復(fù)方卡托普利脈沖緩釋微丸的制備及釋放度考察_李武營(yíng)_樊輕亞_

1、24 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 1復(fù)方卡托普利脈沖緩釋微丸的制備及釋放度考察李武營(yíng) 1,樊輕亞 2, 游國(guó)葉 2(1.河南大學(xué) 學(xué)報(bào)編輯部 , 河南 開封 475000; 2. 信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院 , 河南 信陽 464000 摘 要 :目的 制備卡托普利脈沖微丸及氫氯噻嗪緩釋微丸 , 考察制劑體外釋放度影響因素 ; 方法 依據(jù)時(shí)控爆破 系統(tǒng)原理 , 利用底噴式流化床包衣設(shè)備 , 通過調(diào)節(jié)脈 沖 微 丸

2、溶 脹 層 增 重 、 控 釋 層 增 重 、 致 孔 劑 用 量 及 緩 釋 微 丸 包 衣 膜增重及熟化處理時(shí)間等因素 , 考查微丸 釋 放 度 影 響 因 素 。 結(jié) 果 脈 沖 微 丸 以 L -H P C 為 溶 脹 層 , S u r e l e a s e 為 控 釋層 , 分別增重為 16. 20%和 22. 84%; 以 H P M C E 3為致孔劑 , 用量為水分散體固含物 量 的 5. 52%, 體 外 釋 放 時(shí) 滯 約為 5h ; 緩釋微丸以 E u d r a g i t N E 30D 為 包 衣 材 料 , 緩 釋 層 增 重 為 10%, 致 孔 劑 乳 糖

3、 用 量 為 1. 5%(聚 合 物 的 1. 5% ; 后處理時(shí)間為 12h ; 兩主藥體外釋放過程均接近一級(jí) 。 結(jié) 論 該 方 法 制 備 的 復(fù) 方 脈 沖 緩 釋 微 丸 符 合 脈 沖 釋 放制劑要求 , 外觀光滑圓整 , 衣膜致密 , 工藝操作簡(jiǎn)便 、 可控 。 關(guān)鍵詞 :卡托普利 ; 氫氯噻嗪 ; 脈沖 ; 緩釋微丸 ; 釋放度 中圖分類號(hào) :R 944. 9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 :A文章編號(hào) :1672-7606(2014 01-0024-06 收稿日期 :2014-01-06 基金項(xiàng)目 :河南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (052442004 。 作者簡(jiǎn)介 :李武營(yíng) (1962- , 男 ,

4、 河南開封人 , 副教授 , 從事藥理學(xué)的教學(xué)與科研工作 。 P r e p a r a t i o n a n d r e l e a s e d e g r e e i n v e s t i g a t i o n o f c o m p o u n d c a p t o p r i l p u l s e d s u s t a i n e d r e l e a s e pe l l e t s L I W u y i n g 1, F A N Q i n g y a 2, Y O U G g u o ye 2(1. T h e E d i t o r i a l D e p a

5、r t m e n t o f J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y , K a i f e n g ,H e n a n 475000, C h i n a ; 2. V o c a t i o n a l a n d T e c h n i c a l C o l l e g e S c h o o l o f M e d i c i n i n o f X i n y a n g , X i n x i a n g , H e n a n 464000, C h i n a A b s t r a c t :O b j e c t

6、 i v e T o p r e p a r e c a p t o p r i l p u l s e d p e l l e t s , a n d H y d r o c h l o r o t h i a z i d e s u s t a i n e d -r e l e a s e p e l l e t s , i n s p e c t t h e i n f l u e n c i n g f a c t o r s o n r e l e a s e o f f o r m u l a t i o n i n v i t r o . M e t h o d s A c c

7、o r d i n g t h e p r i n c i p l e o f b l a s t i n g s y s t e m t h e o r y , u s i n g t h e b o t t o m g u s h t y p e f l u i d i z e d c o a t i n g e q u i p m e n t , t h r o u g h a d j u s t t h e p u l s e d p e l l e t s s w e l l i n g l a y e r w e i g h t g a i n , c o n t r o l l

