心臟直視手術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)綜合征與機(jī)體免疫應(yīng)答

1、心臟直視手術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)綜合征與機(jī)體免疫應(yīng)答         10-01-29 13:20:00     作者：趙舉 龍村    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  全身炎癥反應(yīng)綜合征;體外循環(huán);免疫應(yīng)答體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass, CPB）相關(guān)的心臟直視手術(shù)可以導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），從而影響這

2、類患者的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。通過對冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting, CABG）患者圍術(shù)期炎性因子的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)本身和CPB均可以誘導(dǎo)前炎性和抗炎性的免疫反應(yīng)1。SIRS是機(jī)體對炎癥全身激活的生理反應(yīng)；SIRS是基于對感染、炎癥和危重病發(fā)生發(fā)展機(jī)制深入認(rèn)識后提出的新概念。SIRS是機(jī)體對多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體受到外源性創(chuàng)傷或感染毒性物質(zhì)的打擊時，可促發(fā)初期炎癥反應(yīng)，同時機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性免疫炎性因子而形成瀑布效應(yīng)2。    1  非特異性與特異性免疫的參與   

3、 隨著CPB相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，CPB心臟手術(shù)導(dǎo)致的這種免疫反應(yīng)也逐漸被闡明。臨床上此類患者常表現(xiàn)多種癥狀，這些臨床表現(xiàn)被通稱為SIRS。在這種炎癥反應(yīng)綜合征中，所有先天的免疫成分（非特異性免疫）均參與其中，例如多型核白細(xì)胞（PMN）、彈性蛋白酶、補(bǔ)體等均被激活，同樣發(fā)生變化的還有初期炎性介質(zhì)IL(白介素)-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF-）。為了適應(yīng)這一反應(yīng)過程，特異性免疫反應(yīng)也發(fā)生了相應(yīng)改變，T淋巴細(xì)胞和T輔助細(xì)胞均下調(diào)，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞幾乎不受影響。細(xì)胞因子方面的監(jiān)測提供了更加詳細(xì)的信息，作為T輔助I型細(xì)胞活化的重要示蹤成分IL-2和IL-12在心臟術(shù)后濃度下降，提

4、示輔助性T細(xì)胞受抑；相反，反映T輔助型細(xì)胞的IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子卻處于上調(diào)狀態(tài)3。在CPB試驗(yàn)中延遲發(fā)生的高敏皮膚反應(yīng)和破傷風(fēng)抗體進(jìn)一步證實(shí)了T輔助型細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的極化狀態(tài)。但所有這些改變并不能逆轉(zhuǎn)臨床表現(xiàn)，因此高風(fēng)險手術(shù)和嚴(yán)重圍術(shù)期并發(fā)癥患者免疫反應(yīng)的相關(guān)信息需要更多的研究，以便找出臨床事件是否與免疫反應(yīng)改變有關(guān)聯(lián)。    2  CPB及其改進(jìn)對炎癥反應(yīng)的影響    血液與人工材料的接觸是CPB引起炎癥反應(yīng)的最主要的原因。CPB期間，血液與管道、回流室等人工材料表面直接接觸，血漿蛋白被無選擇地吸附在人工材料表面

5、，同時體液成分和細(xì)胞成分，包括補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、激肽釋放酶系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血小板、白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均被激活。血液激活時，其各種組成成分相互作用，不僅激活其他成分，也反饋地激活自身，并分泌大量炎性介質(zhì)，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。PMN-內(nèi)皮反應(yīng)在CPB相關(guān)試驗(yàn)中做了研究，隨著CPB開始血液稀釋體內(nèi)循環(huán)血液中PMN數(shù)量明顯下降，隨后又發(fā)生白細(xì)胞增多。CPB試驗(yàn)中L選擇素和CD11/CD18上調(diào)反映出CPB刺激PMN活動。在體內(nèi)創(chuàng)傷應(yīng)激、感染和其他炎癥過程可以增加循環(huán)中L選擇素陽性的PMN細(xì)胞數(shù)量，而且這些PMN是通過從骨髓中選擇性遷移而來。這種改變被認(rèn)為是CPB誘導(dǎo)的血液異物表面反應(yīng)和可溶性細(xì)胞因

6、子（補(bǔ)體、TXA2、PAF、IL-8）釋放的潛在動力2。    Jansen等人在觀察了40例嬰幼兒CPB術(shù)中補(bǔ)體C3a、C5b和前炎性因子IL-6、IL-8濃度變化后指出，與傳統(tǒng)CPB系統(tǒng)比較，全肝素涂抹的CPB設(shè)備、離心泵和閉式CPB可以明顯減少心臟手術(shù)患者（尤其在10 kg以下患兒）補(bǔ)體激活并使之保持在較低水平，同時減少多型核PMN的釋放4。    作為增加組織相容性、減輕血液成分激活、減少血液丟失的肝素涂抹技術(shù)（heparin coating technique）已經(jīng)興起許多年了，并取得了滿意的臨床結(jié)果5-7。通常肝素?zé)o法直接

