中藥藥理毒理要求與問題

1、. 中藥、天然藥物中藥、天然藥物 藥理毒理技術要求與問題藥理毒理技術要求與問題 9/09. 主要內容主要內容藥理藥理 毒理毒理. . 為藥學研究提供生物學支持為藥學研究提供生物學支持 為臨床研究提供參考依據為臨床研究提供參考依據.約約70%毒性可預測毒性可預測 30%毒性不可預毒性不可預（科學（科學+多種動物）多種動物） 種屬差異種屬差異 主主/客觀原因客觀原因參考性參考性局限性局限性科學科學的的動物動物試驗試驗. 二、技術要求與問題二、技術要求與問題 重點：重點：1 1、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9藥理藥理 毒理毒理.n關注關注技術評價的技術評價的核心核心內容內容n保證保證技術評價

2、的技術評價的基本基本試驗試驗n結合結合藥物的特點藥物的特點參考參考指南指南 基本原則基本原則權衡利弊降低研發(fā)的風險權衡利弊降低研發(fā)的風險. . 1.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現的藥材及其制劑。新發(fā)現的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。提取的有效部位及其制劑。6.未在國內上市銷售的中藥、天然

3、藥物復方制劑。未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。劑。8.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。仿制藥。. n注冊分類注冊分類1 1 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。等物質中提取的有效成份及其制劑。 指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成份礦物等物質中提取得到的天然的單一成份及其制劑，其及其

4、制劑，其單一成份的含量應當占總提單一成份的含量應當占總提取物的取物的90%以上以上。 藥理藥理: : 藥效、藥代藥效、藥代 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長毒、急毒、一般藥理、長毒、 三致三致. 注冊分類注冊分類1 1n當有效成份或其代謝產物當有效成份或其代謝產物與已知致癌物質與已知致癌物質有關或相似有關或相似，或預期，或預期連續(xù)用藥連續(xù)用藥6個月以上，個月以上，或治療慢性反復發(fā)作性疾病或治療慢性反復發(fā)作性疾病而需經常間歇而需經常間歇使用時，必須提供致癌性試驗資料。使用時，必須提供致癌性試驗資料。n 如有由同類成份組成的已在國內上市銷售如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、

5、礦物等物質中提取的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，則的有效部位及其制劑，則應當與該有效部應當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較位進行藥效學及其他方面的比較，以證明，以證明其優(yōu)勢和特點。其優(yōu)勢和特點。. 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風險重視創(chuàng)新藥的研發(fā)風險n有效性評價有效性評價適應證針對性差：治療適應證針對性差：治療/ /輔助輔助/ /預防預防動物模型選擇針對性不強動物模型選擇針對性不強選擇陽性對照藥未說明依據選擇陽性對照藥未說明依據 方法學文獻依據不足或描述不清方法學文獻依據不足或描述不清. 注射用注射用XXX XXX （1） n適應癥較寬適應癥較寬

6、( (發(fā)病機制發(fā)病機制?)?) - - 休克休克: :未明確類型未明確類型( (感染感染? ?創(chuàng)傷創(chuàng)傷?.)?.) - - 腦缺血腦缺血( (缺血性腦病缺血性腦病):):未明確哪類型未明確哪類型/ /期期 - - 心肌缺血心肌缺血( (缺血性心肌病缺血性心肌病) )n藥效學不支持藥效學不支持 - - 休克模型休克模型: :指標單一指標單一 未重點對主要臟器，如心、未重點對主要臟器，如心、 腦、腎的重要指標腦、腎的重要指標 - -危急重癥危急重癥: : 起效不迅速、作用不強起效不迅速、作用不強 治療治療/ /輔助治療輔助治療? ?n未進行作用機制研究未進行作用機制研究失失敗敗的的主主要要原原因因

7、有效性有效性. 注射用注射用XXXXXX（1） 目的：輔助放目的：輔助放/ /化療，提高抗癌療效化療，提高抗癌療效n藥效：藥效： - - 體內抑瘤試驗體內抑瘤試驗:2:23 3次次 有效性有效性: :邊緣療效邊緣療效 量效關系量效關系: :不明顯不明顯- - 原因？原因？ 生命延長率生命延長率: :計算公式有誤計算公式有誤 - - 放療增效放療增效: :未見明顯的增效未見明顯的增效 - - 化療增效化療增效: :未見明顯的增效未見明顯的增效 結果：無明顯的增效作用結果：無明顯的增效作用失失敗敗的的主主要要原原因因有效性有效性. 主要失敗的原因主要失敗的原因 重視創(chuàng)新藥的研究風險重視創(chuàng)新藥的研究