8、e d r e l e a s e l a y e r w e i g h t g a i n , a m o u n t o f p o e r m a k i n g a g e n t , w h i l e t h e H C T Z s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t a d j u s t t h e c o a t i n g g a i n e d w e i g h t a n d m a t u r a t i o n p r o c e s s i n g t i m e a n d o t h e r f a c t

9、o r s . R e s u l t s P u l s e d p e l l e t w i t h L H P C f o r s w e l l i n g l a y e r , S u r e l e a s e f o r c o n t r o l l e d r e l e a s e l a y e r , w e i g h t g a i n r e s p e c t i v e l y i s 16. 20%a n d 22. 84%; T o H P M C E 3f o r p o e r m a k i n g a g e n t , d o s a g e

10、 i s f o r m o i s t u r e m e d i u m s o l i d c o n t e n t 5. 52%, t h e l a g t i m e i s 5h ; S u a t a i n e d r e l e a s e p e l l e t w i t h E u d r a g i t N E 30Da s c o a t i n g m a t e r i a l , i n c r e a s e w e i g h t f o r 10%, s e n d p o r e a g e n t l a c t o s e d o s a g

11、e f o r 1. 5%(p o l y m e r 1. 5% ; P o s t p r o c e s s i n g t i m e f o r 12h ; T w o m a i n m e d i c i n e i n v i t r o r e l e a s e p r o c e s s a r e c l o s e t o f i r s t l e v e l . C o n c l u s i o n T h i s m e t h o d o f t h e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d p u l s e

12、s l o w -r e l e a s e m i c r o p i l l a p p l y w i t h t h e r e q u i r e m e n t s o f p u l s e d r e l e a s e p r e p a r a t i o n , e x t e r i o r i s s m o o t h a n d r o u n d e r , g a r m e n t m e m b r a n e d e n s i t y , p r o c e s s o p e r a t i o n i s s i m pl e a n d c o

13、n t r o l l a b l e . K e y w o r d s :c a p t o p r i l ; h y d r o c h l o r o t h i a z i d e ; p u l s e ; s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t ; r e l e a s e d e g r e e 卡托普利 (C a p t o pr i l , C a p , 1 是第一代血管緊張 素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 , 是治療高血壓及充血性心衰的首選藥物之一 , 生物半衰期短 , 一日需要服藥多次才能達(dá) 到降壓效 果 , 易 引 起 較 大 的

14、 峰 谷 濃 度 差 , 氫 氯 噻 嗪河南大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版 2014年 2月 第 33卷 第 1期 25(H y d r o c h l o r o t h i a z i d e , H c t z , 2 是噻嗪類利尿劑 。 研 究 1表明 , 兩種藥物組方 , 降壓作用增強(qiáng) , 不良反應(yīng)減 少 。時(shí)辰藥理學(xué)研究表明 , 高血壓 、 心絞痛等心血管 疾病 , 其 發(fā) 病 均 具 有 時(shí) 辰 節(jié) 律 性 , 多 在 凌 晨 3:00 6:00時(shí) 之 間 發(fā) 病 , 最 佳 服 藥 時(shí) 間 在 病 情 發(fā) 作 前 1 2h , 這給及時(shí)治療 、 減輕病 痛 帶 來 了 很 大 的 不 便

15、, 普 通制劑已錯(cuò)過最佳治療期 。 隨著 時(shí)間生物學(xué)和時(shí)辰 藥理學(xué)的發(fā)展 , 釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的口 服脈沖釋藥系統(tǒng)受到藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注 2-5。 我 們?cè)诟哐獕核幬锱R床應(yīng)用基礎(chǔ)上 , 借鑒 S e a r l 公司的 鹽酸維拉帕米擇時(shí)滲透泵片的設(shè)計(jì) (時(shí)控爆破系統(tǒng) , T i m e -c o n t r o l l e d e x p l o s i o n s y s t e m , T E S 6, 結(jié) 合 微 丸劑型優(yōu)勢(shì) 7, 利用流化床技術(shù)制備 1d 服藥 1次的 復(fù)方脈沖緩釋微丸 , 易于工業(yè)化生產(chǎn) , 服藥更安全 , 這 種脈沖緩釋制劑可以使患 者在晚上睡前服用而

