近紅外光譜技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用探究

1、近紅外光譜技術(shù)在制藥工程中的應(yīng)用探究李曉麗* 李曉麗: 電話: E-mail: xiaolili 生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院【摘要】本文對近紅外光譜技術(shù)在制藥過程分析中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。近紅外光譜技術(shù)是在中藥制藥過程中采用的一種新型的快速的、無損的監(jiān)測分析方法。近紅外光譜技術(shù)在粉末混合、干燥、制粒、結(jié)晶、包衣、發(fā)酵、中藥預(yù)處理及藥物合成等過程控制中均有應(yīng)用，為藥品生產(chǎn)過程控制品質(zhì)控制提供參考。總之，目前的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀表明近紅外光譜技術(shù)在制藥過程分析中應(yīng)用前景廣闊?！娟P(guān)鍵詞】制藥過程；近紅外光譜技術(shù)；分析；過程控制；化學(xué)計(jì)量學(xué)1 近紅外光譜技術(shù)近紅外光是指可見光譜區(qū)

2、到中紅外光譜區(qū)之間的電磁波，波長范圍為780-2526nm，它是由Heshel在1800年所觀察到的人們發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)非可見光譜區(qū)域。20世紀(jì)80年代，隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)和光纖技術(shù)的飛速發(fā)展，近紅外光譜(NIRS)技術(shù)也開始得到發(fā)展。尤其是近十幾年近紅外光譜技術(shù)成為發(fā)展最快、最引人注目的光譜分析技術(shù)，在分析化學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為巨人，它的出現(xiàn)可以說是分析技術(shù)新的革命。它操作簡便，分析迅速，實(shí)時(shí)反映被測對象狀態(tài)；不破壞樣品，不需對樣品作任何預(yù)處理直接進(jìn)行測定，適合現(xiàn)場和在線檢測；不消耗化學(xué)試劑，不會對環(huán)境造成污染，近紅外光子能量低，不會對實(shí)驗(yàn)者造成傷害，屬于綠色分析技術(shù)，已在農(nóng)業(yè)、煙草、食品、石油化工等行業(yè)中

3、得到了較為廣泛的應(yīng)用。在制藥行業(yè)，由于近紅外光譜與經(jīng)典的中紅外光譜具有相似的信息來源，主要包含分子中CH、NH、0H等含氫化學(xué)鍵的倍頻和合頻吸收信息，非常適合于藥品等有機(jī)組成物質(zhì)的質(zhì)量分析和控制。在藥物的定性鑒別、定量分析及質(zhì)量控制等方面顯示了很大的作用。藥品質(zhì)量與生產(chǎn)過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)。制藥過程關(guān)鍵工藝的監(jiān)測、控制對于保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。近紅外光譜分析技術(shù)在藥物的在線檢測方面顯示了巨大的優(yōu)勢。筆者介紹近紅外光譜在線分析技術(shù)的特點(diǎn)及其在制藥過程分析中的應(yīng)用。1.1 近紅外在線檢測技術(shù)近紅外在線檢測技術(shù)NIRS是采用近紅外的方法直接分析液體、固體粉末、半固體、膠狀等多種物態(tài)樣品，使實(shí)驗(yàn)室

4、和工廠的產(chǎn)品分析實(shí)現(xiàn)在線化，在幾秒鐘得到待測參數(shù)，與反饋控制技術(shù)連用則實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的在線控制技術(shù)。它克服了傳統(tǒng)離線分析技術(shù)樣品預(yù)處理復(fù)雜以及分析結(jié)果滯后的缺陷。12 近紅外在線檢測技術(shù)的特點(diǎn)121 分析時(shí)間短，效率高 傳統(tǒng)的分析方法一般1次只能測定1種成分或1個(gè)參數(shù)，是不連續(xù)的。NIRs可以連續(xù)測定多個(gè)成分和多個(gè)參數(shù)，縮短了分析時(shí)間。122 節(jié)約成本NIRS可以使用低成本的光纖，1臺近紅外光譜儀主機(jī)可以連接多條光纖，同時(shí)在線測定生產(chǎn)線上多個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)的樣品，節(jié)約分析成本。123 綠色分析技術(shù) NIRs不消耗化學(xué)試劑，不破壞分析樣品，不產(chǎn)生污染。2 近紅外光譜技術(shù)的應(yīng)用21 在化學(xué)制藥過程中的應(yīng)

