NSAID與胃腸道損傷（2012版)

1、非甾體類抗炎藥與胃腸損害非甾體類抗炎藥與胃腸損害廣東省中醫(yī)院消化內(nèi)科 黃穗平 教授NSAIDNSAID的概念的概念 非甾體抗炎藥（NSAID）具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，因其甾化學(xué)結(jié)構(gòu)上不含有甾體，與腎上腺皮質(zhì)不同，故稱非甾體抗炎藥。 治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥 OCOCH3COOHNSAIDNSAID的歷史的歷史1853年 法國化學(xué)家戈爾哈特提取出乙酸 水楊酸 1899年 拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售乙酰水楊酸制劑1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出作用機理在于阻止環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，

2、從而抑制前列腺素的產(chǎn)生。并由此榮獲諾貝爾獎。1989-1990尼德爾曼博士提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID藥物 甲酸類：乙酰水楊酸 （阿司匹林） 乙酸類：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸類：布洛芬、萘普生 苯乙酸類：雙氯芬酸（雙氯滅痛） 昔康類：吡羅昔康（炎痛喜康） 非酸類 ：尼美舒利 COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布常用非甾體類抗炎藥常用非甾體類抗風(fēng)濕藥NSAID的臨床應(yīng)用世界上最常用的藥物 -每天全世界有約3千萬人使用 -每

3、年的處方量達5億臨床應(yīng)用廣泛 -肌肉-骨骼疼痛 -風(fēng)濕性疾病 -感冒、頭痛 -心、腦血管?。A(yù)防） -大腸癌（預(yù)防） NSAID用量正在增加- 非處方藥的增加-人口老齡化- 對于其它疾病作用的認識藥物副反應(yīng)較多 -占住院總數(shù)5%-7% -NSAID占其中的30%NSAID的副反應(yīng) 胃腸道粘膜 腎臟毒性 心血管系統(tǒng) 肝臟毒性 其他: 皮疹、哮喘050001000015000200002500030000350004000045000死亡人數(shù)Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16美國NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷而死亡人數(shù)每年達16,5

4、00子宮頸子宮頸腫瘤腫瘤哮喘哮喘惡惡 性黑性黑素瘤素瘤NSAIDs胃胃腸道損傷腸道損傷白血病白血病糖尿病糖尿病AIDS中山一院NSAIDs使用者胃腸粘膜損傷發(fā)生率118例內(nèi)鏡下粘膜正常62 （53%）胃十二指腸損傷56 （47%） 潰瘍16 （14%）球部7胃6 復(fù)合3 糜爛40（33%）球部6胃30復(fù)合4癥狀例數(shù)黏膜損傷（%）潰瘍糜爛有癥狀6631（47）1120無癥狀 52 28（54）523總計 11856自主癥狀與內(nèi)鏡下粘膜損傷的關(guān)系NSAID相關(guān)性胃腸黏膜損傷與癥狀不相關(guān)NSAID引起的胃十二指腸損害引起的胃十二指腸損害疾病相對危險度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.9

5、3死亡（并發(fā)癥相關(guān)）7.62 Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35NSAID與潰瘍出血與潰瘍出血潰瘍出血組 無并發(fā)癥潰瘍組* 中山一院胃鏡檢查連續(xù)病例潰瘍出血患者與性別、年齡匹配的無并發(fā)癥潰瘍患者比較（p1 NSAID(170)非諾洛酚鈣( 4 1 )雙

6、氯酚酸( 4 6 1 )奈普生( 2 4 7)舒林酸( 4 3 )優(yōu)布洛芬( 1 7 3 )消炎痛( 1 8 0)炎痛喜康( 2 2 6 )氟比洛芬( 3 5 )酮洛酸( 2 5 )酮洛酚( 5 9 )阿司匹林( 5 7 )病人數(shù)（病人數(shù)（n）臨床明顯損害臨床明顯損害Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991潰瘍形成潰瘍形成NSAID胃腸道黏膜損傷的機制 直接作用 胃內(nèi)酸性環(huán)境,非離子化NSAID直接吸收至黏膜上皮細胞內(nèi)(中性), 離子化后導(dǎo)致?lián)p傷 間接損傷 COX途徑：抑制環(huán)氧合酶, 導(dǎo)致前列腺素合成下降 LO途徑：脂氧酶（LO）代謝