16、凌晨 起效 , 使得疾病得到很好的控制 。 其中 為脈沖緩釋 微丸 , 利用 T E S 原理和流化床包衣設(shè)備 , 在空白丸芯 上藥 , 內(nèi) 層 包 衣 材 料 選 用 水 溶 脹 型 高 分 子 材 料 L -H P C , 外層包衣材料則選用惰性高分子 S u r e l e a s e 作 為控釋膜材料 。 當(dāng)胃腸液通過控釋膜進(jìn)入溶脹層后 , 水溶脹型聚合 物 吸 水 膨 脹 , 產(chǎn) 生 一 定 的 溶 脹 壓 , 當(dāng) 溶脹壓和膨脹體積達(dá)到足夠大時(shí) , 控釋膜破裂 , 加上 丸心含有的 高 效 崩 解 劑 , 從 而 使 藥 物 釋 放 從 丸 心 釋 放 , 形成一種脈沖式釋放 。 復(fù)

17、方中 為緩釋微丸 , 空 白丸芯上藥后 , 選用 E u d r a g i t N E 30D 作為緩釋層包 衣材料 。 將兩種微丸按比例填裝于膠囊中 , 經(jīng)過時(shí) 滯為 5h 時(shí)開始釋放藥物 , 再經(jīng)過約 8h 體外釋藥基 本完全 。 達(dá)峰慢 , 半衰期長(zhǎng) , 不需要時(shí)滯 , 體外釋放 13h 時(shí)藥物也基本釋放完全 , 能夠發(fā)揮協(xié)同的作用 。 在復(fù)方卡托普利片劑量基礎(chǔ)上選 定本復(fù)方脈沖緩釋 微 丸 兩 種 主 藥 各 自 的 規(guī) 格 , 為 15m g /粒 , 為 9m g /粒 , 與普通制劑相比 , 服藥次數(shù)減少 , 提 高患 者 順應(yīng)性 。1 儀器及試劑L C -10A V P 高效

18、液相色譜儀 (日本島津公司 ; k r o m a s o i l C 18柱 (250m m×4. 6m m , 5m (大連依 利特分析儀器有限公司 ; 小型流化床包衣機(jī) (沈陽藥 科大學(xué)沈陽醫(yī)聯(lián)新藥研究所 ; 空白丸芯 (上海華高藥 用輔 料 廠 ; 乙 基 纖 維 素 水 分 散 體 (S u r e l e a s e E -7-19040, 上海 C o l o r c o n 公司 , L N 516474 ; 聚乙烯比咯 烷酮 (P V P K 30, 上?；瘜W(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)站 , 批號(hào) 91-02-07 ; H P M C (上 海 C o l o r c o n 公

19、 司 , 批 號(hào) S H 109389 ; E u d r a g i t N E 30D (R o h m G m b h 公司 , 批號(hào) B 070312033 ; 色譜甲醇 (山東禹王實(shí)業(yè)有限公司 化工分公司 , 批號(hào) 20100415162 。2 試驗(yàn)方法及結(jié)果2. 1 復(fù)方脈沖緩釋微丸的制備2. 1. 1 脈沖微丸的制備 含藥丸芯的制備 :稱取藥 物 1適量用無水乙醇溶解 , 向藥物溶液中加入體積分 數(shù)為 2%的 H P M C E 3水 溶 液 , 取 一 定 量 的 空 白 蔗 糖 丸芯于流化床中 , 38 預(yù)熱 5m i n , 調(diào)節(jié)霧化壓力于 0. 080. 1k g /c