8、風險n安全性評價安全性評價 安全窗窄，難以保證臨床安全安全窗窄，難以保證臨床安全 缺乏專業(yè)的利弊評價缺乏專業(yè)的利弊評價. XXX 注射液注射液（1） - - 心血管疾病心血管疾病 n一般藥理：一般藥理：影響協(xié)調功能、影響協(xié)調功能、CNSCNS毒性毒性n急毒：急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在給藥后死亡在給藥后5min5min內內n長毒：長毒：安全窗窄，毒性與藥效劑量接近安全窗窄，毒性與藥效劑量接近 大鼠：大鼠：2 2倍倍 犬：犬：1.51.5倍倍 n生殖毒：生殖毒：生長緩慢，生殖器系數顯著增高；生長緩慢，生殖器系數顯著增高； 孕鼠吸收胎明顯增加孕鼠吸收胎明顯增加

9、 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. XXXXXX注射液注射液 - - 抗腫瘤抗腫瘤n藥效與中毒劑量接近藥效與中毒劑量接近n毒性強度大毒性強度大 - - 死亡發(fā)生快死亡發(fā)生快 - CNS- CNS毒性毒性 - - 嚴重的肺水腫嚴重的肺水腫/ /出血出血 - - 嚴重的局部刺激性嚴重的局部刺激性n毒性作用機制不清毒性作用機制不清n無解救措施無解救措施 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. 中中/ /高劑量：高劑量：抽搐、嘔吐抽搐、嘔吐 流涎、軟癱流涎、軟癱 失失敗敗的的主主要要原原因因安全性安全性. 注冊分類注冊分類2 2 新發(fā)現的藥材及其制劑。新發(fā)現的藥材及其制劑。 指未被國家藥

10、品標準或省、自治區(qū)、直指未被國家藥品標準或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標準法定標準”）收載的藥材及其制劑。收載的藥材及其制劑。 藥理毒理同分類藥理毒理同分類1 1（除外藥代）（除外藥代）. 注冊分類注冊分類3 3 新的中藥材代用品新的中藥材代用品 指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標準收載的藥用物質。定標準收載的藥用物質。 藥理毒理要求同藥理毒理要求同注冊分類注冊分類2 2 與被替代藥材對比研究：與被替代藥材對比研究：藥效藥效 遺傳毒性：無法定標準

11、的須提供遺傳毒性：無法定標準的須提供 單一組分：單一組分： 要求藥代要求藥代 . n新的中藥材代用品獲得批準后，申請新的中藥材代用品獲得批準后，申請使用該代用品的制劑應當按使用該代用品的制劑應當按補充申請補充申請辦理，但應嚴格限定在被批準的可替辦理，但應嚴格限定在被批準的可替代的功能范圍內。代的功能范圍內。. 注冊分類注冊分類4 4 藥材新的藥用部位及其制劑。藥材新的藥用部位及其制劑。 指具有法定標準藥材的原動、植物新指具有法定標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。的藥用部位及其制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒、一般藥理、長毒急毒、一般藥理、長毒 遺傳毒性遺傳毒性 .

12、 注冊分類注冊分類5 5 未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。等物質中提取的有效部位及其制劑。 指國家藥品標準中未收載的從指國家藥品標準中未收載的從單一單一植物、植物、動物、礦物等物質中提取的動物、礦物等物質中提取的一類或數類成一類或數類成份份組成的有效部位及其制劑，其組成的有效部位及其制劑，其有效部位有效部位含量應占提取物的含量應占提取物的50以上。以上。 . 注冊分類注冊分類5 5藥理毒理試驗要求藥理毒理試驗要求. 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗藥效試驗 針對適應證的研究基礎差針對適應證的研究基

13、礎差 選擇動物模型針對性不強選擇動物模型針對性不強n毒理試驗毒理試驗 安全性試驗項目不全安全性試驗項目不全 提交試驗的周期不足提交試驗的周期不足. XXX 膠囊膠囊（5）n單一藥材：有效部位單一藥材：有效部位 n問題：問題：n申報申報/文獻資料：該藥材不經提取，其有文獻資料：該藥材不經提取，其有效部位含量效部位含量 50%n新的有效部位？新的有效部位？. XXXXXX止咳合劑止咳合劑（5） 臨床：止咳臨床：止咳n有效部位：皂苷、黃酮、多糖有效部位：皂苷、黃酮、多糖n資料：多糖為抗真菌作用資料：多糖為抗真菌作用 不支持申報的適應證不支持申報的適應證 分析：多糖可能是苷類結構中的糖基，分析：多糖可

