線粒體腦肌病的診治進展

1、線粒體腦肌病的診治進展MELAS綜合征的臨床研究進展時間: 2009-02-13 14:54:00 作者:?？傖t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科    1984年P(guān)avlakis首先報告了線粒腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）患者。隨著人們對線粒體細(xì)胞病認(rèn)識水平的提高，漸發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征具有遺傳基因和臨床表型的廣泛異質(zhì)性。由于該病致殘和致死率較高，故早期診斷和治療十分重要?，F(xiàn)結(jié)合臨床實踐從發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影

2、像學(xué)特點、病理改變及遺傳基因等方面對MELAS綜合征進行綜述。一、病因和發(fā)病機制    目前有以下幾種學(xué)說：線粒體代謝異常學(xué)說：又稱線粒體細(xì)胞病學(xué)說。線粒體是細(xì)胞內(nèi)能量產(chǎn)生的重要場所，其功能異常可導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，從而引起細(xì)胞凋亡。這樣能量代謝旺盛的器官如腦、骨骼肌、心肌以及胰腺等器官最易累及。枕葉皮質(zhì)與視覺有密切聯(lián)系，其細(xì)胞和突觸密度較高，因此，線粒體氧化磷酸化異常在枕葉最常受累。目前觀點認(rèn)為能量代謝異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)及慢性乳酸酸中毒，當(dāng)能量需求增高時，可誘發(fā)腦卒中樣發(fā)作1。研究發(fā)現(xiàn)MELAS患者胰島細(xì)胞線粒體功能異?？梢詫?dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌減少，引

3、發(fā)糖尿病。因此，有的學(xué)者認(rèn)為MELAS綜合征為內(nèi)分泌代謝障礙性疾病2。線粒體血管病學(xué)說：該學(xué)說最早由Ohama 提出。病理形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)小血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及肌間小血管壁琥珀酸脫氫酶（SDH）反應(yīng)陽性；分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)MELAS患者顱內(nèi)外血管壁的基因突變比率明顯增高3。證實了異常線粒體在這些小血管壁平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的沉積，最后導(dǎo)致腦組織缺血缺氧而致病。但該機制不能解釋MELAS卒中樣病灶不符合血管分布的特點。非缺血性神經(jīng)血管細(xì)胞學(xué)說：2002年Iizuka 和Sakai4發(fā)現(xiàn)MELAS患者卒中樣發(fā)作的病理生理改變主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管通透性增加、過度灌注、神經(jīng)元易損傷以及神經(jīng)元過

4、度興奮等，其中神經(jīng)元過度興奮發(fā)揮核心作用。2005年5提出了非缺血神經(jīng)血管細(xì)胞學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為病變區(qū)域的腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體功能不良導(dǎo)致病變區(qū)域的神經(jīng)元興奮性增高，其癲癇樣活動使鄰近區(qū)域神經(jīng)元去極化，并向周圍大腦皮層傳播，最終導(dǎo)致能量代謝失衡，誘發(fā)腦卒中發(fā)作。2007年Iizuka 和Sakai6進一步證明MELAS患者卒中樣發(fā)作是神經(jīng)元興奮性過高導(dǎo)致的非缺血神經(jīng)血管事件，解釋了MELAS卒中樣病灶不符合血管分布的特點。但是，由于組織和器官能量需求不同，以及對能量缺乏導(dǎo)致的復(fù)雜病理生理過程和病理改變?nèi)狈θ嬲J(rèn)識，因此MELAS確切的發(fā)病機制仍在研究之中。二、臨床特點

5、  臨床表現(xiàn)：既可母系遺傳，也可散發(fā)；急性和亞急性發(fā)病，90 %以上出生后早期發(fā)育正常，多10 歲以后發(fā)病，發(fā)病年齡小于40歲，但也有老年發(fā)病者；首發(fā)或前驅(qū)癥狀：可出現(xiàn)頭痛、抽搐、發(fā)熱、失語、肢體力弱、視力及聽力下降等；主要及伴隨癥狀：包括偏頭痛或類偏頭痛樣表現(xiàn)、偏盲、癲癇、肢體力弱、認(rèn)知障礙、意識喪失、耳聾、視力下降、語言障礙等，可伴有糖尿病以及心肌病變等。常表現(xiàn)為以上不同癥狀的組合或疊加。頭痛和癲癇發(fā)作是最常見的臨床癥狀，其中72%可發(fā)展成卒中樣發(fā)作。兒童患者的主要癥狀多表現(xiàn)為偏頭痛、聽力喪失、癲癇、肌無力、癡呆或智能發(fā)育遲緩等。成人頭痛伴有嘔吐為最主要的癥狀，其次為意識喪失或癲