20、m 2、 鼓 風(fēng) 頻 率 于 2530H z 、 包 衣 溫 度 3841 、 恒流泵流速 0. 60. 9m L /m i n , 采用空 白丸芯上藥法 , 制 備 含 藥 丸 芯 。 結(jié) 束 后 60 干 燥 6 h , 過 24目篩網(wǎng) , 即得含藥丸芯 , 上藥率為 80%。 溶脹層 :取含藥丸芯適量 , 40 預(yù)熱 5m i n , 將體 積分?jǐn)?shù)為 2%的 H P M C E 3加 入 到 L -H P C 溶 液 中 , 使 L -H P C 質(zhì) 量 濃 度 約 為 8%, 調(diào) 節(jié) 霧 化 壓 力 于 0. 080. 1k g /c m 2、 鼓 風(fēng)頻率 于 2230H z 、 包

21、衣 溫 度于 3841 、 恒流泵流速 0. 70. 9m L /m i n , 包衣 過程中不斷攪拌 , 結(jié)束后 , 60 干燥 1h , 備用 。 控釋層 :稱上述微丸適量 , 預(yù)熱 , 將 S u r e l e a s e 水分 散體用蒸餾水稀釋為 10%, 調(diào)節(jié)霧化壓力于 0. 060. 1 k g /c m 2、 鼓風(fēng) 頻 率 于 2228H z 、 包 衣 溫 度 于 3538 、 恒流泵流速 0. 91. 1m L /m i n , 包衣即得 。2. 1. 2 緩釋微丸的制備 稱取藥物 2用乙醇超聲溶 解 , 加體積分?jǐn)?shù)為 2%的 P V P K 30水溶液 , 高剪切勻 化機(jī)

22、 勻 化 5m i n , 備 用 ; 取 空 白 丸 芯 40 下 預(yù) 熱 5m i n , 在優(yōu)化的工藝參 數(shù) 下 上 藥 。 過 24目 篩 網(wǎng) , 備 用 。 上藥率為 75%。 取一定量的含藥丸 , 38 預(yù)熱 10m i n , 將 30%(w /w 的 E u d r a g i t N E 30D 水分散體 用水 稀 釋 至 10%進(jìn) 行 流 化 包 衣 , 調(diào) 節(jié) 霧 化 壓 力 于 0. 10. 2k g /c m 2、 鼓風(fēng)頻率于 2230H z 、 包衣溫度 于 2628 、 恒 流 泵 流 速 0. 60. 8m L /m i n , 包 衣 過程中低速攪拌 。 即得

23、 。2. 2 H P L C 測(cè)定方法2. 2. 1 色 譜 條 件 色 譜 柱 :k r o m a s o i l C 18柱 (250m m×4. 6m m , 5m , 大連依利特 ; 流動(dòng)相 :9%四氫呋喃甲醇溶液 0. 5g /L 磷酸水溶液 (33 67 ; 流 速 :1. 0m L /m i n ; 進(jìn)樣量 :20L ; 檢測(cè)波長(zhǎng) :220n m 。 2. 2. 2 標(biāo) 準(zhǔn) 曲 線 精 密 稱 取 藥 物 1適 量 置 于 2個(gè) 100m L 量瓶中 , 分別用 0. 1m o l /L H c l 溶液及 p H 6. 8磷 酸 鹽 緩 沖 液 定 容 , 得 藥

24、物 1貯 備 液 , 分 別 用 0. 1m o l /L H c l 溶液 、 p H 6. 8磷酸鹽緩沖液逐步稀釋 , 得到 224g /m L 的 系 列 標(biāo) 準(zhǔn) 溶 液 。 分 別 進(jìn) 樣 測(cè) 定 , 以 濃 度 (C 對(duì) 峰 面 積 (A 回 歸 , 可 得 在 0. 1m o l /L H c l 溶液 中 標(biāo) 準(zhǔn) 曲 線 為 A =8 123. 5C -26 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 16 08