14、能是苷類結構中的糖基， 因此因此有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%，n不符合注冊分類不符合注冊分類 5 5 . XXXX XXXX 軟膠囊軟膠囊（5） 有效部位：有效部位：不明確不明確 臨床：臨床：立題依據不足，缺乏有效基礎立題依據不足，缺乏有效基礎 藥效藥效：基礎研究較薄弱：基礎研究較薄弱 毒性試驗：毒性試驗： 急毒急毒：補充另一動物：補充另一動物/ /另一途徑另一途徑 一般藥理：一般藥理：部分重做部分重做 長毒：長毒：重做大鼠，補充犬重做大鼠，補充犬 . XXXXXX膠囊（膠囊（5 5）臨床：高血壓臨床：高血壓藥效：藥效：項目較少，分組項目較少，分組/ /動物數不足動物數不足一般

15、藥理一般藥理：未提供機能協(xié)調試驗。小鼠劑量偏小；：未提供機能協(xié)調試驗。小鼠劑量偏??；大鼠、犬動物數、分組大鼠、犬動物數、分組/ /動物數不足動物數不足急毒：急毒：有動物死亡有動物死亡- LD50- LD50測定？測定？大鼠長毒：大鼠長毒：未提供臟器系數、病理檢查照片未提供臟器系數、病理檢查照片 犬長毒：犬長毒：2 2個劑量組，未提供病理檢查和照片，個劑量組，未提供病理檢查和照片，檢測指標偏少。檢測指標偏少。申報資料尚不支持臨床前的安全性和有效性申報資料尚不支持臨床前的安全性和有效性 . XXXX XXXX 膠囊膠囊（5）臨床治療：絕經后骨質疏松臨床治療：絕經后骨質疏松資料：資料： - - 預防

16、性給藥預防性給藥 - - 模型與臨床適應證相關性差模型與臨床適應證相關性差n問題：問題：治療有效性？治療有效性？n評價：試驗周期較長評價：試驗周期較長- - 重新申報重新申報 . XXX注射液（5）n未與非注射給藥途徑比較藥效學（劑量選擇、觀察時間）n與含同類成分的注射液比較未見明顯優(yōu)勢n新的中藥注射劑 - 未進行主要成分藥代探索研究 - 遺傳毒、生殖毒性. XXXX XXXX 滴丸滴丸（5） 臨床：腦栓塞臨床：腦栓塞 毒性：僅進行了毒性：僅進行了3 3個月試驗個月試驗 未找到未找到毒性劑量和毒性劑量和毒性毒性靶器官靶器官 臨床需臨床需長期反復長期反復用藥用藥 臨床期間臨床期間補充補充比格犬試

17、驗比格犬試驗 . XXXXXXXX軟膠囊軟膠囊（5 5）大鼠和犬長毒大鼠和犬長毒劑量過低劑量過低（ 15天天n臨床可能反復使用臨床可能反復使用n補充補充更長周期長毒更長周期長毒. XXX膠囊膠囊（6）研究目的研究目的- 治療或輔助治療艾滋?。恐委熁蜉o助治療艾滋??？藥效的確定？藥效的確定？CD4值值CD4/CD8比值比值體外是否具有抗體外是否具有抗HIV-1作用？作用？臨床背景：未達有效評價指標臨床背景：未達有效評價指標 - 病毒學病毒學 - 免疫學免疫學. XXX膠囊（膠囊（6.3）n功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急氣短、咳嗽、痰阻、支氣管哮喘、

18、急慢性支氣管炎見上述癥嗽、痰阻、支氣管哮喘、急慢性支氣管炎見上述癥狀者。狀者。n按文號管理原料藥按文號管理原料藥+某藥材某藥材n資料稱資料稱: 治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢治療呼吸系統(tǒng)疾病的喘、咳、痰三方面優(yōu)勢互補，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗互補，有協(xié)同作用，但未提供拆方試驗- 合理性？合理性？n經查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復方制劑，應經查原料為化藥管理，屬中藥、化藥復方制劑，應當提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相當提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響（增互影響（增 效、減毒或互補作用）的比較試驗及中效、減毒或互補作用）的比較試驗及中藥、天然藥物對化學藥品生

19、物利用度影響。藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響。n僅進行了平喘、化痰、止咳試僅進行了平喘、化痰、止咳試 驗，無支氣管炎模型驗，無支氣管炎模型試驗試驗n問題：處方來源不明且無方解問題：處方來源不明且無方解 處方配伍配比無試驗依據處方配伍配比無試驗依據. XXX膠囊膠囊 (6.2) 臨床：高脂血癥臨床：高脂血癥n中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經驗方，但既中醫(yī)理論闡述不清，雖為臨床經驗方，但既往的臨床試驗中的適應證、用法用量、藥材往的臨床試驗中的適應證、用法用量、藥材比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的比例與制劑有較大的差距，臨床中醫(yī)理論的支持力度不足。支持力度不足。n長毒：肝、腎病理改變的原始記