7、途徑被激活，花生四烯酸經(jīng) LO代謝途徑產(chǎn)生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途徑：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集16NSAID對胃腸道損害的發(fā)病機制（一） 1.COX途徑 NSAID通過抑制環(huán)氧化酶（COX）阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGs）而發(fā)揮抗炎作用。 PGs在保護胃粘膜方面有重要作用，當(dāng)PGs生物合成受到抑制時，胃粘膜局部血流減少，修復(fù)能力下降，粘膜屏障功能減弱，則易誘發(fā)粘膜病變或促進潰瘍復(fù)發(fā)，其中以普通阿司匹林最為突出。17NSAID對胃腸道損害的發(fā)病機制（二） 2.LO途徑 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代謝途徑被激活，花生四烯酸經(jīng)LO代謝途

8、徑產(chǎn)生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可損傷胃粘膜，還可導(dǎo)致胃粘膜區(qū)微循環(huán)中性粒細胞大量集聚，形成白細胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是強平滑肌收縮劑，引起胃粘膜血管收縮局部缺血，刺激XO生成，從而也產(chǎn)生活性氧，造成粘膜損傷。18NSAID對胃腸道損害的發(fā)病機制（三） 3.TXA2 NSAID還能通過抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指腸原有的潰瘍再次出血，還可促使腸道原有病變，如憩室及血管畸形出血。19NSAID對胃腸道損害的發(fā)病機制（四） 4.直接作用 部分弱有機酸類NSAID在胃酸的低PH情況下呈非離子型狀態(tài)，當(dāng)進入中性環(huán)境的胃

9、粘膜細胞便解離成離子型。離子型有機酸類不易跨膜，因此在細胞內(nèi)聚成高濃度，從而使細胞直接受損。如高濃度的水楊酸離子在細胞中集聚產(chǎn)生局部刺激，是造成胃粘膜損傷的重要原因。 花生四烯酸花生四烯酸胃胃 腸道腸道 腎腎 血血 小小 板板 發(fā)發(fā) 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 細細 胞胞 滑滑 膜膜 細細 胞胞 內(nèi)內(nèi) 皮皮 細細 胞胞傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAID前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2特異性抑制劑的機理特異性抑制劑的機理COX-2特異特異性抑制劑性抑制劑COX-1(基礎(chǔ)性基礎(chǔ)性)COX-2(誘導(dǎo)性誘導(dǎo)性)*21現(xiàn)有的現(xiàn)有的NSAIDs：發(fā)炎、疼痛發(fā)炎、疼痛Pain, inflammation二十四碳

10、烯酸二十四碳烯酸Arachidonic Acid環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶Cyclooxygenase前列腺素前列腺素Prostaglandins保護胃腸粘膜保護胃腸粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa維持腎臟、維持腎臟、血小板正常功能血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 analgesic胃腸粘膜損傷胃腸粘膜損傷 Gl damage胃臟損害胃臟損害 kidney damage(-)22NSAID損害的系統(tǒng)作用損害的系統(tǒng)作用NSAID微血管損害 IC

11、AM-1 前列腺素合成中性粒細胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修復(fù)微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜損害NO23NSAID損害的局部作用損害的局部作用 胃內(nèi)pH2.5非離子化NSAID離子化NSAID 細胞能量代謝及離子轉(zhuǎn)運抑制 細胞膜通透性 H+反彌散粘膜損害NSAID損害的局部作用損害的局部作用 胃內(nèi)pH十二指腸) 腸病 ？膠原性結(jié)腸炎出血(胃十二指腸) IBD復(fù)發(fā)穿孔30胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(一) 1.上消化道：胃最易受侵害，病變主要位于胃竇、幽門前、胃體部。有報道健康人長期服用吲哚美辛，可致胃腸道功能減退，甚至胃粘膜侵蝕性 變性、剝落，嚴(yán)重者可并發(fā)出血和穿孔。其它如

