非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

1、第十一章第十一章 非營養(yǎng)物質(zhì)代謝非營養(yǎng)物質(zhì)代謝Metabolism of the Nonnutritive Substance第一節(jié)第一節(jié)生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用 Biotransformation一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類一、體內(nèi)非營養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類生物轉(zhuǎn)化的定義生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。內(nèi)源性：如激素、胺類等內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象生物轉(zhuǎn)化的對象生物轉(zhuǎn)化的主要場所生物轉(zhuǎn)化

2、的主要場所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活其滅活 (inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更為重要的；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用解毒作用（detoxification） 二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作

3、用三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)v概概 述述第一相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* * 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆晃镔|(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, , 即第即第二相反應(yīng)，才最終排出。二相反應(yīng)，才最終排出。 酶酶 類類 輔酶或結(jié)合物輔酶或結(jié)合物 細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位 第一相反應(yīng)第一相反應(yīng) 氧化酶類氧化酶類 單加氧酶系單加氧酶系 N

4、ADPH+HNADPH+H+ +、O O2 2、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素P P450450 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體 脫氫酶類脫氫酶類 NADNAD+ + 胞液或線粒體胞液或線粒體 還原酶類還原酶類 硝基還原酶硝基還原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 偶氮還原酶偶氮還原酶 NADH+HNADH+H+ +或或NADPH+HNADPH+H+ + 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 水解酶類水解酶類 胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液或內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 第二相反應(yīng)第二相反應(yīng) 葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 活性葡糖醛酸（活性葡糖醛酸（UDPGAUDPGA） 內(nèi)質(zhì)

5、網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 硫酸基轉(zhuǎn)移酶硫酸基轉(zhuǎn)移酶 活性硫酸（活性硫酸（PAPSPAPS） 胞液胞液 谷胱甘肽谷胱甘肽S- S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSHGSH） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 ?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體 甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶 S- S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸 （SAMSAM） 胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類 （一）（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)n存在部位：存在部位：微粒體內(nèi)微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))n組成

6、：組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450還原酶還原酶n 催化的基本反應(yīng)：催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O1. 加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶加單氧酶是氧化非營養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個氧原子加能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為又稱為混合功能氧化酶?；旌瞎δ苎趸?。n基本特點：基本特點：n 產(chǎn)物：產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物羥化物或環(huán)氧化物n 舉例：舉例：NH2NH2HO苯胺苯胺對氨基苯酚對氨基苯酚多 芳 香 烴加 單 氧

7、 酶 系加 氧O 環(huán) 氧 化 物（ 致 癌 物 ）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽 -S-環(huán) 氧 化 物 轉(zhuǎn) 移 酶GSH非 酶 促 反 應(yīng) 分 子 重 排OH酚 類葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 結(jié) 合 物二 氫 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 結(jié) 合 物OHSG多環(huán)芳烴的生多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程物轉(zhuǎn)化過程 迄今已鑒定出迄今已鑒定出30余種人類編碼余種人類編碼CYP的基因。的基因。 按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為分為5個家族：個家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序

8、列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55% 60%，又，又可進(jìn)一步分為可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。等亞族。 對異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要對異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒體。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。 OCH3OOOOONADPH+H+ + O2OOCH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素是致肝癌的重要危險因子黃曲霉素黃曲霉素B1B1經(jīng)經(jīng)CYPCYP作用生成的黃曲霉素作用生成的黃曲霉素2,3-

9、2,3-環(huán)氧環(huán)氧化物可與化物可與DNADNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNADNA突變。突變。 黃曲霉素黃曲霉素B B1 12,3-2,3-環(huán)氧黃曲霉素環(huán)氧黃曲霉素DNA-DNA-鳥嘌呤鳥嘌呤環(huán)曲霉素與環(huán)曲霉素與DNADNA的的 結(jié)合產(chǎn)物結(jié)合產(chǎn)物2. 單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類n 存在部位：存在部位：線粒體內(nèi)線粒體內(nèi)n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)胺類物質(zhì)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛相應(yīng)的醛目目 錄錄CH2CH2NH2OCH3OCH