6、癇，而認(rèn)知障礙或癡呆可達(dá)50-60%。卒中樣癥狀可出現(xiàn)在不同時期。三、生化及電生理特點    血和腦脊液乳酸和丙酮酸增高，肌酶可正?；蜉p度增高；肌電圖約3/5為肌源性損害，也有少數(shù)出現(xiàn)神經(jīng)源性損害或兩者兼有，有時出現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。部分患者出現(xiàn)神經(jīng)重頻刺激波幅遞增或遞減。VEP、BAEP、SEP等誘發(fā)電位有助于MELAS的診斷；EEG不僅具有彌漫全腦性腦電失律，也可有局灶性異常放電，可見到癲癇特有的棘慢綜合波及尖慢綜合波等。心電圖檢查有時可發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)異?；蛐募p害的特點。四、影像學(xué)特點    頭顱CT表現(xiàn)：大腦、小腦和腦干可見到多

7、發(fā)的低密度灶，尤以顳枕部明顯，無明顯強化。部分患者可出現(xiàn)底節(jié)區(qū)對稱性鈣化，其它部位如丘腦、小腦也可出現(xiàn)7。頭MRI特點：病變部位表現(xiàn)為單側(cè)或?qū)ΨQ性頂枕顳葉皮層及皮層下異常信號，主要累及灰質(zhì)，白質(zhì)受累較輕。病變范圍不符合血管分布。所有病變急性期主要表現(xiàn)為長T1、長T2 信號，亞急性期和慢性期可見皮層信號不均，呈分層樣改變。急性期DWI可見相應(yīng)部位的高信號，而陳舊病變則無異常改變。增強掃描無明顯強化8。FLAIR像不僅能顯示在DWI和T2WI上不能顯示的舊病灶，而且可以清晰顯示皮質(zhì)層狀受累的特點。MRS特點：N乙酰天門冬氨酸（NAA）代謝降低，顯示明顯倒置的乳酸峰。MRA及DSA檢查無明顯血管狹窄

8、等相關(guān)征象，相反有時可見到病灶分布區(qū)的小血管增多及增粗，這是因為在急性期主要是乳酸血癥導(dǎo)致血管舒張，病變區(qū)呈現(xiàn)高灌注和血管源性水腫所致。五、病理特點  1、肌肉組織：目前肌肉組織的病理學(xué)改變特點如破碎樣紅邊纖維（RRF）、細(xì)胞色素C氧化酶異常（COX陰性和/或陽性肌纖維）和血管琥珀酸脫氫酶反應(yīng)增強（SSV）是診斷線粒體病的重要病理學(xué)依據(jù)，電鏡下線粒體數(shù)量增加和形態(tài)結(jié)構(gòu)異常對線粒體病的診斷具有決定性作用。最近國內(nèi)報道了關(guān)于線粒體病骨骼肌組織抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）的免疫組化研究，光鏡觀察發(fā)現(xiàn)MELAS患者骨骼肌AMA免疫組化染色可

9、見大量破碎樣棕褐色肌纖維（ragged brown fibers，RBFs）9，其形態(tài)類似MGT染色下的RRF。認(rèn)為AMA免疫組化下的RBF是線粒體異常增生的特異性表現(xiàn)，同樣可以成為診斷線粒體病異常線粒體的病理學(xué)指標(biāo)。當(dāng)然RRF及RBF并非線粒體病的特征性改變，肌炎及其它代謝性肌病患者也可出現(xiàn)。2、腦組織：可見顳頂枕葉皮質(zhì)多灶性損害，腦皮質(zhì)萎縮和基底節(jié)鈣化，顱內(nèi)多灶性壞死伴小血管增生和星形細(xì)胞增多，灶狀或?qū)訝詈＞d樣改變。采用AMA免疫組化染色方法在顱內(nèi)血管管壁和神經(jīng)元內(nèi)可見到棕褐色物質(zhì)沉積，具有一定的輔診價值10。電鏡下發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)線粒體增多，無明顯類結(jié)晶樣包涵體。國外通過尸

10、檢研究發(fā)現(xiàn)MELAS患者病變大腦和小腦皮層均可見到非血管分布區(qū)的多灶性層壯壞死，類似于多灶性腦梗塞11。六、分子生物學(xué)特點：    線粒體基因突變均通過影響線粒體內(nèi)蛋白合成而致病。80%的MELAS 患者基因?qū)W改變是編碼亮氨酸t(yī)RNA（tRNALeu（UUR）基因的A3243G點突變，因此該突變被稱為MELAS突變。后來研究發(fā)現(xiàn)mtDNAA3243G點突變同樣出現(xiàn)在KSS、MERRF、Leigh、母系遺傳性糖尿病伴耳聾（MIDD）、線粒體心肌病以及感音神經(jīng)性耳聾12等。MtDNAT3271C、G1642A和T8316C突變等約見于20%的MELAS患者。目前mit