12、布洛芬?？芍聬盒?、嘔吐，有時可引起胃腸道的隱性出血或大出血。NSAID引起上消化道潰瘍的特點是：胃潰瘍多于十二指腸潰瘍，潰瘍常多發(fā)，疼痛不明顯。31胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(二) 2.小腸： NSAID對小腸的損害有NSAID腸病、小腸潰瘍、穿孔、狹窄，其中NSAID腸病最為常見，它是一種以腸道慢性失血、蛋白丟失（低蛋白血癥）、回腸吸收功能障礙為臨床表現(xiàn)的非特異性腸炎。有報道說萘普生對小腸的損傷可達55。在不良反應(yīng)中，潰瘍也是最常出現(xiàn)的損害。32胃腸道不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)(三) 3.大腸：NSAID對大腸亦有損害，包括炎癥、潰瘍、穿孔、狹窄，并能使原有大腸病加重，其中以結(jié)腸炎最為常見。其發(fā)病機制

13、與NSAID腸病相似，不同之處在于后者與NSAID的肝腸循環(huán)無關(guān)，細菌的參與可能也是一個主要的因素。有報道保泰松可致直腸炎；長期應(yīng)用阿司匹林和對乙酰氨基酚合制的栓劑，可發(fā)生排便困難和慢性腸梗阻。食道炎克羅恩病合并穿孔小腸潰瘍NSAID潰瘍的特點潰瘍的特點 GUDU 多發(fā)性 較大 無痛性不少患者以潰瘍出血或穿孔為首發(fā)癥狀女，63歲，骨性關(guān)節(jié)炎，服用麥洛昔康2周，無任何消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)胃多發(fā)性潰瘍、球部潰瘍男，61歲，痛風(fēng)5年，一直服用布洛芬，其間2次出現(xiàn)黑便。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)球部潰瘍伴血管裸露，給予內(nèi)鏡下止血夾治療男，25歲，強直性脊柱炎，服用麥洛昔康2月，無任何消化道不適。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)DU低劑量

14、阿斯匹靈的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53 903例心血管病服用低劑量阿斯匹靈的連續(xù)病人(75325mg/d) 平均隨訪45個月 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年低劑量阿斯匹靈的安全性 研究阿斯匹靈10mg、81mg及325mg/d的安全性 所有患者胃黏膜PG水平比基線降低40% 發(fā)現(xiàn)3例GU,其中1例為10mg組 81mg及325mg組十二指腸黏膜PG也降低40%并可見黏膜損傷Cryer B, et al. Gastroenterol 1999;117:17-25超低劑量的阿

15、斯匹靈也不安全COX-2COX-2抑制劑抑制劑非選擇性COX抑制劑 Aspirin及傳統(tǒng)NSAID傾向性COX-2抑制劑 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮特異性COX-2抑制劑 celecoxib、rofecoxibCOX2抑制劑的問世降低了NSAID相關(guān)性不良事件了嗎? 相對胃腸道副反應(yīng)減少, 但絕對數(shù)卻上升 老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8% NSAID引起的出血住院率由15.4/萬人上升至17/萬人Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6塞來昔布與傳統(tǒng)塞來昔布與傳統(tǒng)NSAID對比對比對健康志愿者胃粘膜的損傷對健康志愿者胃粘膜的損傷 人數(shù)人數(shù) 7