20、錄與申報資長毒：肝、腎病理改變的原始記錄與申報資料不一致，申報資料的病理改變動物數料不一致，申報資料的病理改變動物數/病變病變程度少于程度少于/輕于原始記錄輕于原始記錄n病理：未結合動物的肝、腎異常病理對每只病理：未結合動物的肝、腎異常病理對每只動物的相關指標和臟器系數進行個體綜合分動物的相關指標和臟器系數進行個體綜合分析。析。 . n6 XXX噴霧劑噴霧劑 6n主治風熱外襲或濕熱內蘊所致的鼻癢、噴嚏、大主治風熱外襲或濕熱內蘊所致的鼻癢、噴嚏、大量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應性鼻炎和急慢性量流涕、鼻塞等癥，及變態(tài)反應性鼻炎和急慢性鼻炎見上述癥候者。鼻炎見上述癥候者。n長毒長毒 - 3個劑量給藥濃

21、度較擬臨床給藥濃度低個劑量給藥濃度較擬臨床給藥濃度低 - 給藥次數少于臨床給藥次數給藥次數少于臨床給藥次數 -與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當與藥效劑量比，高劑量組僅與藥效濃度相當n局部毒性局部毒性 - 藥效有效濃度已觀察到對鼻纖毛的損傷藥效有效濃度已觀察到對鼻纖毛的損傷 - 全身的毒性反應也有表現全身的毒性反應也有表現n開發(fā)前景？開發(fā)前景？. XXX膠囊膠囊 6（1）n功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。功能主治：辛涼透表、清熱解毒、宣肺止咳。用于風溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、用于風溫初起，肺熱咳喘之癥。對以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染，具有退熱、咳嗽為主要癥狀的上呼吸道

22、感染，具有退熱、鎮(zhèn)咳、抗炎作用鎮(zhèn)咳、抗炎作用n藥效藥效 - 主要試驗均僅做了一主要試驗均僅做了一 種模型種模型 - 未進行抗病毒試驗未進行抗病毒試驗 - 某些試驗采用預防給藥某些試驗采用預防給藥 - 體內試驗均未設輔料對照組體內試驗均未設輔料對照組. . XXX片片 - 不育癥不育癥n生殖毒性生殖毒性 一般生殖毒一般生殖毒 + 致畸敏感期致畸敏感期 + 圍產期圍產期 +n擬定的適應證？擬定的適應證？. n改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑藥途徑的制劑n指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。變的制劑。 中藥分類

23、中藥分類7 7. n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。然藥物注射劑相同。n第二部分改變給藥途徑的中藥、天然第二部分改變給藥途徑的中藥、天然藥物注射劑藥物注射劑 n藥理毒理方面的要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。中藥分類中藥分類7 7. n可能的獲益？可能的獲益？ - - 藥物理化性質藥物理化性質 - - 生物利用度生物利用度 - - 安全性安全性中藥分類中藥分類7 7立題依據立題依據. n與原給藥途徑的與原給藥途徑的比較研究比較研究n與同類注射劑的與同類注射劑的比較比較 - -主要藥效學主要藥效學 - -毒理試驗毒理試驗 - -藥代試驗（注射劑

24、藥代試驗（注射劑/ /純度高）純度高）中藥分類中藥分類7 7研究側重研究側重 優(yōu)勢？優(yōu)勢？. 7 7 類藥理毒理試驗要求類藥理毒理試驗要求. 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗藥效試驗 針對適應證的研究基礎差針對適應證的研究基礎差 選擇動物模型針對性不強選擇動物模型針對性不強n毒理試驗毒理試驗 安全性試驗項目不全安全性試驗項目不全 提交試驗的周期不足提交試驗的周期不足. 要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。要求與新的中藥、天然藥物注射劑相同。-有效成份有效成份: :全面研究其藥代動力學參數全面研究其藥代動力學參數-多成份多成份: : 探索藥代動力學特征探索藥代動力學特征

25、. XXX注射液注射液（7）n單味藥由片劑改注射液單味藥由片劑改注射液n立題依據不充分立題依據不充分 - 未提供與口服途徑對比的藥效學研究未提供與口服途徑對比的藥效學研究 -未提供與口服途徑對比的藥代研究未提供與口服途徑對比的藥代研究n難以說明靜注的合理性和必要性難以說明靜注的合理性和必要性n藥效學和毒理學試驗中均未設置口服給藥途藥效學和毒理學試驗中均未設置口服給藥途徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在徑的對照組，也無法客觀反映以靜脈注射在藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點。藥效和安全性方面的優(yōu)勢或特點。n安全性項目不完整：未進行安全性項目不完整：未進行PK探索探索 三致試驗三致試驗. 注射液改口