10、3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3 + H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麥斯卡林麥斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛3. 3. 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反應(yīng)：催化的反應(yīng)： CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+ 醇脫氫酶醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶醛脫氫酶(aldehyde dehy

11、drogenase, ALDH)催化醛類生成酸。催化醛類生成酸。CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。紅、心動過速等反應(yīng)的重要原因。 長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(micr

12、osomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時不但在氧化乙醇時消耗消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。 ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液胞液微粒體微粒體底物與輔酶底物與輔酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2對乙醇的對乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用乙醇的誘導(dǎo)作用無無有有與乙醇氧化相關(guān)的與乙醇氧化相關(guān)的能量變化能量變化

13、氧化磷酸化釋能氧化磷酸化釋能耗能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶反應(yīng)的主要還原酶NO2NONHOHNH2硝基還原酶硝基還原酶(nitroreductase) :硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯氨基苯氨基苯羥氨苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H +H+偶氮還原酶偶氮還原酶(azoreductase) :甲基紅甲基紅鄰氨基鄰氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲基氨基苯胺氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶化的

14、主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中n 催化的反應(yīng)催化的反應(yīng)酯酶酯酶( (esterases) )可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類?？伤飧鞣N酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶( (epoxide hydrolase)主要存在于肝細(xì)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。CH3CH3CH3COCCH2CH

15、2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥異煙肼異煙肼異煙酸異煙酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BPn結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。n結(jié)合劑：結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。 （四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相

16、反應(yīng)1. 1. 葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛是葡糖醛酸基的直接供體。酸基的直接供體。2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶脫氫酶 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)舉例：舉例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷vUDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基

17、轉(zhuǎn)移酶 （UDP-glucuronyl transferases, UGT）催化下，可將具有多個羥基和）催化下，可將具有多個羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的-D葡葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。v據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結(jié)合醛酸結(jié)合, 如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結(jié)合進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，類藥

18、物等均可在肝與葡糖醛酸結(jié)合進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而排出體外。進(jìn)而排出體外。雌酮雌酮OOH2. 2. 硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)n硫酸供體硫酸供體: 3 -磷酸腺苷磷酸腺苷5 -磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH + PAPS X-OSO3H + PAP NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 3. 乙酰化是某些含胺非

19、營養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)異煙肼異煙肼乙酰輔酶乙酰輔酶A乙酰異煙肼乙酰異煙肼輔酶輔酶A磺胺磺胺N-乙?；前芬阴；前?. 4. 谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要 防御反應(yīng)防御反應(yīng)OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黃曲霉素黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物物環(huán)氧化物 催化這類反應(yīng)的酶稱為催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase, GST）。5. 甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)

20、甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)NCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺煙酰胺N-甲基煙酰胺甲基煙酰胺HOHORS A MH3COHOR兒茶酚兒茶酚O-甲基兒茶酚甲基兒茶酚6. 6.甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化甘氨酸主要參與含羧基非營養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化COOH+ CoASH + ATPCOSCoA+ AMP + PPiCOSCoA +COOHCH2HNCO+ CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作

21、用受許多因素的影響四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用; 遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。 （一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶

22、類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。作用強(qiáng)度的改變。 此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶

23、此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。的非營養(yǎng)物質(zhì)。第二節(jié)第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝膽汁與膽汁酸的代謝Metabolism of Bile and Bile Acids膽汁的成分：膽汁的成分：膽汁酸鹽（膽汁酸鹽（bile saltsbile salts）、無機(jī)鹽、粘蛋白、無機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)膽道系統(tǒng)肝膽汁肝膽汁（hepatic bile）肝細(xì)胞分泌肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁膽囊膽汁（gallbladder bile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁肝膽汁膽

24、囊膽汁膽囊膽汁比重比重1.0091.009 1.0131.0131.0261.026 1.0321.032pHpH7.17.1 8.58.55.55.5 7.77.7水水9696 97978080 8686固體成分固體成分3 3 4 41414 2020無機(jī)鹽無機(jī)鹽0.20.2 0.90.90.50.5 1.11.1粘蛋白粘蛋白0.10.1 0.90.91 1 4 4膽汁酸鹽膽汁酸鹽0.50.5 2 21.51.5 1010膽色素膽色素0.050.05 0.170.170.20.2 1.51.5總脂類總脂類0.10.1 0.50.51.81.8 4.74.7膽固醇膽固醇0.050.05 0.1