16、9名名 分組分組 塞來昔布塞來昔布/布洛芬布洛芬 布洛芬布洛芬/塞來昔布塞來昔布 萘普生萘普生/安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑/萘普生萘普生 療程療程 短程短程 結(jié)果結(jié)果 20幽門螺桿菌（）幽門螺桿菌（） 粘膜潰瘍率：粘膜潰瘍率： 塞來昔布塞來昔布 2.6 布洛芬布洛芬 17.9 （P0.0056）交叉交叉RCT的內(nèi)窺鏡結(jié)果的內(nèi)窺鏡結(jié)果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5研究一研究一特異性COX-2抑制劑安全嗎?287例PU出血病人,先治愈潰瘍及根除HP, 觀察六個月P0.05Chan FK, et al N Engl J Med 2002

17、;347:2104-10特異性COX-2抑制劑安全嗎?222例病人在觀察期末行內(nèi)鏡檢查Chan FK, et al. Gastroenterology 2004; 127:1038-43塞來昔布：對老年人胃粘膜的影響塞來昔布：對老年人胃粘膜的影響Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二加拿大政府組織的研究加拿大政府組織的研究用于比較藥物對患者的綜合利益用于比較藥物對患者的綜合利益塞來昔布：上消化道出血的危險性與對照組相似塞來昔布：上消化道出血的危險性與對照組相似時間（天）時間（天）住院患者住院患者 (%)00.050.100.150.200.25

18、0.300.35060120180240295比率（比率（95% CI）安慰劑組安慰劑組1.0羅非昔布羅非昔布1.9（1.3-2.8）西樂葆西樂葆1.0（0.7-1.6）雙氯芬酸雙氯芬酸+米索前列醇米索前列醇3.0（1.7-5.6 ）傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用處方在服用處方NSAIDs藥物的老年人中，因上消化道出血入藥物的老年人中，因上消化道出血入院的風(fēng)險估計值（調(diào)整后）院的風(fēng)險估計值（調(diào)整后）Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二研究二天天NSAID相關(guān)性潰瘍的治療NSAID潰瘍的治療潰瘍的治療 如可以停用NSAID H2R

19、A、PPI常規(guī)治療 如不能停用NSAID 首選PPI常量或倍量，療程4-8周 H2RA常量分2次服，療程延長 檢測Hp，陽性者應(yīng)根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常規(guī)抑酸劑維持 治療Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054* 63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks

20、of treatment * P=0.004* P=0.001Lancaster Smith et al. 1991; 32:252PPI與H2RA對NSAID相關(guān)潰瘍的療效比較PPI與Misoprostol對NSAID相關(guān)潰瘍的療效比較NSAID潰瘍的治療PPI vs 硫糖鋁=98Porro B, et al. APT 1998;12:35NSAID相關(guān)潰瘍的預(yù)防NSAID胃腸道損傷危險因素(美國胃腸病學(xué)會共識意見)曾有胃腸道不良事件史(潰瘍、出血)4-5倍年齡超過60歲5-6倍大劑量(超過常規(guī)劑量2倍)10倍同時使用糖皮質(zhì)激素4-5倍同時使用抗凝劑10-15倍同時存在以上兩種因素,GI毒性

21、明顯增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46什么情況需要采取預(yù)防措施什么情況需要采取預(yù)防措施? ?NSAID潰瘍發(fā)生的高危因素 有消化性潰瘍病史 高齡患者（60y） NSAID與阿斯匹林同用 NSAID與皮質(zhì)類固醇或抗凝劑同用 有嚴(yán)重伴隨病NSAIDNSAID潰瘍的預(yù)防潰瘍的預(yù)防對有高危因素患者必須采取預(yù)防措施 盡可能選擇副反應(yīng)少NSAID、有效最小劑量 PPI、H2RA、胃黏膜保護劑？ 有潰瘍病史者常規(guī)根除HpFeldman M. Uptodate 200560GH2MPPH+K+丙谷胺丙谷胺雷尼替丁雷尼替丁哌侖西平哌侖西平PPI（proton pump in

