醫(yī)療器械制造商如何應(yīng)對新生物學評價規(guī)定

1、醫(yī)療器械制造商如何應(yīng)對新生物學評價規(guī)定摘要:對于指南中的新要求;生物安全性重新評價;與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進行生物學評價;如何加快生物學評價過程,提高評價質(zhì)量;產(chǎn)品標準中涉及生物學評價的問題;其他注意事項等,在醫(yī)療器械生物學評價和審查指南中有詳細描述。中國的醫(yī)療器械制造商應(yīng)該認真學習最新的指南文件,了解和熟悉這方面的規(guī)定后,才能正確對待醫(yī)療器械生物學評價。關(guān)鍵詞:醫(yī)療器械;生物學評價;國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了國食藥監(jiān)械2007345號文件關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知,該指南的頒布標志著國家食品藥品監(jiān)督管理局在醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性監(jiān)管方面邁出了艱實的一步。對于指南中的新要求

2、;生物安全性重新評價;與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進行生物學評價;如何加快生物學評價過程,提高評價質(zhì)量;產(chǎn)品標準中涉及生物學評價的問題;其他注意事項等,在醫(yī)療器械生物學評價和審查指南中有詳細描述。中國的醫(yī)療器械制造商應(yīng)該認真學習最新的指南文件,了解和熟悉這方面的規(guī)定后,才能正確對待醫(yī)療器械生物學評價。1、指南的新要求1通知中規(guī)定:“出于保護人類的目的,需要進行生物學評價的醫(yī)療器械,生物學評價(特別是必要的動物試驗未開展之前不得進入臨床試驗?！泵鞔_要求醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊過程中,與人體接觸醫(yī)療器械的應(yīng)用部分的生物學評價工作必須進行,同時強調(diào)了在未進行生物學評價的情況下不得開展臨床試驗, 目前的生物學試

3、驗都依賴于動物模型,材料在動物體內(nèi)出現(xiàn)的組織反應(yīng),在人體內(nèi)不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實是最好的材料,由于人體間的差異,也會在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此,醫(yī)療器械通過了生物學評價后,還要進一步通過臨床,驗證其人體應(yīng)用的安全性。該條款也隱含了生物學評價作出安全結(jié)論后,臨床試驗方可以進行的強制性要求,這是加強監(jiān)管的一面。也是對原來醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊中,監(jiān)管部門隨意豁免生物學評價的行為設(shè)置了禁令。2通知中規(guī)定:“申請涉及生物學評價的產(chǎn)品注冊的企業(yè),可提供生物學評價報告(含支持性文件代替產(chǎn)品注冊檢驗報告中的生物學試驗部分,或進行全項生物學試驗。”生物學評價的方式很多,生物學試驗只是其中一種方式。在

4、進行生物學評價過程中應(yīng)當注重運用已有信息(包括材料、文獻資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗,不應(yīng)當局限在生物學試驗上。生物學評價可包括有關(guān)經(jīng)驗研究和實際生物學試驗。如果設(shè)計中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史,采用這樣的評價,其結(jié)果可能不必再進行試驗。按照本指南的條款,只要醫(yī)療器械制造商可以從多方面得到關(guān)于注冊產(chǎn)品應(yīng)用部分生物學評價的證實材料,不一定要在型式試驗中作進行全項檢測和試驗,也可以選擇和放棄相關(guān)的項目(提供必要的技術(shù)文件進行支持。上述規(guī)定為監(jiān)管部門不認可其它有效的生物學評價方式的作法作出了明確修正。當生物學評價確定需要進行生物學試驗時,應(yīng)當委托有相應(yīng)生物學試驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)

5、來進行。在進行生物學試驗時,應(yīng)當:(1在進行動物試驗前,先進行體外試驗;(2按要求充分并合理地利用試驗動物資源,優(yōu)化試驗方案,降低試驗成本。這樣為減輕醫(yī)療器械制造商在生物學評價中巨額試驗費用的負擔、縮短評價時間等提供了依據(jù)。對醫(yī)療器械開展生物學評價時,應(yīng)當按照G B/T16886.1-I S O10993.1給出的評價流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性,對任何一種醫(yī)療器械而言,G B/T16886.1-I S O10993.1表1和表2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的,應(yīng)當根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗,表中未提到的其他試驗也可能是必須做的。對本指南的中提出的評價中的全項檢測,不能產(chǎn)生誤

6、解,因為關(guān)于生物學評價的指標在G B/T16886.1-2001中多達十二項,企業(yè)只需要結(jié)合自身產(chǎn)品的使用特點,結(jié)合與人體接觸的部位和時間長短,在G B/T16886.1-2001中第6條表1和表2里查找符合自身的項目進行評價基本上就可以了。這與G B9706.1-1995中要求檢測110項、而實際檢測要結(jié)合自身產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點而作不到110項,而同時要增加電氣安全性專用要求的檢測項目的道理是一樣的。2、醫(yī)療器械生物安全性重新評價下列情況下,醫(yī)療器械制造商應(yīng)當考慮進行生物安全性重新評價:1制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時;2產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時;3貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品發(fā)生變化時;4