26、服注射液改口服（7）n藥物性質：水不溶n口服吸收：生物利用度低n試驗：未提供相關的動物試驗 未提供與注射液比較生物利用度結論：無法對本品進行評價結論：無法對本品進行評價 . XXXXXX注射液注射液（7）n口服院內制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學藥品物口服院內制劑開發(fā)為注射劑，與已上市的化學藥品物質基礎相似，但純度低質基礎相似，但純度低n- - 立題依據？立題依據？n體內抑瘤：體內抑瘤：250250、125mg/kg125mg/kg作用與作用與 上市同類產品上市同類產品10mg/kg10mg/kg作用相當作用相當n有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎病水腫，小便有效性方面，本品擬用于治療癌癥，腎

27、病水腫，小便不利，但僅針對腫瘤進行了試驗，不支持用于腎病水不利，但僅針對腫瘤進行了試驗，不支持用于腎病水腫、小便不利。腫、小便不利。n如抗腫瘤，應進行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗研如抗腫瘤，應進行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗研究究n毒理未進行對比試驗毒理未進行對比試驗n一般藥理：未采用一般藥理：未采用BealgeBealge犬，出現較明顯毒性犬，出現較明顯毒性n急毒：未進行犬試驗急毒：未進行犬試驗n長毒：明顯的肝、腎毒性，未進行骨髓像檢查長毒：明顯的肝、腎毒性，未進行骨髓像檢查n多成份（注冊分類多成份（注冊分類2 26 6）制成的注射劑需要進行藥代）制成的注射劑需要進行藥代探索性研究探索性研究

28、. XXX葡萄糖注射液葡萄糖注射液（7）n國家局已發(fā)布了嚴重不良反應報道：急國家局已發(fā)布了嚴重不良反應報道：急性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮性腎功能損害，多為聯(lián)合用藥。還有皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等。疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等。n據文獻報道，其中主要成分可使大鼠精據文獻報道，其中主要成分可使大鼠精子數減少，精子運動降低。子數減少，精子運動降低。 二次開發(fā)的充分研究數據的支持？二次開發(fā)的充分研究數據的支持？. n藥效試驗藥效試驗 （7）- 體內抗腫瘤作用未進行裸鼠人癌異體內抗腫瘤作用未進行裸鼠人癌異種移植模型抑瘤試驗種移植模型抑瘤試驗- 擬定適應證包括：腎病水腫，小便擬定適

29、應證包括：腎病水腫，小便不利，但未進行相關試驗不利，但未進行相關試驗- 增效試驗僅采用一個增效試驗僅采用一個 劑量、一種瘤劑量、一種瘤株的一次試驗。劑量組、瘤株、試株的一次試驗。劑量組、瘤株、試驗次數均偏少驗次數均偏少- 未進行口服給藥與注射給藥的對比未進行口服給藥與注射給藥的對比研究，劑型研究，劑型 合理性？合理性？. XXX注射液注射液（7）n幾十年注射劑生產史，安全有效幾十年注射劑生產史，安全有效n肌注肌注- 靜注或滴注靜注或滴注n風濕性關節(jié)炎風濕性關節(jié)炎n慢性病的慢性病的長期給藥長期給藥n靜脈給藥的靜脈給藥的依從性依從性. XXX 注射劑注射劑 （7）n功能主治：功能主治： 腦中風腦中

30、風n藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與藥效：銀杏葉加入兩味藥，但其作用與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢。n丙二醇量大丙二醇量大- 安全擔憂安全擔憂n藥理毒理缺乏拆方研究藥理毒理缺乏拆方研究n組方合理性？組方合理性？- 處方組成處方組成 各組分比例各組分比例 . XXX 注射劑注射劑 （7） 獨一味注射液獨一味注射液n功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術后功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛以的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛以及崩漏、痛經、牙齦腫痛、出血等。及崩漏、痛經、牙齦腫痛、出血等

31、。n擬定的臨床適應癥過于寬泛未提供詳細的藥理毒理比較擬定的臨床適應癥過于寬泛未提供詳細的藥理毒理比較及藥代探索性研究及藥代探索性研究n口服改為注射液口服改為注射液n目的：止血、止痛屬急癥目的：止血、止痛屬急癥 外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛及崩漏、痛經、牙齦腫外傷骨折，筋骨扭傷，風濕痹痛及崩漏、痛經、牙齦腫痛等？痛等？n藥效和毒理試驗未設原劑型口服對照組比較藥效和毒理試驗未設原劑型口服對照組比較n藥代探索研究藥代探索研究n溶血試驗：未采用制劑進行，而且未設置擬臨床濃度溶血試驗：未采用制劑進行，而且未設置擬臨床濃度. XXX 注射劑注射劑 （7）n用于氣虛證肝癌、肺癌的輔助治療。用于氣虛證肝癌、肺

