 bid，d1-14；n=45）q3wECX（表柔比星100 mg/m2 加CX，n=44 ） q3w推薦二線化療推薦二線化療失敗后Yun et al. JCO 29:2011 (suppl 4; abstr 46).SOX（342）SP（343）一線晚期胃癌一線晚期胃癌N685 R1:1SOX (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 14 days plus oxaliplatin 100 mg/m2 iv on day 1, q3w)SP (oral S-1 40 mg/m2 b.i.d. for 21 days plus c

27、isplatin 60 mg/m2iv on day 8, q5w)主要研究終點：主要研究終點：PFS J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60)III期研究：期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌一線治療晚期胃癌.SOX（335）SP（338）HRPPFS5.5 m5.4 m 1.004; 95% CI 0.840-1.199-RR 55.7%52.2% -0.374 grade 3 AEsSOX（318） SP（324）中性粒細胞減少19.5%41.5%發(fā)熱性中性粒細胞減少癥0.9%6.9%低鈉血癥7.1%15.2%神經(jīng)病變4.4% 0%相比

28、SP方案，SOX方案療效相當，神經(jīng)病變相對較高，但血液學毒性明顯降低，III期研究：期研究： SOX VS SP一線治療晚期胃癌一線治療晚期胃癌J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 60).維持治療模式的探討維持治療模式的探討一線治療一線治療.胃癌治療模式轉變的思路胃癌治療模式轉變的思路非小細胞肺癌與結直腸癌維持治療的成功非小細胞肺癌與結直腸癌維持治療的成功確診 CR PR SDPDPD觀察、等待觀察、等待二線或后續(xù)二線或后續(xù)一線一線確診CRPRSDPDPD一線一線維持治療維持治療二線或后續(xù)二線或后續(xù).晚期胃癌維持治療晚期胃癌維持治療II期研究：期研究：

29、ML20312 X+ Paclitaxel X 維持維持n研究終點研究終點: OS, TTP, ORR, 安全性安全性n中位隨訪：月中位隨訪：月L Shen, et al. ASCO GI 2011卡培他濱卡培他濱既往未曾治療的既往未曾治療的晚期胃癌患者晚期胃癌患者(n=195)(n=195)Paclitaxel + Paclitaxel + 卡培他濱卡培他濱 ( (最多最多6 6個周期或毒性無法個周期或毒性無法耐受耐受) ) 進展或毒性無進展或毒性無法耐受法耐受 （真正的中國人群數(shù)據(jù)）（真正的中國人群數(shù)據(jù)） .n入組與治療：入組與治療：n從從12/2006 12/2006 到到 4/2010

30、, 4/2010, 入組入組195195位患者位患者 (ITT)(ITT)。n4545位患者在希羅達和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達維持治療（中位位患者在希羅達和紫杉醇治療后，繼續(xù)希羅達維持治療（中位OSOS長于長于590590天）天）n2323位患者接受手術治療（中位生存時間尚未達到）位患者接受手術治療（中位生存時間尚未達到） n疾病進展后，疾病進展后，6161位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/ /依立替康為基礎的化療、靶依立替康為基礎的化療、靶向治療、局部治療向治療、局部治療nITTITT患者療效：患者療效：nORR: 33.3% ; ORR: 33.3% ; P

31、FSPFS：208 208 天天 (95% CI: 169.1-246.8) (95% CI: 169.1-246.8) ；OSOS：456 456 天天 (95%CI: (95%CI: 286.9-624.2). 286.9-624.2). n級毒性反應級毒性反應： 白細胞減少白細胞減少 (13.8%), (13.8%), 脫發(fā)脫發(fā)(13.3%), (13.3%), 中性粒細胞減少中性粒細胞減少 (8.2%), (8.2%), 乏乏力力 (6.7%), (6.7%), 惡心惡心/ /嘔吐嘔吐(5.1%), HFS (5.1%), (5.1%), HFS (5.1%), 腹瀉腹瀉(3.6%),

32、 (3.6%), 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性(3.1%), (3.1%), 肝功能肝功能異常異常 (2.6%), (2.6%), 沒有治療相關死亡發(fā)生。沒有治療相關死亡發(fā)生。本II期研究表明，TX-X作為晚期胃癌一線治療方案顯示了良好的療效和耐受性，進一步III期研究正在進行中晚期胃癌維持治療晚期胃癌維持治療II期研究：期研究：ML20312 X+ Paclitaxel X 維持治療研究結果維持治療研究結果.晚期胃癌化療的優(yōu)化晚期胃癌化療的優(yōu)化維持治療維持治療1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000;3. Ajani, et