22、hibitor）抑制胃酸分泌藥物的作用機理抑制胃酸分泌藥物的作用機理壁細胞61抑酸藥物抑酸藥物-抗膽堿能藥抗膽堿能藥 藥理機制藥理機制：阻斷胃平滑肌上的膽堿能受體，能夠抑阻斷胃平滑肌上的膽堿能受體，能夠抑制迷走神經(jīng)，從而減少胃酸的分泌。制迷走神經(jīng)，從而減少胃酸的分泌。 由于抑制胃蠕動和延緩胃排空，由于抑制胃蠕動和延緩胃排空，當(dāng)合并胃潰瘍及上當(dāng)合并胃潰瘍及上消化道出血時不宜使用消化道出血時不宜使用；青光眼患者忌用青光眼患者忌用；前列腺；前列腺肥大者慎用。肥大者慎用。 常用藥物常用藥物：阿托品、山莨菪堿。阿托品、山莨菪堿。62抑酸藥物抑酸藥物-H2H2受體阻滯劑受體阻滯劑 藥理機制藥理機制：與組胺

23、競爭胃壁細胞上與組胺競爭胃壁細胞上H2H2受體并與受體并與之結(jié)合，可減少對各種刺激如組胺、五肽促胃之結(jié)合，可減少對各種刺激如組胺、五肽促胃液素等所引起的胃酸分泌，從而抑制胃酸分泌。液素等所引起的胃酸分泌，從而抑制胃酸分泌。 常用藥物：常用藥物：西米替?。ㄌ┪该牢髅滋娑。ㄌ┪该?）、雷尼替丁、）、雷尼替丁、法莫替?。ㄐ欧ǘ　⒏呤孢_）及尼扎替丁等法莫替?。ㄐ欧ǘ?、高舒達）及尼扎替丁等63H2H2受體拮抗劑的臨床應(yīng)用受體拮抗劑的臨床應(yīng)用 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁：每次：每次150mg150mg，每日，每日2 2次，早晚飯時服次，早晚飯時服用用 法莫替丁法莫替?。嚎诜?，：口服，20mg/20

24、mg/次，次，2 2次次d d或睡前或睡前1 1次次服服202040mg40mg；緩慢靜脈注射或靜脈滴注；緩慢靜脈注射或靜脈滴注20mg20mg，1 1日日2 2次（間隔次（間隔1212小時）。小時）。 64H2H2受體拮抗劑的受體拮抗劑的副作用副作用 頭痛、頭暈、乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力、嗜睡、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、心率增加、血壓升高、顏面潮紅、月經(jīng)皮疹、心率增加、血壓升高、顏面潮紅、月經(jīng)不調(diào)、肝、腎功能損害和粒細胞減少等，不調(diào)、肝、腎功能損害和粒細胞減少等， 具有抗雄性激素作用，停藥后可消失。孕婦和具有抗雄性激素作用，停藥后可消失。孕婦和肝腎功能不全者慎用，肝腎功能

25、不全者慎用， 哺乳婦女使用時應(yīng)停止授乳。哺乳婦女使用時應(yīng)停止授乳。65抑酸藥物抑酸藥物-質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(PPI) 藥理機制：藥理機制： 在胃壁細胞的管池及分泌小管的細胞在胃壁細胞的管池及分泌小管的細胞膜上分布著氫膜上分布著氫- -鉀三磷酸腺苷酶鉀三磷酸腺苷酶(ATPase)(ATPase)，該酶是，該酶是介導(dǎo)胃酸分泌的最終途徑，能將細胞外的介導(dǎo)胃酸分泌的最終途徑，能將細胞外的K+K+泵入細泵入細胞內(nèi)，而將胞內(nèi)，而將H+H+泵出細胞外，泵出細胞外，H+H+與與CLCL結(jié)合形成胃酸。結(jié)合形成胃酸。 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(PPI)通過非競爭性不可逆的對抗作通過非競爭

