先兆子癇的藥物治療

1、"> 先兆子癇的藥物治療 妊娠期高血壓有許多臨床特點，孕期血壓驟升是導致孕產婦死亡的第二大原因，發(fā)生率約5%-8%，會導致孕產婦心功能衰竭、腦血管意外以及腎衰，直接結果是胎兒發(fā)育不良、早產、死產等。先兆子癇是一種不明病因的妊娠特異性的多系統(tǒng)功能紊亂病癥，約占妊娠總數的5%-7%，是造成圍生期孕婦和嬰兒死亡的主要原因。主要臨床表現是懷孕后20周左右出現高血壓和蛋白尿1，多胎妊娠、糖尿病以及腎炎婦女是主要發(fā)病人群。先兆子癇的診斷標準：1）收縮壓大于140mmHg或舒張壓大于90mmHg（分2次檢測，間隔6h）；2）24h尿蛋白超過300mg2，尿樣本檢測（+）。重型先兆子癇的診斷標

2、準：1）血壓高于160/110mmHg；2）24h蛋白尿超過5g。重型先兆子癇還包括高血壓危象、急性腎衰竭、腦功能及視覺障礙、肺水腫或發(fā)紺等臨床特征1,3。相比先兆子癇，孕后20周也可能出現不伴有腎功能紊亂的妊娠高血壓，妊娠期高血壓的患者血壓在分娩后12周內回復正常。先兆子癇出現癲癇發(fā)作后就稱為子癇。子癇發(fā)生率低，僅占先兆子癇患者的1%，一些患者不出現先兆子癇1,4。多數子癇發(fā)生在妊娠期的前3個月或分娩后的48h內，但少數病例報道，妊娠前20周和產后23天仍有子癇發(fā)生5,6。慢性高血壓患者妊20周前可能伴或不伴有蛋白尿，但該時期存在尿蛋白增加或新出現的蛋白尿、血壓急速上升或出現HELLP綜合征

3、（溶血、肝酶升高和血小板減少）則診斷為慢性高血壓伴先兆子癇1,7。1危險因素和臨床特征先兆子癇以孕20周后新發(fā)的高血壓和蛋白尿為特征，它使58的妊娠復雜化并引起醫(yī)源性的早產。先兆子癇的臨床特征可以表現在妊娠中期到產后數日間的任何時間。臨床評估：A.篩查：妊娠婦女每次產檢時常規(guī)篩查任何先兆子癇的體征和癥狀。先兆子癇高風險的婦女早孕時就應評估血壓，建立準確的產檢時間，進行基本的實驗室檢查。B.先兆子癇的危險因素：.初次妊娠狀態(tài)；先兆子癇的病史；妊娠初期血壓增加而且體形偏大；先兆子癇的家族史使危險性增加25倍； 多胎妊娠；先前存在的母親高血壓；孕前糖尿病；抗磷脂抗體綜合征；血管或結締組織疾??；母親高

4、齡（> 3540歲）；.晚孕篩查：妊娠中期的后期和妊娠晚期產檢時血壓和尿蛋白測量對先兆子癇的診斷很重要。血壓的升高通常是疾病的首要表現。孕婦應訴說先兆子癇的可能表現，如持續(xù)或嚴重的頭痛，視力改變，右上腹或心口痛，突然體重大幅度增加，或顏面浮腫。先兆子癇可通過以下標準診斷：收縮壓>140 mm Hg或舒張壓>90 mm Hg和隨機尿蛋白測定1+或30 mg/dL或24尿蛋白定量大于等于0.3g。重度先兆子癇的標準：新發(fā)的蛋白尿高血壓且至少下列1項。中樞神經系統(tǒng)功能障礙的癥狀：視力模糊，暗點，精神狀態(tài)改變，精神狀態(tài)改變，嚴重頭痛；肝包膜擴張的癥狀：右上腹或心口痛；肝細胞損傷：血清

5、轉氨酶濃度至少為正常的兩倍；嚴重的血壓升高：相隔至少6小時兩次收縮壓>160mmHg或舒張壓>110mmHg；血小板減少：<100,000/mm3；蛋白尿：相隔4小時兩次隨機樣本超過5g/24小時或3+；少尿：24小時尿量<500ml；胎兒宮內生長受限；肺水腫或紫紺；腦血管意外；凝血紊亂。2發(fā)病機制 先兆子癇和子癇的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚?？赡芘c胎盤，滋養(yǎng)葉細胞缺血或內皮，免疫，神經內分泌異常有關。而先兆子癇或子癇的高血壓發(fā)病機制則主要為體內縮血管物質（內皮素，血管緊張素，加壓素等）產生增加，而擴血管物質（一氧化氮，前列腺環(huán)素等）絕對或相對減少；也可能與血管對這些縮