32、癌的輔助治療。n藥效：藥效： n無直接抑瘤作用無直接抑瘤作用n與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（與化療（環(huán)磷酰胺）或與放療（X射線）合用射線）合用n同劑量組水平下本品與原劑型作用相當同劑量組水平下本品與原劑型作用相當n被動皮膚過敏試驗被動皮膚過敏試驗試驗方法：抗血清制備時均采用卵蛋白加試驗方法：抗血清制備時均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相應受試藥物制備。百日咳，而未采用相應受試藥物制備。局部刺激：未進行肌肉刺激性試驗局部刺激：未進行肌肉刺激性試驗n制劑安全性試驗均用生理鹽水配制制劑安全性試驗均用生理鹽水配制n臨床：用臨床：用5%葡萄糖配制葡萄糖配制.n益腎蠲痹丸（水泛丸）益腎蠲痹丸（水泛丸） 去毒性

33、藥材加改工藝去毒性藥材加改工藝n目的：提高安全性目的：提高安全性n工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉工藝：原全粉入藥的有毒藥材采用了超微粉碎碎n長毒：長毒：n未設計原藥對照未設計原藥對照n動物體重、動物體重、AST和和CK、及臟器系數改變、及臟器系數改變-毒毒性改變？性改變？n未設原品種對照，但病理報告及照片卻出現未設原品種對照，但病理報告及照片卻出現了原品種的結果？了原品種的結果？.n注射用醒腦靜凍干粉注射用醒腦靜凍干粉（7）n藥效：未明確所用劑量是生藥量、制劑量、還是未加輔料的提取物量 靜脈途徑與臨床肌內途徑不一致 n安全性方面 n一般藥理學、急毒、長毒和制劑安全性試驗均為靜脈n 未與

34、口服給藥途徑進行比較，未提供藥代動力學探索性研究資料，未根據臨床給藥途徑進行安全性研究，未提供遺傳毒、生殖毒性研究資料 . n改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑型的制劑 指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。制劑。 藥理藥理: : 藥效藥效 毒理毒理: : 急毒急毒 長毒長毒 中藥分類中藥分類8 8. 注冊分類注冊分類8 8 對于對于“注冊分類注冊分類8”改變國內已上市銷改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當說明新制劑的說明新制劑的優(yōu)勢和特點優(yōu)勢和特點。新制劑的。新制劑的功能

35、主治或適應癥原則上應與原制劑功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同，相同，其中無法通過藥效或臨床試驗其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應當提供相應的資料。證實的，應當提供相應的資料。. n關于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技關于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術要求的通知術要求的通知n國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2007743號號n改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型后與原劑型相比，若藥用物質基礎改劑型后與原劑型相比，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同注射劑；若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥

36、、天然藥物注射劑。新的中藥、天然藥物注射劑。 .u成份占總固體成份占總固體90%90% 過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般藥理一般藥理急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性過敏性過敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u成份占總固體成份占總固體90%90% . 8 8類藥理毒理試驗要求類藥理毒理試驗要求. 存在的主要問題存在的主要問題 n法規(guī)理解法規(guī)理解n藥效試驗藥效試驗 針對適應證的研究基礎差針對適應證的研究基礎差 選擇動物模型針對性不強選擇動物模型針對性不強n毒理試驗毒理試驗 安全性試驗項目不全安全性試驗項目不全 提交試驗的周期不足提交試驗的周期不足. 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件1

37、 1 中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據，國內外研究現狀或生產、使用情況的綜述，據，國內外研究現狀或生產、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和劑型的合理性和臨床使用的必要性臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較準的同類品種的比較對于對于“注冊分類注冊分類8”8”改變國內已上市銷售中藥、天改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當說明然藥物劑型的制劑，應當說明新制劑的優(yōu)勢和特新制劑的優(yōu)勢和特點點. 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 國

38、食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注2008320083號號 ,1/08 1/08 第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途第十條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據說明其徑的注冊申請，應提供充分依據說明其科學合理科學合理性性。應當。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。（一）若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、（一）若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方等提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方等有所改變，藥用物質基礎變化不大，劑型改

39、變對有所改變，藥用物質基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，藥物的吸收利用影響較小，可根據需要提供藥理可根據需要提供藥理毒理研究資料毒理研究資料 . 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 （二）若藥材基原、生產工藝（包括藥材前（二）若藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方等制劑處方等有較大改變，藥用物質基礎變化有較大改變，藥用物質基礎變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，大的，應提供相關的藥理毒理研究應提供相關的藥理毒理研究. 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管

