緩釋控釋制劑的技術(shù)研究及臨床應(yīng)用綜述

1、緩釋控釋制劑的技術(shù)研究及臨床應(yīng)用綜述專業(yè)：臨床藥學(xué) 班級：10535 姓名:王梓坤 學(xué)號：1053501摘要：本文主要概述了緩釋，控釋制劑的藥物釋放原理和制劑成型機(jī)制及臨床應(yīng)用意義，從現(xiàn)代藥劑學(xué)的角度闡釋了制備口服緩釋、控釋劑型的常用技術(shù)及臨床用藥特點(diǎn)。同時介紹了緩釋，控釋制劑的臨床測評及應(yīng)用。關(guān)鍵詞：緩釋劑；控釋劑；研究；生物制藥；藥物載體；高分子材料；臨床應(yīng)用一緩釋，控釋制劑的基本概念11緩釋，控釋制劑的定義：緩釋制劑（sustained-release preparations）系指用藥后能在長時間內(nèi)持續(xù)放藥以達(dá)到長效作用的制劑，其藥物釋放主要是一級速率過程。而控 釋制劑 control

2、led release preparations 系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)的制劑，其藥物釋放主要是在預(yù)定的時間內(nèi)以零級或接近零級速率釋放。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑1.2緩釋，控釋制劑的基本特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)（1）降低給藥頻率 （2）方便給藥，提高患者的順應(yīng)性 （3）吸收完全，提高藥物療效 （4）減少血藥濃度波動 （5）降低毒副作用 （6）降低藥物對胃腸道的刺激 （7）全程治療費(fèi)用降低 （8）適于兒童及吞咽困難的老年患者 缺點(diǎn)

3、（1）在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況，往往不能立刻停止治療。有些國家增加緩釋制劑品種的規(guī)格，可緩解這種缺點(diǎn)，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等規(guī)格。（2）緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。（3）制備緩釋、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。（4）制備工藝稍有不慎，藥物的釋放速度就難以符合設(shè)計(jì)要求，甚至出現(xiàn)藥物的突釋現(xiàn)象，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。（5）緩控釋制劑的釋藥速率相對較慢，因此藥物起效也相對較慢。緩釋試劑控釋試劑 普通試劑每4小時服藥血藥濃度示意圖A:最適宜的治療濃度區(qū)域；

4、B:可能發(fā)生中毒區(qū)域二.緩釋，控釋制劑的類型骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑膜控型（包衣型）緩、控釋制劑滲透泵控釋制劑胃內(nèi)滯留片脈沖式給藥系統(tǒng)其他：植入型緩、控釋制劑2.1 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩、控釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。 2.1.1溶出原理 藥物的釋放受溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示緩釋性質(zhì)。據(jù)NoyesWhitney溶出速度公式，通過減小藥物的溶解度，增

5、大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長效作用。具體方法有下列幾種：1制成溶解度小的鹽或酯 例如青霉素普魯卡因鹽的藥效比青霉素鉀（鈉）鹽顯著延長。2與高分子化合物生成難溶性鹽 鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽，例如N-甲基阿托品鞣酸鹽、丙咪嗪鞣酸鹽，其藥效比母體藥顯著延長。3控制粒子大小 藥物的表面積減小，溶出速度減慢。例如超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒甚粗（大部分超過10m），故其作用可長達(dá)30余小時；含晶粒較小（不超過2 m）的半慢性胰島素鋅，作用時間則為1214小時。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法2.1.2擴(kuò)散原理 以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入

6、體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：1水不溶性包衣膜 如乙基纖維素包制的微囊或小丸就屬這類制劑。其釋放速度符合Ficks第一定律： 式中，dMdt釋放速度；A面積；D擴(kuò)散系數(shù)；K藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L包衣層厚度；C膜內(nèi)外藥物的濃度差。若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級釋放過程。若其中一個或多個參數(shù)改變，就是非零級過程。2含水性孔道的包衣膜 乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材具有這種性質(zhì)，其中甲基纖維素起致孔作用。釋放速率：式中，各項(xiàng)參數(shù)的意義同前，與上式比較，少了K，這類藥物制劑的釋放接近零級過程。3骨架型的藥物擴(kuò)散骨架型緩、控

7、釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程：式中，Q單位面積在t時間的釋放量；D擴(kuò)散系數(shù)；P骨架中的孔隙率；S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；骨架中的彎曲因素；A單位體積骨架中的藥物含量。Higuchi方程水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散以上公式基于以下假設(shè)：藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)（pseudo steady state）;A>>S，即存在過量的溶質(zhì)；理想的漏槽狀態(tài)（sink condition）；藥物顆粒比骨架小得多；D保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。膜控型緩釋、控釋制劑可獲得零級釋藥，其釋藥速度可通過不同性質(zhì)的聚合物膜加以控制。其缺點(diǎn)是貯庫型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑

8、大得多。骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋放特點(diǎn)是不呈零級釋放，藥物首先接觸介質(zhì)，溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來，顯然，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度。這一類制劑的優(yōu)點(diǎn)是制備容易，可用于釋放大分子量的藥物。三緩釋、控釋藥物制劑劑型及臨床應(yīng)用 目前臨床上適宜于制成緩釋、控釋制劑的藥物范圍廣泛。如首過作用強(qiáng)的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑；一些半衰期很短的或很長的藥物也被制成緩釋或控釋制劑；頭孢類抗生素緩釋制劑；一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用等等。這類制劑的品種已經(jīng)涉及到抗生素、抗心律失常藥、降高血壓藥、抗組織胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和激素等各方面。各種類型的緩控釋制劑，如骨架型緩釋制劑、包

9、衣緩釋制劑、緩釋膠囊、微囊緩釋制劑、緩釋膜劑、緩釋栓劑等被廣泛應(yīng)用于臨床。3.1 緩釋、控釋片劑：將丙戊酸鈉以12mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中，然后加入適量聚乙二醇6 000（PEG6 000）和滑石粉，噴霧干燥，得丙戊酸鈉微囊，將微囊與8羥丙基甲基纖維素（HPMC）、1%硬脂酸鎂和0.5%的滑石粉等充分混勻，直接壓片，制成丙戊酸鈉緩釋片，每片含主藥250mg，經(jīng)體外釋藥測定，結(jié)果表明，丙戊酸鈉緩釋片與普通制劑對比，釋藥的速率緩慢，且無突釋作用，24h釋放完全。臨床上作為廣譜抗癲癇藥。藥物進(jìn)入體內(nèi)后速釋部分能迅速的溶解吸收并達(dá)到血藥濃度，而緩釋部分逐級釋放，使藥物作用平穩(wěn)而

10、持久。臨床用于治療高血壓。而緩釋片可更好的發(fā)揮降糖藥效，提高生物利用度，減少服藥次數(shù)，減輕不良反應(yīng)，達(dá)到藥物持久而平和釋放的目的。 3.2 緩釋、控釋膠囊劑：制備的雙氯酚酸鈉胃漂浮型膠囊是一種理想的緩釋膠囊，能延緩釋放時間，減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床用于抗炎、鎮(zhèn)痛。臨床上作為非甾體類劑抗炎、鎮(zhèn)痛藥，用于抗炎、抗風(fēng)濕治療，能提高用藥的安全性和耐藥性。 3.3 緩釋、控釋微丸、微球：緩釋、控釋微丸是將藥物與阻滯混合制丸或先制成丸芯后包控釋衣膜而制成小型丸劑，其粒徑通常2.5mm，緩釋、控釋微丸裝于微囊中，成為緩/控釋微丸膠囊，近年來大量新輔料的出現(xiàn)，使緩釋、控釋微丸顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性，被認(rèn)為是較理

11、想的緩/控釋劑型之一。3.4 緩釋、控釋栓劑：研制鹽酸曲馬多緩釋栓，采用殼聚糖（CS）及丙烯酸樹脂號為成囊及緩釋材料，制成鹽酸曲馬多微囊，結(jié)合中空栓技術(shù)研制包含速釋、緩釋兩部分的緩釋栓，對其體外溶出度、體內(nèi)藥動學(xué)特性及兩者的相關(guān)性作了試驗(yàn)，并與普通栓、普通中空栓比較，結(jié)果表明，鹽酸曲馬多控釋栓體外溶出呈一級過程，K0124.6h1，顯速效，K2122.0464h1，顯緩釋作用。臨床上作為直腸給藥，用于緩解各種急、慢性中度至次重度疼痛，奏效迅速，維持時間長，血藥濃度平坦，生物利用度高。臨床應(yīng)用阿奇霉素制成的緩釋陰道栓，局部用藥，可減少用藥劑量，既能保證患病部位的有效藥物濃度，又能避免口服給藥引起

12、的全身不良反應(yīng)，尤其是胃腸道反應(yīng)，提高治愈率，延緩藥物釋放，減少給藥次數(shù)，提高療效，又能增加藥物與吸收部位的接觸，有利于藥物的吸收。 四. 緩釋、控釋制劑的臨床合理應(yīng)用4.1 應(yīng)用中的誤區(qū)（1）服用次數(shù)過多 臨床用藥調(diào)查表明，用藥次數(shù)過多的差錯率最高，占據(jù)品種的60%以上。雖然藥品說明書已標(biāo)明藥品的半衰期，但患者使用時仍按普通藥物的用法，使用次數(shù)過多，血藥濃度過高，會使不良反應(yīng)增加，而緩、控釋制劑的價(jià)格都比普通片貴，無形中使患者的治療費(fèi)用增加。（2）服用次數(shù)過少 用藥次數(shù)不夠，藥物的血藥濃度維持在較低的水平，達(dá)不到應(yīng)有的療效，如茶堿緩釋片，每天服用1次，就不能有效地防治夜間哮喘的發(fā)作。（3）掰