7、與材料表面連接，即使連接也會由于血液的沖刷而洗脫。需要在非生物材料表面先覆蓋一層化學(xué)基質(zhì)，作為與肝素共價結(jié)合的苯環(huán)分子密切結(jié)合的基礎(chǔ)，這樣才可以保證共價鍵結(jié)合的肝素分子可以在材料表面長期穩(wěn)定的存在，達(dá)到抗凝、血液保護(hù)的目的。肝素涂抹可以減少補(bǔ)體的激活；抑制白細(xì)胞的激活；減少血小板黏附、改善血小板功能；抑制致炎因子TNF-、IL-6、IL-8及可溶性TNF受體的釋放，從而改善CPB設(shè)備人工材料與血液的生物相容性。    隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有研究正在開發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)、種植、移行、覆蓋于非生物材料表面，從而達(dá)到增強(qiáng)材料生物相容性、降低異物表面反應(yīng)的目的。目前

8、臨床覆膜支架的使用以減少血液破壞和血栓形成為目的，并取得了一定效果7。    在對CPB下CABG患者的隨機(jī)對比研究中Tayama8指出高劑量西米替丁可以通過提高細(xì)胞免疫減輕CPB后相關(guān)炎癥反應(yīng)，具體表現(xiàn)為CPB后兩小時西米替丁組血漿中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和IL-8濃度均處于低水平，而且術(shù)后5天淋巴細(xì)胞恢復(fù)率和C反應(yīng)蛋白水平均高于對照組，同時西米替丁組術(shù)后ICU帶管時間短。由此可見與CPB相關(guān)的SIRS中細(xì)胞免疫參與其中并具有不可忽視的重要作用。    3  SIRS與免疫    Rinder在C

9、PB腎臟損傷的相關(guān)研究中通過觀察CPB心臟術(shù)后血清肌酐水平與白細(xì)胞示蹤、血小板激活的關(guān)系，指出中性粒細(xì)胞黏附受體CD11b上調(diào)和循環(huán)中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加與CPB后急性腎損傷相關(guān)，提示活化的中性粒細(xì)胞參與了CPB術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生9。Massoudy等人在尋找肺臟的炎癥反應(yīng)證據(jù)的研究中檢測了右心房和肺靜脈兩處不同時點(diǎn)炎性因子和血小板黏附分子CD41和CD62以及白細(xì)胞黏附分子CD11b和CD41，發(fā)現(xiàn)肺靜脈血液中上述分子均高于右心房，提示前炎性因子激活血小板和白細(xì)胞，使二者表達(dá)黏附分子，從而增加白細(xì)胞和血小板在肺內(nèi)的滯留和聚集，使局部炎癥反應(yīng)加劇，導(dǎo)致CPB術(shù)后患者經(jīng)常出現(xiàn)肺功能不全的表現(xiàn)10。&

10、#160;   CPB時最早受到影響的是補(bǔ)體系統(tǒng)，而CPB也是補(bǔ)體激活的最主要的原因11。旁路途徑被認(rèn)為是CPB中補(bǔ)體激活的主要途徑，通過血液在內(nèi)皮及管道壁沉積C3b，內(nèi)皮表面的C3b迅速被清除，而殘留在管壁上的C3b則把管壁作為反應(yīng)場刺激膜攻擊復(fù)合物大量形成，并產(chǎn)生過敏毒素C3a、C5a。C5a是補(bǔ)體激活的標(biāo)志，它可引起體內(nèi)一系列炎癥反應(yīng)：促使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，引起平滑肌的收縮和毛細(xì)血管通透性增加；與中性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，引起細(xì)胞聚集，促進(jìn)細(xì)胞脫顆粒和溶酶體釋放，增強(qiáng)化學(xué)驅(qū)動作用和趨化性，激發(fā)氧自由基的形成和釋放；促使內(nèi)皮細(xì)胞Weible-Palade小

11、體中的P-選擇素釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附；刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生、釋放TNF-、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子。    CPB期間存在著血小板的黏附和激活。激活的血小板相互聚集及吸附于氧合器等異物表面上，由于血小板在異物表面的黏附，使其在血液中含量明顯降低。同時，由于異物的刺激，血小板脫顆粒釋放出多種物質(zhì)，引起血管收縮、血小板聚集，影響微循環(huán)。最近研究發(fā)現(xiàn)，CPB期間血小板激活后還釋放可溶性CD40配體（sCD40L），促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)。此外，血小板表面2腎上腺素能受體明顯減少，導(dǎo)致血小板凝聚功能下降。血小板的這些變化參與了術(shù)后出血及并發(fā)癥的發(fā)生11。 &

