中藥固體制劑制粒技術研究進展

1、中藥固體制劑制粒技術研究進展 中藥固體劑型是傳統(tǒng)劑型之一， 它便于攜帶，服用方便，故數千年來很受歡送。在制劑生產過程中, 無論是西藥制劑還是中藥制劑都不可防止的涉及到制粒過程, 所謂制粒就是將原料( 中藥為浸膏) 一定比例的賦形劑相混合, 用水或乙醇等作為潤濕劑制成所需目數顆粒, 在有些劑型中如片劑、膠囊劑等。顆粒是一個中間體, 而在有些劑型中如顆粒劑,它就是一個最終的產品。所以制粒工序或制粒工藝在制劑生產過程中是一個非常重要的環(huán)節(jié)。中藥顆粒的制備工藝通那么為前處理提取、濃縮制軟材、枯燥整粒。為了提高顆粒成品的質量, 確保臨床療效, 藥學工作者進行了廣泛的實驗研究。如在制粒工藝方面, 通過選擇

2、更優(yōu)良的輔料和改良工藝條件來提高顆粒的質量, 改善其性狀。制粒新技術的應用, 大大地提高了中藥顆粒的制備效率和成品質量。1.濕法制粒技術 濕法制粒技術在2 0 世紀50代制備中藥片劑、顆粒劑時應用最多, 與現(xiàn)代制劑開展的要求相比, 其傳統(tǒng)工藝存在著明顯缺乏, 主要表現(xiàn)為所用輔料常局限于糖粉、淀粉、糊精等。80 年代,我國的中藥制藥企業(yè)基本上擺脫了手工式的制粒方式, 而采用了機械制粒的方法, 即用搖擺式制粒機制粒, 烘箱或沸騰枯燥床枯燥的方法, 此種方法現(xiàn)稱為濕法制粒, 與之相配套的設備有機械式混合機。關于采用濕法混合制粒機制備顆粒劑, 黃虹等13 報道?快速攪拌制粒機制備中藥沖劑的探討?、?均

3、勻設計和模式識別法優(yōu)化快速攪拌制備沖劑的工藝?、?三種方法制備的結代停沖劑顆粒的形貌特征及其溶解速率?。賦形劑也在原來的白砂糖、糊精的根底上增加了許多種, 有把含淀粉較多的中藥如茯苓、土茯苓等直接粉碎成100目 120 目的細粉做賦形劑的, 也有把中藥浸膏與一定比例的輔料混合均勻干燥后粉碎成100 120目的細粉做賦形劑的, 以及淀粉等。濕法制粒與手工式制粒方法的相同之處即是: 浸膏的相對密1.30( 50e ) 左右, 賦形劑以白砂糖為主, 潤濕劑即水和乙醇的比例及所參加量視經驗而定, 一般來說, 前期需做大量的試驗方能找出一個最正確配比, 而且這個配比隨著中藥浸膏性質及密度等條件的變化而變

4、化。缺點是在生產過程中裸露在空氣中時間極長, 易染菌或有異物進入, 輔料用量較大, 一般為干膏量的5 8 倍, 服用量也隨之增大, 而且假設中藥浸膏粘性極強的話, 難以制粒。不易制成無糖顆粒, 適用范圍小, 且與我國目前的GMP 改造極不相適應。 國內有人采用正交試驗法對降糖沖劑(無糖型顆粒劑)所應用的可溶性淀粉作賦型劑、甜蜜素作矯味劑的工藝進行了研究,結果確定以中藥清膏: 可溶性淀粉: 甜蜜素為l : 2 : 0.025 的配比方案為最正確制粒技術參數用單因素和正交試驗篩選生脈飲膠囊的處方工藝,結果說明以稀釋劑為乳糖一微晶纖維素一三硅酸鎂(12 : 5 : 3 ), 黏合劑為5 % 的聚維酮

5、(PV P) 溶液, 攪拌時間為150 5 為佳。同時, 以吸濕百分率為指標篩選不同的輔料, 并進一步對其流動性和臨界相對濕度(C R l )進行評價, 結果認為選用微晶纖維素為輔料制成顆粒, 不但提高了制劑的穩(wěn)定性和流動性,也提高了該膠囊的溶出速率。 研究人員還發(fā)現(xiàn), 將動態(tài)枯燥與靜態(tài)枯燥相結合的方法, 即二步枯燥法運用于濕法制粒的枯燥工藝中, 可使制得的濕顆?？菰镏芷诳s短, 生產效率提高。2.干法制粒技術干法制粒工藝是近年來出現(xiàn)的新制粒技術, 目前普遍采用輪轉式干壓機或滾筒平壓制粒機完成。其優(yōu)點是在中藥浸膏粉中添加適量輔料后, 可直接制粒, 無需濕潤、混合、枯燥等過程, 工藝簡便, 能有效