25、7. 1, r =0. 999 9; 在 p H 6. 8磷酸鹽緩沖液中的標(biāo) 準(zhǔn)曲線為 C A P A =7 465C -3 905. 3, r =0. 999 5. 2. 2. 3 標(biāo) 準(zhǔn) 曲 線 精 密 稱 取 藥 物 2適 量 置 于 2個(gè) 100m L 量瓶中 , 分別用 0. 1m o l /L H c l 溶液及 p H 6. 8磷 酸 鹽 緩 沖 液 定 容 , 得 藥 物 2貯 備 液 , 分 別 用 0. 1m o l /L H c l 溶液 、 p H 6. 8磷酸鹽緩沖液逐步稀釋 , 得到 0. 0510g /m L 的 系 列 標(biāo) 準(zhǔn) 溶 液 。 分 別 進(jìn) 樣 測(cè) 定

26、 , 以 濃 度 (C 對(duì) 峰 面 積 (A 回 歸 , 可 得 在 0. 1m o l /L H c l 溶 液 中 標(biāo) 準(zhǔn) 曲 線 為 A =82102C +26 348, r =0. 999 8; 在 p H 6. 8磷酸鹽緩沖液中的標(biāo) 準(zhǔn)曲線為 A =74 601C -16 141, r =0. 999 5。 2. 3 釋放度測(cè)定照中國(guó)藥典 2005年版溶出度測(cè)定法第一法裝置 (附錄 X C , 取兩藥微丸 , 精密稱定 (約相當(dāng)于一粒復(fù) 方緩釋膠囊 置于轉(zhuǎn)籃中 , 轉(zhuǎn)速為 100r/m i n , 溫度 (37±0. 5 。 先置 0. 1m o l /L H c l (7

27、50m l中釋放 2h , 更換介質(zhì) , 至試驗(yàn)結(jié)束 。2. 4 藥物 1的釋放度影響因素 2. 4.1 溶脹層中崩解劑與粘合劑比例對(duì)藥物釋放的 影響 預(yù)試驗(yàn)中 , 曾考察了不包溶脹層 , 直接包控釋 層 , 結(jié)果包衣增 重 需 達(dá) 到 80%以 上 時(shí) 才 具 有 一 定 的 緩釋作用 , 且不符合設(shè)計(jì)要求 。 實(shí)驗(yàn)中 , 曾研究了單 獨(dú)使用 L -H P C 以及 L -H P C 和 H P M C E 3合用作為 溶脹 層包衣液 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 單獨(dú)使用時(shí) L -H P C ,由 于 L -H PC 分散性不好 , 使得包衣液不穩(wěn)定 , 在包衣過程 中 , 輸液管道中的包衣液易發(fā)生沉

28、降 , 效果也不好 , 混 合使用時(shí) , 粘度適中 , 包衣順 暢 。 故研究中對(duì)兩者的 比例進(jìn)行了系列實(shí)驗(yàn) , 保持溶脹層增重 20%, 控釋層 增 重 20%不 變 , 分 別 以 崩 解 劑 L -H PC :粘 合 劑 H P M C E 3=3 1、 4 1:、 5 1進(jìn) 行包衣 , 考 察 體 外 釋放 , 結(jié)果見圖 1。 圖 1 崩解劑與粘合劑比例對(duì)脈沖微丸釋放的影響 (n =3結(jié)果表明 , 當(dāng)崩解 劑 L -H P C 在溶脹層中的量低 于 3 1時(shí) , 產(chǎn)生的溶脹力 不足以 引起外層衣膜的破裂 , 達(dá) 不 到 脈 沖 釋 放 的 效 果 , 由 試 驗(yàn) 結(jié) 果 可 得 , 崩