5、用211 原料質(zhì)量的分析Vna等在1995年首先建立起各種原料的標(biāo)準(zhǔn)指紋近紅外光譜庫，針對不同來源在化學(xué)、物理性狀等方面具有微小差異的原料進(jìn)行判別：ulmschneide等運(yùn)用近紅外光譜技術(shù)直接識別了裝在密閉玻璃瓶里的9種藥物的中間體，建立了判別分析的可轉(zhuǎn)移光譜庫；Blnac等提出了建立使用近紅外光譜進(jìn)行藥物原料識別的步驟及策略，并采用相關(guān)系數(shù)作為判別準(zhǔn)則，在庫中化合物的數(shù)目根據(jù)需要可進(jìn)行擴(kuò)增。212 在線監(jiān)測的反應(yīng)過程Cofey等使用近紅外光譜技術(shù)在線監(jiān)測了藥物合成過程中的一個(gè)反應(yīng)步驟，運(yùn)用PLSR建立產(chǎn)物和副產(chǎn)物的HPLC峰面積與近紅外光譜之間的校正模型，在線測量出反應(yīng)物的濃度，精確地指出

6、了其反應(yīng)終點(diǎn)。Blnaoc等用配制的樣品建立起醋化反應(yīng)過程的近紅外光譜校正模型，再用已建的模型在線監(jiān)測進(jìn)行一系列不同的初始反應(yīng)物濃度及其反應(yīng)溫度下的酷化反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)溫度高于校正集樣品光譜的采集溫度時(shí)，得出模型與氣相色譜分析一致的分析結(jié)果。最后利用模型的測量結(jié)果計(jì)算出了反應(yīng)常數(shù)。若在反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有大量的固體顆粒，則顆粒會影響近紅外光譜。213 采用近紅外光譜技術(shù)監(jiān)測制粒過程Rnaname等采用近紅外光譜技術(shù)測量出了制粒過程中的物料的水分含量。再分析粘合劑以及物料粒徑的分布對于近紅外光譜的影響，并根據(jù)分析的結(jié)果進(jìn)行波長區(qū)間的選擇，從而建立起測量物料水分含量的近紅外光譜魯棒模型。Rnatnan

7、e等以流化床制粒過程進(jìn)行研究，使用4光路的近紅外儀器在線采集樣品的近紅外光譜，再將近紅外光譜轉(zhuǎn)換為表觀吸收值，并與過程變量一道作為BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入變量，從而測量出在制粒過程中的樣品的水分含量。214 近紅外光譜在線監(jiān)測混合過程裝置Hayh等設(shè)計(jì)出一整套自動化的近紅外光譜在線監(jiān)測混合過程的裝置。并采用LbaView軟件用以提供監(jiān)測過程的圖形界面，來實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測混合的過程。并使用混合過程的近紅外光譜標(biāo)準(zhǔn)偏差和光譜之間的不相似度，實(shí)現(xiàn)了描述混合過程的均勻度的變化情況，在光譜的標(biāo)準(zhǔn)偏差和不相似度的變化值趨于穩(wěn)定時(shí)，則混合過程達(dá)到終點(diǎn)。215 近紅外光譜技術(shù)定性地分析壓片過程MHie采用近紅外光譜

8、技術(shù)定性地分析了在壓片過程中各種因素針對片劑質(zhì)量的影響情況，并考察原料的屬性、壓力、壓片輥的轉(zhuǎn)速以及真空度對近紅外光譜強(qiáng)度的影響，實(shí)現(xiàn)了采用近紅外光譜的分析結(jié)果優(yōu)化壓片過程。通過壓片過程掌握壓力的變化是否引起片劑硬度的變化，造成近紅外光譜基線的漂移。Kisrhc等采用近紅外光譜的這一特點(diǎn)，用線性最小二乘法擬合光譜數(shù)據(jù)建立線性方程的斜率與片劑的硬度之間的校正模型，采用分析片劑的硬度，且同時(shí)比較不同的建模方法。GPuta等用srhc的近紅外光譜分析方法，測定出片劑在制備時(shí)所采用的壓力及原料藥粉末的粒徑分布，研究得出此方法在線分析運(yùn)用的可行性。216 近紅外光譜技術(shù)分析包衣過程和包裝過程運(yùn)用近紅外光