40、理補充規(guī)定 （三）緩釋、控釋制劑應根據普通制劑的人（三）緩釋、控釋制劑應根據普通制劑的人體藥代動力學參數及臨床實際需要作為其立體藥代動力學參數及臨床實際需要作為其立題依據，臨床前研究應當包括緩釋、控釋制題依據，臨床前研究應當包括緩釋、控釋制劑劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料試驗資料 考慮中藥的特殊情況：考慮中藥的特殊情況： 純度高、有明確指標成分純度高、有明確指標成分- PK- PK 成分復雜的：藥效比較成分復雜的：藥效比較 毒性比較毒性比較. 中藥注冊管理補充規(guī)定中藥注冊管理補充規(guī)定 n 第十四條需進行藥理研究的改變已上第十四條需進行藥理研究

41、的改變已上市藥品劑型、改變生產工藝以及改變給市藥品劑型、改變生產工藝以及改變給藥途徑的注冊申請，藥途徑的注冊申請，應以原劑型、原生應以原劑型、原生產工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學產工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗（對照可僅設一個高劑量組）試驗（對照可僅設一個高劑量組）。 .改劑型的中藥、天然藥物注射劑改劑型的中藥、天然藥物注射劑 與原劑型比，若藥用物質基礎沒有改變，與原劑型比，若藥用物質基礎沒有改變，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑； 若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、若藥用物質基礎有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。天然藥物注射劑。 . 關于印

42、發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則關于印發(fā)中藥工藝相關問題的處理原則等等5 5個藥品審評技術標準的通知個藥品審評技術標準的通知 國食藥監(jiān)注國食藥監(jiān)注20082872008287號號 n為做好過渡期品種集中審評工作，按照過渡期品種集中審評工作方案和公開、公平、公正的原則，依據藥品注冊管理辦法和有關技術指導原則，國家局組織制定了中藥工藝相關問題的處理原則、含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則、中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求、中藥外用制劑相關問題的處理原則和中藥質量控制研究相關問題的處理原則?，F予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行。 二八年六月十二日一 .附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求

43、 一、改劑型品種劑型選擇的一般原則 改劑型后，與原劑型相比，應不會增加用藥安全性方面的風險；不會降低藥品的有效性；不會對臨床用藥的順應性產生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求（一）含有生藥粉生藥粉的制劑（除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外），如不經提取，一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外，藥材全部粉碎入藥的制劑（如丸劑）不宜改為中藥顆粒劑。.附件3：中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術要求 （二）水溶性成分為主的制劑，一般不宜改為采用油溶性基質制成的軟膠囊。（三）由口服制劑改為含片的，可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變，應按照“改變給藥途徑”的要求進行相應的研究。（四）略（

44、五）應重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應性等問題，合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等，一般一次服用不宜超過6片（粒），且服用劑量不超過3.0g。.三、關于幾個特殊劑型的技術要求（一）口服凝膠劑口服凝膠劑作為口服途徑給藥的新劑型，應提供充分的研究資料說明由其他劑型改為口服凝膠劑的合理性。由于口服凝膠劑采用高分子材料為基質，與原劑型相比，藥物成分從基質中的釋放行為可能發(fā)生明顯改變，故應提供充分的研究充分的研究資料，以說明改劑型品種與原劑型在安全性及有效性安全性及有效性方面的一致。（二）泡騰制劑由其他劑型改為泡騰制劑的，應重點考察輔料對藥物成分的影響。應根據藥物所含成分的性質，考

45、慮選擇泡騰制劑的合理性。如含有酸堿性條件下不穩(wěn)定的成分，不宜制成泡騰制劑。.三、關于幾個特殊劑型的技術要求 口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑?？谇槐澜馄且环N在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以該類制劑的名稱以“口腔崩解片口腔崩解片”為宜。為宜。 1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片為宜，一般片為宜，一般 2 2片片2 2性狀：口腔崩解片應性狀：口腔崩解片應“在口腔內迅速崩解、口在口腔內迅速崩解、口感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激感良好、無砂礫感，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性性”。3 3崩解時限：崩解時限： 4 4口腔刺激性：口腔刺激

46、性： 由于口腔崩解片在口腔內有一定由于口腔崩解片在口腔內有一定的停留時間，應進行粘膜刺激性試驗。的停留時間，應進行粘膜刺激性試驗。5 5用法：放入口中，用法：放入口中，不需用水不需用水（或僅用少量水），（或僅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并隨唾液吞咽入胃。胃。.附件4：中藥外用制劑相關問題的處理原則 中藥外用制劑主要是指通過皮膚、粘膜、腔道等途徑給藥的中藥制劑。與口服給藥的中藥制劑相比，中藥外用制劑有其自身的特點。如制劑工藝較為特殊、輔料變化對藥物的吸收利用影響較大、藥物多發(fā)揮局部作用、對用藥劑量的精確性要求相對較低、用藥的安全性相對較大