29、解劑 粘合劑 =4 1。2. 4. 2 溶脹層增重對(duì)藥物釋放的影響 脈沖制劑中 溶脹層除了能屏蔽丸芯 中藥物與外界滲入的水分直 接接觸外 , 還要求其能在吸收水分后迅速膨脹 , 產(chǎn)生 足夠大的膨脹壓 ,撐破外層衣膜 , 丸芯中的藥物快速 完全的釋放 。 保持控釋層增重不變 , 分別考察溶脹層 包衣增 重 為 10%、 20%、 30%, 考 察 其 對(duì) 體 外 釋 放 度 的影響 , 結(jié)果見圖 2。 圖 2 溶脹層不同增重對(duì)脈沖微丸釋放度的影響 (n =3由釋放結(jié)果可知 , 溶脹層包衣增重達(dá)到一定厚度 時(shí) , 方能獲得 脈 沖 釋 放 效 果 。 溶 脹 層 包 衣 增 重 10%時(shí) , 釋藥

30、類似于緩釋曲線 , 直到 20h 藥物釋放仍不到 50%, 原因可能是由于溶脹層薄 , 膨脹力不足 , 控釋層 衣膜未破裂 ;當(dāng)溶脹層包衣增重 20%時(shí) , 時(shí)滯 6h 后 開始破裂 , 隨后 4h 內(nèi)藥物基本釋 放 完 全 , 累 計(jì) 釋 藥 達(dá) 90%以上 ; 當(dāng)包衣增重達(dá)到 30%時(shí) , 由釋放曲線可 看出與增重 20%釋放相近 , 由此可推斷 , 當(dāng)控釋層增 重一定 , 溶脹層增重達(dá)到某一厚度時(shí) , 再增加包衣厚度對(duì)時(shí)滯時(shí)間幾乎無影響 。 2.4. 3 控釋層增重對(duì)藥物釋放的影響 根據(jù)脈沖釋 藥的特點(diǎn) , 要求控釋層不僅能夠有效的控制水分進(jìn)入 丸芯內(nèi)部的速率 , 保持膜的完整性 , 而

31、且當(dāng)溶脹層膨 脹后 , 在膨脹壓的作用下 , 控釋膜應(yīng)保證有一定的機(jī) 械強(qiáng)度且易于破裂 。 保持溶脹層包衣增重不變 , 改變 控釋層包衣增重 , 使其分別為 15%、 20%、 30%, 考察 其對(duì)體外釋放度的影響 , 結(jié)果見圖 3。圖 3 控釋層不同增重對(duì)脈沖微丸釋放度的影響 (n =3結(jié)果表明 , 隨著控釋層包衣增重的增加 , 時(shí)滯延長(zhǎng) ,改變控釋 層 包 衣 增 重 可 調(diào) 整 脈 沖 釋 藥 微 丸 的 時(shí) 滯 。 2.4. 4 控釋層中致孔劑對(duì)藥物釋放的影響 由于單河南大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版 2014年 2月 第 33卷 第 1期 27獨(dú)使用 S u r e l e a s e ? 包衣

32、時(shí) , E C 膜在較高增重水平下 , 形成完整衣膜時(shí)調(diào)整釋放的能力會(huì)下降 , 且容易出現(xiàn) 藥物釋放時(shí)滯延長(zhǎng) , 所以在包衣液中需加入少量的致 孔劑 。 我們實(shí)驗(yàn)中采用 H P M C 作為致孔劑 , 溶脹 層 及控釋層包衣增重不變 , 制備致孔劑用量分別為聚合 物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的 3%、 6%、 10%的包衣微丸 , 40 干燥 6h ,考察其體外釋藥情況 , 結(jié)果見圖 4 。 圖 4 致孔劑不同用量對(duì)脈沖微丸釋放度的影響 由圖 4可見 , 隨著致孔劑用量的增加 , 藥物釋放 加快 , 當(dāng)致孔劑用量較大時(shí) , 藥物釋放時(shí)滯縮短 , 這是 由于外層衣膜遇到水 性 介質(zhì)后 , 致孔劑溶解 , 使 得外