9、譜可以實(shí)現(xiàn)包裝線上成品質(zhì)量的在線控制。有人分別對膠囊A(含300mg對乙酰氨基酚和250mg氯唑沙宗)和膠囊B(含500mg對乙酰氨基酚和30mg磷酸可待因)進(jìn)行了測定，提供了很好的非破壞性的質(zhì)量控制方法。Andesrosn等使用近紅外漫反射模式采集兩個(gè)側(cè)面化學(xué)成分不同的片劑光譜，從而考察出化學(xué)成分對近紅外光譜的影響，且用PCA算法分析了化學(xué)成分對近紅外光譜測量包衣厚度的影響。在建立校正模型時(shí)將采集的片劑不同側(cè)面的近紅外光譜按順序排列，進(jìn)行光譜數(shù)據(jù)收集，用以片劑戮附的包衣量及進(jìn)行包衣的時(shí)間表征包衣厚度，建立起測量包衣厚度的近紅外光譜校正模型。藥品的包裝分為主體包裝、二次包裝兩種，藥品包裝后，要

10、檢查包裝的外觀、大小、密度和材料的類型，常用的檢測方法耗時(shí)費(fèi)力。22 藥物制劑過程中的應(yīng)用221 粉末混合過程控制藥物與輔料的混合過程是固體制劑過程中至關(guān)重要的一個(gè)步驟，混合時(shí)間過短會造成均勻度不合格，混合時(shí)間過長則浪費(fèi)時(shí)間和能源，因此混合均勻度監(jiān)測是藥品制劑過程中的重要控制步驟。傳統(tǒng)的混合均勻性試驗(yàn)只對活性成分含量進(jìn)行測定，而不考慮賦形劑等輔料的均勻性和物料的物理變化。另外，如果測試結(jié)果不合格，則需繼續(xù)進(jìn)行混合。在這個(gè)過程中，實(shí)際混合操作的時(shí)間并不長，而離線分析過程耗時(shí)太多。在取樣時(shí)，樣品易黏附在取樣器上，從而影響所取樣品的代表性。在線NIRS把光纖探頭直接插入混合物料中，隨時(shí)監(jiān)控，對所有成

11、分進(jìn)行評估，保證每批混合均勻度符合要求。根據(jù)實(shí)際情況，可選擇多個(gè)監(jiān)測點(diǎn)。222 干燥過程控制干燥是固體制劑生產(chǎn)過程中另一重要單元操作，而濕度是干燥過程最關(guān)鍵的控制指標(biāo)，通常采用濕化學(xué)方法在干燥終點(diǎn)對物料進(jìn)行檢測以判斷是否達(dá)到要求。對冷凍干燥過程的監(jiān)控主要是凍干產(chǎn)品殘留水分的檢測。水分子在近紅外區(qū)(1450和1940nm)有一些特征性很強(qiáng)的合頻吸收帶，而其它各種分子的合頻和倍頻吸收相對較弱，這使近紅外光譜能夠較為方便的測定各種形式藥物中水分的含量。利用光纖探針可不破壞安瓿進(jìn)行水分的測定，因此可以進(jìn)行凍干產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的在線控制。Zheng等人采用近紅外在線分析技術(shù)對疫苗的冷凍干燥過程進(jìn)行控制，首先