33、al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 20065. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008;7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8.Y. H. Kim , et al. ASCO GI 20119. L shen, et al. ASCO GI 2011EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13BSC = 最佳支持治療F = 5-FU A = 阿霉素MTX = 甲氨蝶呤; S = S-1C = 順

34、鉑 I = 依立替康E = 表阿霉素; O = 奧沙利鉑D = 多西他賽X =希羅達 FC = 氟尿嘧啶順鉑 ECX = 表阿霉素/順鉑/希羅達 XP =希羅達順鉑IRI-S=伊立替康+s-1120 5 10 15X+紫杉醇X9S-1 + 多西他賽8IRI-S.主要內容主要內容n胃癌輔助治療胃癌輔助治療n晚期胃癌晚期胃癌n一線治療一線治療n二線化療二線化療n分子靶向藥物治療分子靶向藥物治療.l二線方案二線方案l伊立替康伊立替康聯(lián)合順鉑（聯(lián)合順鉑（2A2A類）類）l伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類（伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類（5-Fu5-Fu或或卡培他濱）（卡培他濱）（2B2B類）類）l伊立替康聯(lián)合多西他賽（

35、伊立替康聯(lián)合多西他賽（2B2B類）類）l伊立替康聯(lián)合絲裂霉素（伊立替康聯(lián)合絲裂霉素（2B2B類）類）l單藥伊立替康（單藥伊立替康（2B2B類）類）l單藥單藥多西他賽多西他賽或紫杉醇（或紫杉醇（2B2B類）類）l替代方案（替代方案（2B2B類）類）l吉西他濱、吉西他濱、5Fu/LV5Fu/LVl脂質體多柔比星、順鉑、脂質體多柔比星、順鉑、5Fu5Ful絲裂霉素為主的聯(lián)合方案絲裂霉素為主的聯(lián)合方案l依托泊苷依托泊苷l厄洛替尼厄洛替尼.年代年代國家國家n n一線治療一線治療二線治療二線治療RR(%)RR(%)DCR(%)DCR(%)TTP(m)TTP(m)OS(m)OS(m)20042004英國英國

36、3838CDDPCDDP為主為主mFOLFIRImFOLFIRI29296366.420052005韓國韓國6464紫杉類紫杉類/DDP/DDPmFOLFIRImFOLFIRI21214647.620082008韓國韓國9797T+5-FU+DDPT+5-FU+DDPmFOLFIRImFOLFIRI12.312.3/ /6.220052005韓國韓國3232紫杉類紫杉類* *IRI 70mg/mIRI 70mg/m2 2, ,P 30mg/mP 30mg/m2 2q2wq2w15.615.662.562.5113d113d184d184

37、d20072007日本日本22225-Fu5-Fu為主為主I 80mg/mI 80mg/m2 2, ,P 25mg/mP 25mg/m2 2q2wq2w36.436.477.310.610.620082008韓國韓國41415-Fu/CDDP5-Fu/CDDPDOC+IRIDOC+IRI20.420.4/ /8.920042004韓國韓國3737CDDPCDDP為主為主IRI 125mg/mIRI 125mg/m2 2 qwqw4 4202042.85.25.2伊立替康為主方案伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療效作為晚期胃癌二線治

38、療的療效 *:31.3%聯(lián)合順鉑；聯(lián)合順鉑；IRI：依立替康；：依立替康； P：順鉑；：順鉑；DOC：多西紫杉醇：多西紫杉醇.拒絕拒絕RCT, 但愿意接受但愿意接受SLC的患者的患者愿意接受愿意接受RCT的患者的患者篩選篩選RCT患者患者拒絕拒絕RCT, 但愿意接受但愿意接受BSC的患者的患者SLCSLCBSCBSC2:1 隨機分組隨機分組RCTRCT + PPT多西他賽或多西他賽或伊立替康伊立替康,NCT00821990RCT: 隨機對照試驗隨機對照試驗PPT: 患者偏好試驗患者偏好試驗比較二線化療比較二線化療(SLC)(SLC)聯(lián)合最佳支持治療聯(lián)合最佳支持治療(BSC)(BSC)和單純和單