12、#160;   10-01-29 13:20:00     作者：趙舉 龍村    編輯：studa20    大量研究觀察了胃腸道血流減少與炎癥反應(yīng)損害之間的關(guān)系。最近的工作已經(jīng)探索并建立了胃腸道低灌注、細(xì)菌移位、多臟器衰竭和SIRS之間的一種病理生理聯(lián)系。胃粘膜pH下降并隨術(shù)后感染并發(fā)癥的程度而加重。細(xì)小微生物可能通過腸腔吸收入腸系膜循環(huán)進(jìn)入胃腸道的淋巴系統(tǒng)，這種現(xiàn)象稱為“吸混現(xiàn)象”。目前認(rèn)為各種細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)、藥物或物理因素均可影響細(xì)胞間緊密連接，使腸道通

13、透性改變。創(chuàng)傷、休克、出血等可增加腸道通透性，腸道通透性的增加可導(dǎo)致細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物的移位、門脈和體循環(huán)中前炎性細(xì)胞因子的出現(xiàn)。另外，腸壁本身產(chǎn)物吸收胃腸道淋巴循環(huán)也是內(nèi)毒素血癥的一個主要來源；胃腸道粘膜局部的T淋巴細(xì)胞由于胃腸道免疫保護(hù)機(jī)制的異常發(fā)生凋亡。這些均導(dǎo)致重大創(chuàng)傷及圍CPB期間胃腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移增加，進(jìn)一步加重SIRS12。    4  炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制    對于經(jīng)歷心血管手術(shù)的患者來說，最終活化的基因是那些編碼E-選擇素、ICAM、VCAM、IL-8、TNF、iNOS和組織因子的基因，它們的過度表達(dá)將對機(jī)體帶來嚴(yán)

14、重的全身炎癥反應(yīng)。近年來，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)基因表達(dá)的傳導(dǎo)途徑研究有了深入進(jìn)展，尤其引人注意的是發(fā)現(xiàn)許多炎癥信號都通過了核轉(zhuǎn)錄因子NF-B（nuclear factor kappa B）調(diào)節(jié)13。NF-B能被多種因素激活，包括細(xì)胞因子TNF、IL-1、粘多糖（LPS）等，這些刺激因子與細(xì)胞膜表面不同的受體結(jié)合后，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳導(dǎo)途徑激活特定的IB激酶IKK和IKK，使二者迅速磷酸化、降解，NF-B因此激活，活化的NF-B二聚體快速易位到細(xì)胞核，與靶基因啟動子和增強(qiáng)子中的B序列結(jié)合，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。NF-B作為具有多向性調(diào)節(jié)功能的核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄

15、。調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性有望控制CPB后全身炎癥反應(yīng)程度。    5  免疫抑制與抗SIRS治療    目前除常規(guī)抗炎癥反映治療措施外，甲潑尼龍、蛋白酶抑制劑、單克隆抗體等新型制劑應(yīng)用于臨床預(yù)防和治療CPB相關(guān)的SIRS。Lodge等人證實(shí)在新生乳豬模型種甲潑尼龍（methyprednisolone）可以減輕CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，而且認(rèn)為使用時機(jī)對于改善肺順應(yīng)性、降低肺血管阻力、減少細(xì)胞外水腫起到至關(guān)重要的作用，建議在CPB前8 h和1.5 h使用效果最佳。McBride14測定了CPB后細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍降低

16、IL-8和TNF并升高IL-10。研究表明，他能明顯抑制TNF-、IL-1、IL-6、IL-8釋放，加速IL-10的釋放，抑制白細(xì)胞的激活和聚集，并有保護(hù)血小板功能、減少術(shù)中和術(shù)后出血的作用。抑肽酶減輕CPB炎癥反應(yīng)的作用呈劑量依賴性，當(dāng)大劑量應(yīng)用時，具有明顯抑制炎癥反應(yīng)的作用。單克隆抗體有抗細(xì)胞因子抗體，如TNF-、IL-1、IL-8抗體、中性粒細(xì)胞粘合素黏附分子和ICAM-1黏附分子抗體等15。應(yīng)用外源性TNF-抗體或可溶性TNF-受體可減少游離TNF-總體水平以及由其引起的炎癥激活。    CPB期間由于血液長期與異物材料表面的接觸導(dǎo)致多系統(tǒng)、多細(xì)胞激活，產(chǎn)

17、生大量的體液炎性介質(zhì)和細(xì)胞炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)間相互作用，形成一個極為復(fù)雜的反應(yīng)過程，最終引起組織損傷，器官功能障礙；有效控制CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng)，減少對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響將有助于患者術(shù)后的順利康復(fù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Rothenburger M, Tjan TD, Schneider M,et al. The impact of the pro-and anti-inflammatory immune response on ventilation time after cardiac surgery J. Cytometry B Clin Cytom，2003，53(1):7

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