11、omap 網(wǎng)站（）公布的致病性突變有31個（已發(fā)表），其中8 個位于tRNA Leu（UUR）；7 個位于其他tRNA 基因，包括賴氨酸t(yī)RNA、苯丙氨酸t(yī)RNA、絲氨酸t(yī)RNA、纈氨酸t(yī)RNA、谷氨酸t(yī)RNA和組氨酸t(yī)RNA；還有1 個位于編碼16S rRNA 的基因內(nèi)。另有15 個突變位于蛋白編碼和控制區(qū)。同時mitomap 網(wǎng)站還公布了8個未發(fā)表的突變位點。最近Rossmanith W等13報道了1例臨床診斷的MELAS患者沒有發(fā)現(xiàn)上述任何MELAS線粒體靶基因的突變，而僅發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素氧化酶C的亞單位II基因MT-CO2上的一個核苷（7630delT）的缺失，可見單純的細(xì)胞色素氧化酶

12、C缺乏亦可導(dǎo)致MELAS的發(fā)生。還有少數(shù)患者由其他線粒體基因或核基因異常所致。七、診斷與鑒別診斷：  1、診斷：Iizuka等14 與2002年提出了MELAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少一次卒中樣發(fā)作臨床表現(xiàn)；急性期CT或MRI上可見到與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；腦脊液乳酸升高；肌肉活檢MGT染色可見RRF、SSV。符合前三條為臨床診斷，四條均滿足為確診。目前臨床上通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、生化、病理以及基因檢查結(jié)果進行綜合分析可以做出正確診斷。2、鑒別診斷：MELAS需和下列疾病進行鑒別：單純皰疹病毒性腦炎：急性發(fā)病的MELAS最易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎，兩者都可以出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、癲癇和意識障

13、礙。單純皰疹病毒性腦炎多缺乏腦外器官的損害表現(xiàn)，病變主要位于大腦前部額葉和顳葉，此外腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)炎細(xì)胞增加和抗單純皰疹病毒抗體lgM陽性可以協(xié)助診斷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：MELAS和該病在臨床上都可以出現(xiàn)認(rèn)知障礙、頭痛和癲癇發(fā)作，病情進行性加重或反復(fù)發(fā)作。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎可以伴隨其他結(jié)締組織病的臨床和免疫學(xué)改變。頭顱MRI 檢查可以發(fā)現(xiàn)多發(fā)性缺血性改變和病灶強化改變。散發(fā)的偏癱性偏頭痛：臨床少見，多在兒童期發(fā)病，偏癱可為偏頭痛的先兆癥狀，也可單獨發(fā)生，可伴有視幻覺、偏身麻木、失語，偏頭痛消退后偏癱可持續(xù)10分鐘至數(shù)周不等。類似癥狀反復(fù)發(fā)作持續(xù)多年。頭顱MRI多正常。治療后不遺留任何神經(jīng)系

14、統(tǒng)癥狀。此外，還應(yīng)與激素反應(yīng)性腦病、膠質(zhì)瘤以及Fahr綜合征等鑒別。八、治療    目前線粒病的治療主要包括：運動：通過有氧耐力運動和阻抗訓(xùn)練方法可使患者臨床癥狀得到改善，應(yīng)進行個體化治療。飲食：通過降低食物中碳水化合物的含量以及提高脂肪含量的生酮飲食，有助于丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺陷患者的治療。藥物治療：給予輔酶Q10、肌酸、肉堿、硫胺素、ATP、維生素C、維生素E以及維生素K等藥物，以補充能量、提供輔酶和抗自由基?；蛑委煟夯蛑委熌壳安⑽吹玫綇V泛開展，僅有少數(shù)在動物水平進行研究。對癥治療：積極控制癲癇和預(yù)防發(fā)熱，避免誘發(fā)腦卒中樣發(fā)作。  &#

15、160; 綜上所述，盡管MELAS綜合征臨床表現(xiàn)的多樣性及遺傳基因的異質(zhì)性給本病的診斷帶來一定困難，但在實際工作中仍可以通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)以及遺傳基因?qū)υ摬∽鞒雒鞔_診斷。由于該病的有效治療方法并不多，基因治療尚不能在人體水平進行，因此，早期診斷及并發(fā)癥防治是目前唯一有效的治療措施。當(dāng)然，隨著研究的進展以及對該病認(rèn)識的不斷深入，基因治療給我們帶來新的希望。參考文獻(xiàn)： 1Kaufmann P, Shungu DC, Sano MC, et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment i

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