7、產(chǎn)品用途改變時;5有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應(yīng)時。目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療器械制造商在產(chǎn)品注冊批準上市后,除非發(fā)生了重大的不良反應(yīng)事件,基本不會對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝等進行變化。當醫(yī)療器械產(chǎn)品的需要重新注冊時,指南明確規(guī)定:“企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第(1款所規(guī)定的重新評價情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時,可不要求重新開展和補充開展生物學評價?！蹦壳癎 B9706.1-2007、G B4793.1-2007等標準陸續(xù)頒布實施,為了保證已上市醫(yī)療器械產(chǎn)品的順利過渡。指南規(guī)定:“當產(chǎn)品的國家標準、行業(yè)標準和G B/T16886-I S O10993的系列標準重新修訂后,若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四

8、條第(一款規(guī)定的情況的聲明,在該產(chǎn)品重新注冊時,不要求補充生物學評價。”3、與市售產(chǎn)品等同的情況下如何進行生物學評價國內(nèi)醫(yī)療器械制造商的產(chǎn)品基本是趨同性的,與上市產(chǎn)品進行等同性比較的目的,是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性,從而為確定該產(chǎn)品的生物學評價和/或試驗是否可以減化或免除。1產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先:比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同?由于醫(yī)療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用,如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性,就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性。再次:還應(yīng)當證明兩者的生產(chǎn)過程(加

9、工過程、滅菌過程、包裝等是否相同?因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)(滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物。與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進行等同性比較,不是單指比較兩個材料是否完全等同,而應(yīng)當從毒理學等同性進行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是,所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。重新評價應(yīng)當在以往評價所形成文件的基礎(chǔ)上開展,以避免重復不必要的生物學試驗。重新評價可以是全面的,也可以針對某一方面,但評價內(nèi)容應(yīng)當形成文件。2I S O10993-18給出的以下示例都能表明生物學等同性:l擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同;l擬用材料與現(xiàn)行標

10、準規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標準中規(guī)定的用途、接觸時間和程度;l擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史;l擬用材料的可溶出物限量不超過G B/T16886.17-I S O10993.17規(guī)定的允許極限;l擬用材料中含有的化學物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學安全性(假定接觸相似;l擬用材料中含有的化學物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學安全性(假定接觸相似;l擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少;l擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加,唯一區(qū)別是

11、前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。注:與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進行比較,往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進行比較更現(xiàn)實、更具可操作性。5、如何加快生物學評價過程,提高評價質(zhì)量在進行生物學評價過程中應(yīng)當注重運用已有信息(包括材料、文獻資料、體外和體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗。醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評價質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻評價的基礎(chǔ)上,由具有理論知識和實驗經(jīng)驗的生物學專家開展的醫(yī)療器械的生物學評價的效率為最高。因此,相關(guān)生物學文件檢索的數(shù)量的多與少,是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學評價結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評價數(shù)據(jù)的情況下,充分利用臨床數(shù)據(jù)進行生物學安全

12、性評價是提高評價質(zhì)量的重要方式。對已經(jīng)有臨床研究數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械,對其進行生物學再評價時,應(yīng)當充分利用已獲取的臨床信息進行評價,而不再要求用動物進行評價。醫(yī)療器械/材料的臨床數(shù)據(jù)主要來自于(如果有:1國內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道;2該醫(yī)療器械在上市前按醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定開展的醫(yī)療器械臨床研究;3該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù),包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報道和報告。6、產(chǎn)品標準中涉及生物學評價的問題醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(含重新注冊如果依據(jù)的是國標和行標,其標準一般都涉及到產(chǎn)品應(yīng)用部分的生物學評價的內(nèi)容,但有時可能沒有明確寫明這是生物學評價的項目,如對材料和材質(zhì)的要求等,尤其是關(guān)于成份

13、和元素含量等要求的內(nèi)容。比如:產(chǎn)品標準中引用了Y Y/T0249.1-2005外科器械金屬材料 第1部分:不銹鋼,這實際上就是一條關(guān)于生物學評價的要求。如果注冊產(chǎn)品依據(jù)的標準中沒有明確的和隱含的生物學評價條款時,或者要求與G B/T16886.1-2001對照不全面時,注冊企業(yè)這時應(yīng)該根據(jù)這個新指南,增加或補充生物學評價的報告,那怕是對已有上市的安全應(yīng)用例子的舉證等這樣簡單的評價,也必須補充。如果注冊的產(chǎn)品依據(jù)企業(yè)注冊產(chǎn)品標準時,企業(yè)一定要在生物學評價方面明確提出符合G B/T16886.1-2001要求的項目和指標來。關(guān)于生物學評價的指標在G B/T16886.1-2001中多達十二項,企業(yè)只需要結(jié)合自身產(chǎn)品的使用特點,結(jié)合與人體接觸的部位和時間長短,在G B/T16886.1-2001中第6條表1和表2里查找符合自身的項目進行評價基本上就可以了。7、其他注意事項規(guī)定了生物學評價項目和指標后,并不能免除材料化學特性的相關(guān)要求,如:還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、溶解析出物等等,這是材料本身穩(wěn)定性等進行判定的指標,不可與生物學評價項目相混淆。特別要注意的是:微生物污染、滅菌(如“無菌”、“細菌內(nèi)毒素”、除菌和動物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等不是生物學評價的指標,它不反應(yīng)材料的本質(zhì)性特點。參考文獻1國食藥監(jiān)械2007345號文件.關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指