33、 層衣膜形成孔洞增加 , 加快水分通過衣膜滲透進(jìn)入丸 芯內(nèi)部 , 溶脹層吸水溶脹速度加快 , 縮短了表觀釋藥 時(shí)滯 ; 當(dāng)致孔劑用量較小時(shí) , 藥物釋放不完全 。 2. 4.5處方優(yōu)化 為了優(yōu)選最佳處方組成 , 考慮制劑 在晚上約 10點(diǎn)服用 , 可望在凌晨 3點(diǎn)左右血壓高峰 期起效 , 定時(shí)釋藥 , 本課題采用星點(diǎn)設(shè)計(jì) 效應(yīng)面優(yōu) 化法優(yōu)化處方 , 在單因素考察的基礎(chǔ)上 , 確定了對(duì)微 丸釋放影響較大的三個(gè) 因 素 , 即溶脹層增重 ; 控 釋 層增重 ; 控制層中致孔劑用量 , 根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)的原理 , 安 排實(shí)驗(yàn) , 其中各個(gè)因素的極大 、 極小值根據(jù)單因素考 察的結(jié)果和制備的實(shí)際需要確定

34、。 考察指標(biāo)分別是 時(shí)滯 時(shí) 間 t l a g (釋 放 10%的 時(shí) 間 、 時(shí) 滯 后 至 釋 放 85%的時(shí)間差 t 、 歸一值 O D , 經(jīng)過統(tǒng)計(jì)軟件 d e s i g n -e x p e r t 7. 0處 理 , 得 到 最 佳 處 方 為 溶 脹 層 增 重 16. 20%, 控釋層增重 22. 84%, 致孔劑用量 5. 52%。 2. 5 藥物 2的體外釋放影響因素2. 5.1 包衣膜增重對(duì)藥物釋放的影響 在預(yù)試驗(yàn)基 礎(chǔ) 上 , 固 定 包 衣 液 中 E u d r a g i t N E 30D 為 10%(w /w , 分別制備包衣增重為 5%、 10%、 15

35、%的緩釋 微丸 , 40 干燥 12h 后考察其體外釋藥情況 , 結(jié) 果 見圖 5。由圖 5可見 , 隨著包衣增重的增加 , 藥物釋放減 慢 , 當(dāng)包衣增質(zhì)量過大時(shí) , 藥物釋放不完全 , 但當(dāng)包衣 增質(zhì)量較小時(shí) , 藥物釋放過快 , 達(dá)不到緩釋效果 。2. 5. 2 包 衣 液 濃 度 對(duì) 藥 物 釋 放 的 影 響 E u d r a gi t N E 30D 水分散體中聚合物的濃度為 30%(w /w ,將 圖 5 不同包衣增重對(duì)微丸釋放的影響 (n =3其稀釋成含聚合物分別為 6%、 10%、 15%不同濃度 的包衣液 , 分別對(duì)同一 批 氫 氯 噻 嗪 含 藥 微 丸 進(jìn) 行 包 衣

36、 , 并使包衣增重相同 , 測(cè)定其體外釋放度 , 釋放情況 見圖 6。圖 6 不同包衣液濃度對(duì) HC T Z 緩釋微丸釋放的影響 (n =3 結(jié)果顯示在包衣增重相同的條件下 , 用不同聚 合物濃度的包衣液制得的包衣微丸 , 釋放度沒有顯著 差異 , 濃度過大時(shí) , 包衣過程粘連嚴(yán)重 , 衣 膜不均勻 ; 濃度過稀 , 包衣耗時(shí)過長(zhǎng) , 綜合考慮 , 本文選擇聚合物 濃度稀釋為 10%。2.5. 3 滑石粉用量的影響 在包衣過程粘連現(xiàn)象較 嚴(yán)重 , 滑石粉對(duì)其有較好的抗粘結(jié)作用 , 分別將占包 衣液聚合物量的 30%, 40%, 50%滑石粉加入到包衣 液中 , 考察對(duì)包衣效果和藥物溶出度的影響