47、等。在相關藥品的研究與評價中，需充分考慮到中藥外用制劑的特點。 二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則二、中藥外用制劑安全性、有效性的一般原則（一）處方中含有國務院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法中頒布的2828種種毒性藥材和法定標準記載為大大（劇）毒藥材（?。┒舅幉牡闹苿?，在仿制和減免臨床試驗的改劑型時，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性安全性方面的一致性。.附件4： 中藥外用制劑相關問題的處理原則 （二）處方中含有現代研究發(fā)現有嚴重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種

48、與原劑型在安全安全性性方面的一致性。（三）處方中含有化學藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應注重輔料改變對藥物吸收利用的影響，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有安全性和有效性效性方面的一致性。.附件4：中藥外用制劑相關問題的處理原則 （五）改劑型的中藥外用制劑，若所用輔料發(fā)生改變，一般應進行用藥局部的刺激試驗、過敏試驗及藥學方面等的研究，并且研究方法、研究結果應符合要求，以保證臨床用藥的安全性。在非臨床研究符合要求的基礎上，還需要進行臨床試驗。. XXX注射液（復方）注射液（復方） 8n大輸液改小針

49、n目的：增效或減毒作用n藥效n與原注射劑型比較無明顯優(yōu)勢n 與口服途徑比較？n毒理：n - 結構明確的成份藥典藥典n具藥效作用，應視為處方藥味具藥效作用，應視為處方藥味n藥味與原劑型不一致藥味與原劑型不一致 . XXXX膠囊膠囊（8）n 銀屑病銀屑病n主要成分主要成分As2S2n可溶性可溶性砷毒性砷毒性明確，具明確，具蓄積蓄積性性n成型工藝對可溶性砷的影響？成型工藝對可溶性砷的影響？n砷的吸收、利用？砷的吸收、利用？n毒性變化？毒性變化？n不能評價改劑型的安全性不能評價改劑型的安全性 . XXX泡騰顆粒泡騰顆粒（8） n 顆粒顆粒- 泡騰顆粒泡騰顆粒n 泡騰顆粒屬顆粒劑的一種規(guī)格泡騰顆粒屬顆粒

50、劑的一種規(guī)格n 改劑型申報改劑型申報 Xn 中藥保護品種中藥保護品種n 已有國家標準藥品注冊已有國家標準藥品注冊?. XXX顆粒顆粒（8）n片片-顆粒；兒科用藥顆粒；兒科用藥 n含有朱砂含有朱砂n小兒發(fā)育小兒發(fā)育特點：特點：n器官、機能器官、機能n排泄、代謝能力排泄、代謝能力 n安全性安全性？. XXX 緩釋膠囊緩釋膠囊（8）n中西藥復方片劑（中西藥復方片劑（2中藥中藥+3化藥）化藥）n未提供片劑的人體藥代未提供片劑的人體藥代- 開發(fā)依據？開發(fā)依據？n動物藥代：僅提示復方中某一成分有一動物藥代：僅提示復方中某一成分有一定的緩釋效果定的緩釋效果- 相互影響？相互影響？n處方：與原劑型處方比例不同

51、處方：與原劑型處方比例不同n動物口服生物利用度明顯提高動物口服生物利用度明顯提高n未提供長期毒性試驗未提供長期毒性試驗. 蟾酥氯化鈉注射液蟾酥氯化鈉注射液（8） n小針劑改為大容量注射劑小針劑改為大容量注射劑n藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點藥效：與原劑型比較，抑瘤率相近，無優(yōu)勢和特點n增效試驗選擇瘤種針對性不強增效試驗選擇瘤種針對性不強n未觀察人移植瘤未觀察人移植瘤n非臨床安全性研究非臨床安全性研究n未設原劑型對照組未設原劑型對照組 n小鼠小鼠LD50測定組數過少（測定組數過少（3），誤差大），誤差大 - 動動 靶器官靶器官 無毒性反應劑量無毒性反應劑量 有效劑量有效劑量 物物 （mg/kg） （mg/kg） - -. 通脈軟膠囊通脈軟膠囊（8）n功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。絞痛。n原劑型：口服液原劑型：口服液n采用大孔樹脂等現代提取工藝，有較大改變采用大孔樹脂等現代提取工藝，有較大改變n對阻斷大腦中動脈所致大鼠腦缺血試驗未觀察對阻斷大腦中動脈所致大鼠腦缺血試驗未觀察對腦組織生化指標以及腦血流量的影響。對腦組織生化指標以及腦血流量的影響。 - 補做治療給藥對腦缺血再灌注損傷的影響，補做治療給藥對腦缺血再灌注損傷的影響，