13、斷使用 緩、控釋制劑一般不可以掰開使用。只有基質(zhì)控制法（骨架控制法）的少數(shù)品種，使其可使用半粒，其目的是方便患者及時調(diào)整用藥劑量。有一點(diǎn)必須說明，所有的口服緩、控釋制劑，要求患者不能嚼碎，以免破壞劑型失去其緩釋作用。（4）服用劑量過大 （5）劑量突釋 具有緩釋作用的藥物一般比常規(guī)劑量大24倍，因此若藥物釋放控制不合理很容易造成血藥濃度過高從而導(dǎo)致患者中毒。有幾種情況可導(dǎo)致劑量突釋。一是制劑工藝不合格，。二種情況是服藥方法不當(dāng)，比如在咀嚼或輾碎后服用。另外一種可造成量突釋的因素最常見但也容易被人忽略，即進(jìn)食。4.2緩控釋制劑的正確服用方法（1）服用方法 整片吞服或按照說明在片劑的劃痕外掰開，這是

14、口服控釋/緩釋劑的共同特點(diǎn)，這與包衣材料及釋放原理有關(guān)。無論是骨架片、復(fù)釋片、滲透泵片等。藥物都是進(jìn)入體內(nèi)后，通過胃液的作用從骨架中、片心內(nèi)緩慢釋放而發(fā)揮藥效的，分劑量后藥物可能突然釋放，達(dá)不到長效作用，還增加了毒性反應(yīng)。服用控釋/緩釋劑一般選用高脂餐，在服完高脂餐5min后以水送服。即服藥的同時需要服用一定量的水。水對藥物的速釋和緩釋部分都有重要意義。緩釋部分是用油脂材料包裹而成，在脂溶性消化液中可緩慢釋放。高脂餐可延緩胃排空，延緩藥物的釋放，以發(fā)揮長效作用。水份對親水性凝膠骨架片有著重要作用。（2）注意食物對口服控釋/緩釋劑的影響 口服控釋/緩釋制劑與食物同服后，吸收速度或程度增加或減少，

15、即生物利用度發(fā)生顯著變化。由于控釋/緩釋劑為常釋劑的24倍，如受食物影響，使劑量突釋會影響用藥的安全性。食物進(jìn)入胃內(nèi)，可使pH值上升，某些品種可出現(xiàn)溶出度增高；脂肪含量越高，胃排空越慢；低熱量食物往往表現(xiàn)比高熱量食物排空速度快，吸收速度也因此加快。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一般情況下，滲透泵片，復(fù)釋片不受食物影響，或較少受食物影響，而對骨架片影響最為復(fù)雜，可表現(xiàn)為吸收速度不變，也可表現(xiàn)為吸收濃度增加或減少。4.3 緩控釋制劑的中毒救治由于緩釋劑型釋放時間較長，而且多為吸收滯后，達(dá)峰時間以及血藥濃度維持時間都較長，所以中毒癥狀也可能維持較長時間。在確定患者為服用緩釋制劑導(dǎo)致中毒后必須對患者進(jìn)行較普通制劑更長

16、時間的治療、監(jiān)測和觀察。五結(jié)語近年來，隨著生物醫(yī)藥高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)研究的深入，緩釋、控釋藥物制劑日益增多。緩釋、控釋藥物制劑具有給藥次數(shù)少、峰谷血藥濃度波動小、胃腸道刺激輕、療效長、安全等特點(diǎn)，使其越來越受到臨床重視。理想的緩釋、控釋制劑應(yīng)是：藥物迅速在作用部位達(dá)到理想確效濃度，并維持此濃度適當(dāng)時間。在機(jī)體其他部位則無藥物分布或藥物濃度僅在最低范圍，一但治療目的達(dá)到，藥物應(yīng)即從作用部位消除。而上述緩釋、控釋制劑與這一要求還有一段距離，還有希望我們藥學(xué)技術(shù)人員的努力研制有效適用的緩釋、控釋新劑型并制備成高質(zhì)量的制劑是現(xiàn)代醫(yī)藥工作者重要而艱巨的任務(wù)。參考文獻(xiàn)孫偉張.曾紅杰.張 勤，等.丙戊酸鈉緩釋片體外釋放特性J. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002，22（8）:461夏運(yùn)岳，陶仲良，