37、 , 釋放結(jié) 果見圖 7。圖 7 不同用量的滑石粉對(duì) H C T Z 緩釋微丸釋放的影響 (n =3結(jié)果表明 , 當(dāng)滑石粉用量為聚合物量的 30%時(shí) ,包衣過程發(fā)生一定程度的 粘連 , 包衣膜不均勻 , 當(dāng)滑石粉用量增加到 40%和 50%時(shí) , 包衣過程未發(fā)生粘28 J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y (M e d i c a l S c i e n c e F e b . 2014 V o l . 33 N o . 1連 , 形成的衣膜光滑完整 , 滑石粉用量選擇占包衣液 處方中聚合物量的 40%。2. 5. 4 致孔劑種類及用量

38、對(duì)藥物釋放的影響 分別 考察乳糖 、 N a c l 、 聚乙二醇 6000(P E G 6000 、 羥丙基 甲基纖維素 (H P M C 為致孔劑對(duì)微丸釋藥的影響 , 釋放度測(cè)定結(jié)果表明 , 乳糖作為致孔劑釋藥較平穩(wěn) , 其余 3種均有不同程度的突釋 , 故選擇乳糖作為致孔劑 。 在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上 , 乳糖加入量分別為包衣液聚合 物的 1. 0%、 1. 5%、 2. 0%, 釋放情況見圖 8。 結(jié)果表明 , 隨著乳糖加入量的增加 , 微丸的釋藥 速率加快 。2. 5. 5 后處理時(shí)間 (熟化處理 對(duì)藥物釋放的影響 于 40 , 分別將微丸熱處理 0, 6, 12, 18h , 24h ,

39、測(cè)定 藥物釋放度 , 測(cè)定結(jié)果見圖 9 。圖 8 不同用量乳糖劑對(duì)微丸釋放的影響 (n =3 圖 9 不同后處理時(shí)間對(duì)微丸釋放的影響 (n =3 結(jié)果表明 , 隨著熟化處理時(shí)間的延長(zhǎng) , 微 丸釋 藥速率趨于減慢 , 處 理 時(shí) 間 超 過 12h 后 , 隨 時(shí) 間 的 延長(zhǎng) , 微丸釋藥曲線相似因子 f 2均大于 50, 無顯著性變化 。2. 5. 6 處方優(yōu)化 通過對(duì)處方工藝因素考察 , 選 取對(duì)微丸釋放影響較大的三個(gè)因素即緩釋層增重 、 致孔劑用量 、 后處理時(shí)間進(jìn)行三因素三水平正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方 。 得到最佳處方為 :緩釋層增重為 10%, 致孔劑乳糖用量為 1. 5%(聚合物的 1.

40、 5% , 后處理時(shí)間為12h , 結(jié)果制備的氫氯噻嗪緩釋微 丸 符 合 設(shè) 計(jì) 要 求 , 重現(xiàn)性良好 。2. 6 復(fù)方脈沖緩釋微丸釋藥機(jī)制擬合膜控微丸由于包衣膜的組成和藥物在丸芯中狀 態(tài)的不同 , 往 往 會(huì) 導(dǎo) 致 藥 物 的 釋 放 呈 現(xiàn) 多 種 釋 藥 機(jī) 制 。 本實(shí) 驗(yàn) 采 用 零 級(jí) 動(dòng) 力 學(xué) 、 一 級(jí) 動(dòng) 力 學(xué) 、 H i g u c h i 方程對(duì)兩種藥物的釋放曲線進(jìn)行擬合 。 本實(shí)驗(yàn)對(duì)微 丸時(shí)滯后累積釋放百分?jǐn)?shù) -時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行線性方程 擬合 , 擬合結(jié)果見表 1、 表 2。表 1 卡托普利脈沖微丸釋藥模型擬合模型 模型方程 方程 r零級(jí)M =k t Y 1=0. 050 5 X 1-0. 118 3