39、純BSCBSC治療進展期胃癌治療進展期胃癌研究設計研究設計.比較二線化療比較二線化療(SLC)(SLC)聯(lián)合最佳支持治療聯(lián)合最佳支持治療(BSC)(BSC)和單純和單純BSCBSC治療進展期胃癌治療進展期胃癌研究設計研究設計 根據(jù)根據(jù)PSPS和既往化療和既往化療史進行分層史進行分層 研究者確定研究者確定SLCSLC方方案案 SLCSLC治療，直至進治療，直至進展展, , 出現(xiàn)毒性或退出現(xiàn)毒性或退出研究出研究多西他賽多西他賽 60 mg/m 60 mg/m2 2 q3wks q3wks或或伊立替康伊立替康150 mg/m150 mg/m2 2 q2wks q2wks2 21 1單純單純BSC B

40、SC BSCBSC前進行嚴格的前進行嚴格的QCQC檢查檢查先驗定義標準先驗定義標準BSCBSC方案方案BSCBSC可隨時退出可隨時退出BSCBSC所有患者都以同樣的方式接受治療和隨訪所有患者都以同樣的方式接受治療和隨訪 N=193 N=128 N=65.0 06 6121218180.00.01.0多西他賽多西他賽+ BSC+ BSC伊立替康伊立替康 + BSC + BSC單純單純BSC BSC 生存概率生存概率月月Log-rankLog-rankP=0.114P=0.114ASCO 2011 Abstract No.4004ASCO 20

41、11 Abstract No.4004HR 0.63HR 0.63(CI 0.47-0.86)(CI 0.47-0.86)P=0.004P=0.004比較二線化療比較二線化療(SLC)(SLC)聯(lián)合最佳支持治療聯(lián)合最佳支持治療(BSC)(BSC)和單純和單純BSCBSC治療進展期胃癌治療進展期胃癌生存分析生存分析.n氟尿嘧啶和鉑劑是一線化療的標準藥物，而氟尿嘧啶和鉑劑是一線化療的標準藥物，而DOC or IRIDOC or IRI已逐步成為二線化療的治療選擇已逐步成為二線化療的治療選擇n聯(lián)合聯(lián)合BSCBSC顯著改善有既往治療的顯著改善有既往治療的AGCAGC患者的患者的OSOSn所有亞組均有所

42、有亞組均有OSOS獲益獲益, , 包括有兩次既往化療和包括有兩次既往化療和ECOG ECOG PSPS為為1 1的患者的患者比較二線化療比較二線化療(SLC)(SLC)聯(lián)合最佳支持治療聯(lián)合最佳支持治療(BSC)(BSC)和單純和單純BSCBSC治療進展期胃癌治療進展期胃癌小小結結.主要內容主要內容n胃癌輔助治療胃癌輔助治療n晚期胃癌晚期胃癌n一線治療一線治療n二線化療二線化療n分子靶向藥物治療分子靶向藥物治療.胃癌靶向治療胃癌靶向治療細胞表面受體抑制劑細胞表面受體抑制劑 ： Her-2Her-2，EGFREGFR， VEGFVEGF，IGF-1RIGF-1R，c-Metc-Met細胞周期相關的

43、藥物靶標：細胞周期相關的藥物靶標： 絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸激酶抑制劑蘇氨酸激酶抑制劑 表觀遺傳變化的抑制劑：表觀遺傳變化的抑制劑： 組蛋白乙?；福ńM蛋白乙?；福℉DACHDAC）抑制劑）抑制劑 下游信號抑制劑：下游信號抑制劑： HSP 90HSP 90，Ubiquitin-proteasome, mTORUbiquitin-proteasome, mTOR .ToGA研究研究 試驗設計試驗設計HER2-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290)RaChosen at investigators d

44、iscretion GEJ, gastroesophageal junction5-FU or capecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294)l Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III, randomized, open-label, international, multicenter study1Bang et al; Abstrac

45、t 4556, ASCO 2009 3807 patients screened1 810 HER2-positive (22.1%)來自來自 24個個 國家國家3807 份腫瘤樣本份腫瘤樣本中心實驗室檢測，中心實驗室檢測， 3667份腫瘤樣本被檢份腫瘤樣本被檢810 例例 HER2 陽性陽性, 總的總的 陽性率陽性率 22.1%584例例 HER2 陽性患者被隨機分為兩組進行陽性患者被隨機分為兩組進行觀察觀察一線一線治療治療.ToGA研究研究 OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis)1131.00.20.0363432302826242220181614121086420Time (months)11.816.0FC + TFCEvents120136HR0.6595% CI0.51, 0.83MedianOS16.011.8Event0.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No. at risk39202813.ToGA研究研究中國亞組患者療效與總體比較ToGA