6、血管物質的反應性增高有關。3藥物治療先兆子癇的用藥應綜合多種因素進行選擇，如癥狀的嚴重程度，母體和胎兒之間的協調性，子癇的發(fā)展進程，妊娠期以及子宮頸的狀態(tài)。此外，臨床醫(yī)生還應該注意了解藥物的致畸性和哺乳安全性， 見表18-10。 先兆子癇治療中，降壓治療是最重要環(huán)節(jié)，降壓藥物雖可使血壓下降，但同時可減少重要臟器的血流量，特別是子宮胎盤的血流量，對胎兒有一定的危害，故關鍵是藥物治療的時機和降壓藥物的選擇。其治療要顧及孕產婦及胎兒或新生兒雙方的安全，這是不同于其他高血壓急癥的顯著特點9。所以，臨床醫(yī)生應在治療中嚴密觀察，慎重選擇治療方案。有研究者主張當舒張壓100mmHg或收縮壓大于170mmHg

7、或雖低于這個水平但伴有糖尿病，心功能不全或腎臟疾病等，應開始藥物降壓治療10。對于先兆子癇，子癇，一般主張舒張壓大大于等于110mmHg應靜脈降壓治療。3.1肼屈嗪 靜脈使用肼屈嗪是妊娠期高血壓危象常用的小動脈血管舒張劑11，10-20min起效。肼屈嗪氫氧化物推薦使用量為每15 min5-10mg（iv或im），最大劑量30mg im或20mg iv。20min后患者血壓無改善，應考慮換藥。該藥最常見的副作用為無法預測的低血壓，可能是由不同患者對藥物代謝不用引起的，包括了對藥物乙酰化的快慢不同。臨床醫(yī)生還應該注意該藥的耐藥性12。其它常見的不良反應還包括反射性心動過速、胎盤早剝、頭疼、心悸、

8、潮紅、胸痛和鈉水潴留1,2,12。3.2拉貝洛爾 該藥在國內已作為妊娠高血壓的首選靜脈降壓藥。是一種非選擇性腎上腺素能受體競爭性阻斷劑和選擇性1腎上腺素能受體競爭性抑制劑（阻斷率分別為7：1）拉貝洛爾能減低全身血管阻力和心率13。在不減少外周血管、腦血管、冠脈或腎臟血流灌注的情況下減低外周血管阻力。靜脈注射5min后起效，10-20 min后血藥濃度達到峰值，持續(xù)作用時間為6 h。先兆子癇高血壓危象孕婦的治療推薦起始劑量為鹽酸拉貝洛爾20mg緩慢靜注。劑量大于20mg可能導致低血壓2。該藥無反射性心動過速、低血壓或顱內壓增高不良反應故可作為優(yōu)先選擇用藥。拉貝洛爾應在監(jiān)護下使用，充血性心力衰竭患

9、者或心肌病患者禁用，哮喘患者慎用。3.3尼卡地平 是一種鈣離子通道阻斷劑，已證實在先兆子癇患者有效，可用于該類患者的血壓控制治療14-17。該類藥物對血管的選擇性大于心肌，引起反射性心動過速較硝苯地平少。尼卡地平的抗高血作用在靜滴后10min就可出現，20 min內能使血壓有效降低。尼卡地平氫氧化物采用靜脈滴注，推薦起始劑量為5mg/h，可每5min上調2.5mg/h至平均動脈壓下降15%或達到最大劑量15mg/h18。該藥需在監(jiān)護下使用，最常見的副作用為頭痛。3.4硝普鈉 是一種血管舒張劑，通過釋放NO減輕前后負荷19。該藥降壓作用強，起效快（不到1min），作用時間短（1-10min），靜

10、滴結束后作用很快消失。高血壓危象的治療起始劑量為0.2g/kg/min靜滴，每5min增加相同劑量，不超過100.2g/kg/min，持續(xù)數小時。副作用包括反跳性高血壓、頭痛、心悸以及氰化物中毒。用藥時要嚴密監(jiān)測血壓。將靜滴時間限制在數小時內可降低氰化物中毒的風險。使用硝普鹽還可能損害腦血管灌注，誘發(fā)高血壓腦病。顱內壓增高、左心室梗阻或甲狀腺功能減退患者避免使用。該藥易通過胎盤，引起胎兒氰化物中毒，嚴格講被列為妊娠禁忌藥物。但在其它藥物無效的嚴重情況下可酌情小劑量短時選用。3.5腎上腺素能阻斷劑 先兆子癇患者該藥物治療受到較多的限制2。阿替洛爾限制胎兒生長，繼發(fā)血管收縮20,21。已有報道先兆