26、性不可逆的對抗作用，用，抑制胃壁細胞內(nèi)的質(zhì)子泵，抑制胃壁細胞內(nèi)的質(zhì)子泵，產(chǎn)生較產(chǎn)生較H2H2受體阻滯受體阻滯劑更強更持久的抑酸效應(yīng)。劑更強更持久的抑酸效應(yīng)。66壁細胞泌酸機制壁細胞泌酸機制H2RA不能阻斷餐后胃酸分泌67 抑酸強度高于抑酸強度高于2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 目前最強大的抑制胃酸作用的藥物。目前最強大的抑制胃酸作用的藥物。68的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 奧美拉唑（洛賽克）：奧美拉唑（洛賽克）： 口服：口服：20mg20mg次，次，1 12 2次次d d； 靜脈滴注靜脈滴注,40mg/12,40mg/12小時。小時。 潘托拉唑（潘立蘇，泰美尼克）：潘托拉唑（潘立蘇，泰美尼克）： 口服：口

27、服：40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d， 靜脈滴靜脈滴注注,40mg/12,40mg/12小時。小時。69的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 蘭索拉唑（達克普隆）：蘭索拉唑（達克普?。嚎诜?，口服，30mg30mg次，次，1 12 2次次d d。 雷貝拉唑（波利特）：雷貝拉唑（波利特）：口服，口服，10 mg10 mg次，次，1 12 2次次d d。 埃索美拉唑（耐信）：埃索美拉唑（耐信）：口服，口服，40 mg40 mg次，次，1 12 2次次d d。70PPI-不良反應(yīng)不良反應(yīng) 惡心、脹氣、腹瀉、便秘、上腹痛等。皮疹、ALT和膽紅素升高也有發(fā)生，一般是輕微和短暫的，大多不影響治療。 長期

28、使用本品可能引起高胃泌素血癥。嚴(yán)重腎功能不全及嬰幼兒禁用。 嚴(yán)重肝功能不全者慎用，必要時劑量減半。 H2RA預(yù)防NSAID潰瘍的RCT研究 285例長期NSAID使用者隨機分為3組, 24周后內(nèi)鏡檢查Jaha AS, et al. N Eng J Med 1994;30:1435-9H2RA預(yù)防NSAID潰瘍用藥劑量比常規(guī)劑量大潰瘍發(fā)生率PPI預(yù)防阿斯匹靈引起的潰瘍并發(fā)癥 123例潰瘍病人先行HP根除療法, 然后給予阿斯匹靈100mg/d,隨訪12個月,終點是出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥Lai KC, et al. N Eng J Med 2002:346:2033-8PPI預(yù)防NSAID潰瘍的RCT研究5

29、37例NSAID長期使用者隨機分為3組, 并在4、8、12周行胃鏡檢查喜克潰組因腹瀉等副反應(yīng)而撤藥比其他兩組多Graham DY, et al Arch Intern Med 2002;162:169-75NSAID相關(guān)性GI損傷的預(yù)防112篇文章的系統(tǒng)回顧藥物RR95% CI降低后果PPI0.090.02-0.47癥狀性潰瘍Misoprostol0.570.36-0.91嚴(yán)重并發(fā)癥0.360.20-0.67癥狀性潰瘍選擇性COX20.410.26-0.65癥狀性潰瘍特異性COX20.490.38-0.62癥狀性潰瘍0.550.38-0.80嚴(yán)重并發(fā)癥H2RA無效除H2RA外,均可明顯降低內(nèi)鏡