6、保證中藥質量。近年來, 科研人員針對不同制劑成功開發(fā)出預膠化淀粉、甘峪醇、乳糖、水溶性丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等輔料, 且在干浸膏與輔料配比上進行了大量的實驗工作, 收效良好。如生產咳喘靈顆粒時, 首先將浸膏進行噴霧千燥, 得到干浸膏粉, 使用含10 % 低取代經丙基纖維素(L 一HPc) 的80 % 乙醇液作為赫合劑, 以浸膏粉:雙歧糖: 可溶性淀粉為10 : 3 : 2 的比例置于制粒機攪拌, 即可得到粒度均勻、甜度適宜的顆粒, 吸濕量大大降低, 從而解決了干浸膏粉引濕性強、易吸潮的問題, 獲得了高濃度、低輔料量、低糖型顆粒劑對板藍根顆粒劑的干壓法制粒工藝中要求的溫度、浸膏粉含水量、加人輔

7、料量等因素運用正交試驗法進行研究, 結果發(fā)現(xiàn)在對制粒工藝的影響程度上, 輔料用量> 浸膏含水量> 工藝要求溫度, 確定最正確工藝參數為加人輔料糊精量為9 % , 浸膏粉含水量為4% ,工藝要求溫度為20 。3.快速攪拌制粒技術 快速攪拌制粒技術是利用快速攪拌制粒機完成的制粒技術。對快速攪拌制粒機( 也叫濕法混合制粒機) 如何生產合格的沖劑( 或叫顆粒劑)已作了很好的研究和生產應用。崔福德4那么報道由微型萬能高速粉碎機改制的微型高速攪拌制粒機優(yōu)化顆粒劑的最正確配方。屠吉海5報道用KJL-50LB高速攪拌制粒機制備無糖型顆粒劑。除了文獻1中采用KJZ-200 型制粒機外, 其它都應用小

8、設備, 且都用烘箱枯燥。由于該設備運行時槳葉和制粒刀同時旋轉, 形成三向攪拌并同時切割制粒, 故物料混合非常均勻, 也不存在結塊現(xiàn)象; 又因藥物與輔料被共置于制粒機的密閉容器內, 混合、制軟材、切割制粒與滾圓一次性完成, 故制成的顆粒圓整均勻、流動性好、輔料用量少, 制粒過程密閉、快速、污染小。國內技術人員通過光學顯微、吸濕率及溶解速率測定試驗來研究搖擺制粒、快速攪拌制粒、擠壓制粒3 種工藝制備結代停沖劑的差異, 結果說明: 在顆粒的松密度方面, 搖擺制粒< 快速攪拌制粒< 擠壓制粒, 在溶解速率方面, 擠壓制粒< 快速攪拌制粒< 搖擺制粒，在吸濕率方面, 快速攪拌制粒

9、< 擠壓制粒< 搖擺制粒綜合以上各因素可以看出, 快速攪拌制粒的顆粒穩(wěn)定性好(吸濕性小),適合該沖劑的制備。在應用快速攪拌制粒技術制備結代停沖劑的工藝中, 可將提取后的中藥制成比重為1 .2 一1. 4 的浸膏, 以浸膏:糊精: 淀粉為1 12 : l : l 的比例, 經快速攪拌制粒機攪拌10 m in而得到合格顆粒。技術人員還采用均勻設計和非函數數據處理法,對快速攪拌制粒技術進行了優(yōu)化, 確定了攪拌制粒機和物料普適性參數的最佳值。即應用KJIJ 一5 0 LB 高速攪拌制粒機制中藥抗病毒顆粒, 可在中藥提取后制成比重1.19 一1 .32 的浸膏, 以浸膏: 糊精與上批尾料為8

10、 00 m L : 25 kg 的比例進行投藥。此工藝所用時間為原工藝(浸膏一, 軟材、真空枯燥 乙醇濕潤制粒)的1 /3 , 并且保證了質量。4.噴霧制粒技術 流化噴霧制粒又稱沸騰制粒、一步制粒, 為混合、制粒、枯燥操作一步完成的新型制粒技術, 可大大減少輔料量, 顆粒大小均勻、外形圓整、流動性好、可壓性好, 生產效率高, 便于自動控制; 同時由于制粒過程在密閉的制粒機內完成, 生產過程不易被污染, 成品質量可得到更好的保障川。目前多用于無糖型、低糖型顆粒劑的制備。上海中藥二廠采用流化噴霧枯燥制粒技術改良銀翹片工藝,不但減少了制粒工序, 而且制得的顆粒疏松, 呈多孔狀, 壓片后硬度高,崩解快, 提高了片劑質量。技術人員通過正交試驗方法, 確定小柴胡片的制粒最佳工藝條件, 即選用蔗糖粉: 玉米淀粉: 磷酸氫鈣為1.3 : 1.1 : 1.4 的輔料用量比來制粒, 在快速攪拌制粒機中預混5 m in , 加一定量的藥物提取浸膏, 用一步制粒機制粒, 可得到合格顆粒用于壓片。參考文獻 1 黃虹1 快速攪拌制粒機制備中藥沖劑的探討 J 1 中成藥, 1995, 17( 4) : 441 2 黃虹, 潘國瑋1 均勻設計和模式識別法優(yōu)化快速攪拌制備沖劑的工藝 J1 中成藥, 1995, 17( 11) : 11 3 黃虹, 華捷, 何國珍, 等1 三種方法制備的結代