11、子癇患者靜注艾司洛爾出現胎兒不良應激和心動過緩。3.6酚妥拉明 為受體阻斷劑，具有擴張末梢血管，擴張腎血管，降低外周阻力，尤其適用于伴有心力衰竭，肺水腫患者。用法：10-20mg加于5%葡萄糖液250ml靜滴。3.7碳酸酐酶抑制劑 碳酸酐酶抑制劑用于先兆子癇患者應注意，因為超量使用會導致孕婦外周血容量進一步降低22。先兆子癇患者其它常見的不良反應還有高尿酸血癥、低鉀血癥和出血性胰腺炎。如果有胎盤灌注減少或胎兒生長限制跡象應限制碳酸酐酶抑制劑的使用2,22。在妊娠的第二、三個月禁止使用血管緊張素轉化酶抑制劑，因為報道胎兒和新生兒發(fā)病率和死亡率較高。但產后期可以用于治療高血壓。3.8硝苯地平 是一

12、種鈣離子通道阻滯劑，選擇性腎臟血管，促尿鈉排泄，但在急性嚴重的先兆子癇治療中應用受到限制23。硝苯地平能增加心臟指數，降低血壓且不將少胎盤血流量。過去常規(guī)的液體填充硝苯地平鹽酸笨丙烯啶打孔舌下含服用于緩慢給藥，但仍有報道急速降低的血壓導致缺血事件的發(fā)生。這些惡性事件促使醫(yī)生停止使用該藥。短效膠囊也添加了該事件警告24,25。使用短效二氫吡啶鈣拮抗劑還可能導致反跳性心動過速?？诜醣降仄骄忈屩苿ㄈ缙瑒┑钠鹦r間可能是使其有效性低于靜注制劑。在臨床中常使用緩釋硝苯地平，多是安全的。片劑的吸收大致需要1h，在高血壓危象時無法使用24。已有報道與硫酸鎂具有較強的相互作用，導致嚴重的神經肌肉阻滯、協

13、同性低血壓和死亡26,27。這種相互作用在大型隨機臨床研究中并未得到證實。3.9硫酸鎂 靜脈注射硫酸鎂用于分娩前后嚴重先兆子癇患者或子癇患者的預防和治療28。但在子癇治療的機制尚不明確。治療水平的的血清鎂含量使大腦血管舒張，從而逆轉了子癇發(fā)作時腦血管痙攣引起的缺血。Magpie試驗合作組織完成了一項33國參與，共10，141名婦女的隨機、多中心、安慰劑對照研究，對硫酸鎂靜脈滴注治療先兆子癇的的安全性、有效性和干預效應進行評估28。試驗中婦女均為孕婦或產后24h，血壓高于140/90mmHg，尿蛋白（+）以上。試驗人員隨機接受硫酸鎂靜注或安慰劑治療。初級愈后評價是子癇伴或不伴有胎兒死亡。結果顯示

14、接受硫酸鎂治療的婦女子癇發(fā)生率較對照組低58%（95%可信區(qū)間CI，40-71%）。硫酸鎂治療組中1000人發(fā)生子癇的人數低于11人。硫酸鎂治療組產婦死亡率低（相對危險度RR=0.55，99%CI，0.26-1.14）。分娩前胎兒死亡在兩組之間無明顯差異。但在硫酸鎂治療組中孕婦和胎兒發(fā)病率相對危險度降低了0.67（99%CI,0.45-0.89）。這項研究提示硫酸鎂治療預防子癇可能可以降低孕產婦死亡風險。負荷劑量4-6g的硫酸鎂可按照20min靜滴后繼續(xù)給與2g/h的靜滴治療3,4,29。鎂經尿液排泄，腎功能不全可能會影響血鎂水平。目標血鎂濃度為4-8mg/dL（2.0-3.5mmol/L）。

15、血鎂濃度過高會產生多種不良反應，如腱反射消失（濃度大于12 mg/dL），呼吸抑制（濃度大于14 mg/dL），肌肉麻痹和呼吸停止（濃度為15-17 mg/dL）以及孕婦心臟停搏（濃度為30-35 mg/dL）30。鎂在治療子癇發(fā)作時作用優(yōu)于苯妥英和地西泮29。但鎂在輕度先兆子癇中的應用仍有爭議，應根據個體情況進行用藥30-32。為進一步對硫酸鎂治療子癇的安全性進行評估，Belfort33等人進行了一項隨機臨床研究，收拾人員包括21名重度先兆子癇患者。研究結果通過尼莫地平和硫酸鎂對大腦灌注壓的影響進行評估。其中9名患者隨機分為尼莫地平組，每4h給于60mg尼莫地平口服，12名患者為硫酸鎂組，6-8g靜注后2g/h靜滴。30 min后測量腦灌注壓。結果顯示尼莫地平增加腦灌注壓的作用較硫酸鎂組強，腦灌注壓增加對腦組織具有不良作用。2003年，Belfort34等進一步研究了尼莫地平和硫酸鎂