30、潰瘍的發(fā)生率Hooper L, et al. BMJ 2004; 329:948胃黏膜保護劑胃黏膜保護劑在預(yù)防在預(yù)防NSAID相關(guān)潰瘍的作用相關(guān)潰瘍的作用76胃腸粘膜保護劑胃腸粘膜保護劑 -硫糖鋁硫糖鋁 硫酸多糖藥物 能通過粘附于食管粘膜表面，提供物理屏障抵御反流的胃內(nèi)容物，對胃酸有溫和的緩沖作用。 在酸性環(huán)境下，與胃黏液絡(luò)合形成保護膜，與胃蛋白酶絡(luò)合，抑制其蛋白水解活性；刺激局部前列腺素的合成；但不能殺滅幽門螺桿菌，不影響胃酸或胃蛋白酶的分泌 用法：每次1.0g，34次d，飯前1小時或睡前服用。主要不良反應(yīng)為便秘。77胃腸粘膜保護劑-鉍劑 膠體鉍（果膠鉍）膠體鉍（果膠鉍）：在酸性環(huán)境下，與蛋

31、白質(zhì)絡(luò)合，形成一層保護膜；與胃蛋白酶結(jié)合使之失去活性；促進胃上皮分泌黏液和HCO3；對幽門螺桿菌有殺滅作用。100mg次，34次d。兩餐之間服用。 德諾德諾( (枸櫞酸鉍鉀枸櫞酸鉍鉀) )240mg次，34次d。兩餐之間服用。 膠體酒石酸鉍（比特諾爾）膠體酒石酸鉍（比特諾爾）：口服，每次口服，每次165mg165mg，每日每日3 34 4次，兒童用量酌減。次，兒童用量酌減。 長期服用鉍劑可引起神經(jīng)毒性。連續(xù)用藥不超長期服用鉍劑可引起神經(jīng)毒性。連續(xù)用藥不超過過2 2個月。個月。 用藥后可引起舌苔變黑和糞便呈灰黑色。用藥后可引起舌苔變黑和糞便呈灰黑色。78胃腸粘膜保護劑 前列腺素前列腺素(PGE)

32、(PGE)：前列腺素前列腺素E E可促進上皮可促進上皮cDNAcDNA合成，有保護合成，有保護細胞的作用；刺激胃黏液和細胞的作用；刺激胃黏液和HCOHCO3 3分泌，加強胃黏膜屏障。分泌，加強胃黏膜屏障。 甲基甲基PGEPGE2 2150g150g溶于溶于200ml200ml水中口服，每水中口服，每6h16h1次，不與抗酸和次，不與抗酸和抗膽堿藥合用?？鼓憠A藥合用。 副作用有腹痛、腹瀉、抑制血小板聚集、支氣管收縮、血壓副作用有腹痛、腹瀉、抑制血小板聚集、支氣管收縮、血壓下降等。下降等。 施維舒（替普瑞酮）：施維舒（替普瑞酮）：具有組織修復(fù)作用，特別能具有組織修復(fù)作用，特別能強化抗?jié)冏饔?。強?/p>

33、抗?jié)冏饔谩?飯后飯后3030分鐘內(nèi)口服，每日次，每次分鐘內(nèi)口服，每日次，每次50mg50mg。79胃腸粘膜保護劑 麥滋林麥滋林-S-S：成人一般每日1.5g2.5g，分34次口服，劑量可隨年齡與癥狀適當(dāng)增減。 醋氨己酸鋅：醋氨己酸鋅：飯后口服，每次0.150.3g，每日3次3.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年年替普瑞酮組與對照組比較潰瘍發(fā)生率替普瑞酮組與對照組比較潰瘍發(fā)生率 (1991 - 1999)*替普瑞酮治療組替普瑞酮治療組非替普瑞酮組非替普瑞酮組* p0.05, * p0.01(Fishers 直接概率法直接概率法幽門螺桿菌與NSAIDs在潰瘍發(fā)病中的作用HP與NSAID的關(guān)系 獨立的致潰瘍因素 共同存在是否有協(xié)同致病作用? NSAID使用者HP陽性是否需要根除?HP與NSAID對胃腸黏膜損傷的研究100例HP陽性的關(guān)節(jié)炎病人,無潰瘍病史，隨機分為HP根