12、收集含水量0.171.51 (質(zhì)量分?jǐn)?shù))的5種不同樣品的近紅外光譜圖，用化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，建立校正模型，控制產(chǎn)品的干燥過程。White等選用帶光纖探針的近紅外光譜儀通過對終產(chǎn)物水分的檢測來實(shí)現(xiàn)微波干燥過程終點(diǎn)的監(jiān)測。223 制粒過程控制在制粒過程中，描述顆粒增長動力學(xué)的關(guān)鍵參數(shù)是水分的含量。經(jīng)典方法如利用紅外干燥箱檢測水分，耗時(shí)長，作為過程控制速度太慢。NIRS可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)、高效率的過程監(jiān)測，使得結(jié)果更為可靠。Hans等將近紅外反射光譜法用于流化床干燥制粒，監(jiān)測噴霧干燥階段并且可以測定干燥終點(diǎn)。通過在線近紅外技術(shù)收集干燥不同階段產(chǎn)品的近紅外光譜圖，結(jié)合其它過程測量技術(shù)組合建立非線性校

13、正模型，監(jiān)測干燥過程。已有報(bào)道將近紅外光譜技術(shù)應(yīng)用于在線監(jiān)測流化床干燥制粒過程，控制顆粒中水分含量的變化。這種方法不僅可以測定干燥終點(diǎn)，而且可以監(jiān)測黏合劑停止添加的時(shí)間點(diǎn)。224 包衣過程控制均勻、完整的包衣可以確保制劑良好的品質(zhì)，如良好的釋放度。帶光纖探頭的NIR漫反射光譜儀使用PLS模式可以對片劑包衣層進(jìn)行檢測等。已發(fā)現(xiàn)片劑樣品近紅外光譜的變化與包衣的厚度之間存在相關(guān)性。在用乙基纖維素(EC)或羥丙基纖維素(HPMC)進(jìn)行包衣的過程中，按一定的時(shí)間間隔取樣，測定片劑樣品的近紅外光譜。采用二階導(dǎo)數(shù)變換和多元散射校正2種方法對光譜進(jìn)行處理，然后用主成分分析建立計(jì)算包衣厚度的校正模型。再測定樣品

14、的溶出度，考察包衣厚度與溶出度的相關(guān)性，從而進(jìn)行生產(chǎn)工藝的監(jiān)控。225 結(jié)晶過程控制濕法制粒在干燥階段，主成分或輔料的晶型會發(fā)生變化。甘氨酸多晶型變化包括晶體中氫鍵的重要變化。Li等人已經(jīng)在濕法制粒過程中采用近紅外光譜技術(shù)定量測定甘氨酸的多晶型變化。McArd1e等人采集結(jié)晶過程不同階段的近紅外圖譜在線監(jiān)測結(jié)晶過程，表明近紅外光譜法測定結(jié)晶過程是可行的。3 化學(xué)計(jì)量學(xué)方法與近紅外模型的建立化學(xué)計(jì)量學(xué)方法是NIRS必不可少的組成部分，用于光譜信號的處理和定性定量分析模型的建立。定量校正模型的建立是其核心技術(shù)之一，分為線性校正方法和非線性校正方法。常用的線性校正方法為多元線性回歸法(Multipl

15、e Linear Regression，MLR)、主成分回歸法(P rincipal Component Regression，PCR)和偏最小二乘法(Partial Least Sqrares，PLS)等；非線性校正方法有局部權(quán)重回歸(Locally weighted Regression，LWR)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Networks，ANN)、拓?fù)浞椒?Topology，TP)和支持向量機(jī)方法(Support Vector Machines，SVM)等。近年來出現(xiàn)了一些新算法和模型建立策略，如基于核函數(shù)的非線性校正方法、集成(或共識)的建模策略、多維分辨與校正方法以及二維相關(guān)譜等?；瘜W(xué)計(jì)量學(xué)軟件則負(fù)責(zé)建立化學(xué)計(jì)量學(xué)模型，將光譜與組成(性質(zhì))數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來，一般化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件具備光譜數(shù)據(jù)預(yù)處理、校正模型的建立與未知樣品的預(yù)測等幾部分功能。4 問題與展望目前，NIRS在藥物分析領(lǐng)域還存在一定的弱點(diǎn)。其一，它是一種間接的相對分析技術(shù)，通過收集大量具有代表性