25、70.170.20.2 0.90.9磷脂磷脂0.050.05 0.080.080.20.2 0.50.5 兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì) 膽汁酸膽汁酸(bile acids)的概念：的概念： 膽汁酸膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽簡稱膽鹽 (bile salts)。 按按結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)分分: 游離膽汁酸游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及二、膽汁酸有游離型、

26、結(jié)合型及 初級、次級之分初級、次級之分游離膽汁酸游離膽汁酸HCOOHOHO HO H312724例：膽酸例：膽酸COOHHOHO H3712例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：?；悄懰崂号；悄懰崂焊拾蹦懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOHHOHOHOH3127 按按來源來源分：分：初級膽汁酸初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸：初級膽汁酸： 是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及

27、相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級膽汁酸：次級膽汁酸： 在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-7-羥基脫氧后羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7-羥基脫氧羥基脫氧HCOOHOHOHOH3127膽酸膽酸HCOOHOHOH3127脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸初級膽汁酸次級膽汁酸次級膽汁酸7-羥基羥基脫氧脫氧HCOOHOHOH3127鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸HCOOHOH3127石膽酸石膽酸次級膽汁酸次級膽汁酸初級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的主要生理功能三、膽汁酸的主要生理功能（一）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收（一

28、）促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收 膽汁酸分子內(nèi)部既含有親水性的羥基和羧基，又含有膽汁酸分子內(nèi)部既含有親水性的羥基和羧基，又含有疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是疏水性的烴核和甲基，而且羥基和羧基的空間配位又全是型，位于分子的同一側(cè)構(gòu)成親水面，而分子的另一側(cè)構(gòu)型，位于分子的同一側(cè)構(gòu)成親水面，而分子的另一側(cè)構(gòu)成疏水面，所以膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個側(cè)成疏水面，所以膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個側(cè)面。面。這種結(jié)構(gòu)特點賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)這種結(jié)構(gòu)特點賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑，能夠降低油的乳化劑，能夠降低油/水兩相之間的界面張力，使脂類在水兩相之間的

29、界面張力，使脂類在水中乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加了脂肪酶的附著面積，有利于水中乳化成細(xì)小微團(tuán)，增加了脂肪酶的附著面積，有利于脂肪的消化。脂肪的消化。脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形脂類的消化產(chǎn)物又與膽汁酸鹽結(jié)合，并匯入磷脂等形成混合微團(tuán)，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進(jìn)脂類物成混合微團(tuán)，利于通過小腸黏膜的表面水層，促進(jìn)脂類物質(zhì)的吸收。質(zhì)的吸收。 n促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)疏水側(cè)131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨膽酸的甘氨膽酸的立體構(gòu)型立體構(gòu)型親水側(cè)親水側(cè)膽汁中膽汁酸、卵磷脂

30、與膽固醇的正常膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值比值 10101 1。n膽汁酸還有許多其他生理作用膽汁酸還有許多其他生理作用 （二）（二） 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成部位：部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：原料：膽固醇膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路 關(guān)鍵酶：膽固醇關(guān)鍵酶：膽固醇7-羥化酶羥化酶膽固醇膽固醇

31、(27C)7-羥化膽固羥化膽固醇醇初級膽汁酸初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁結(jié)合型初級膽汁酸酸7-羥化酶羥化酶 過程：過程：復(fù)雜復(fù)雜 （二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸熊脫氧酸脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸石膽酸膽酸膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基羥基 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 脫脫7 -羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基轉(zhuǎn)變?yōu)? -羥基羥基 （三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁 酸庫存循環(huán)利用酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型

32、膽汁酸，經(jīng)膽道脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。再次排入腸腔的過程。 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid)膽汁酸池（膽汁酸池（bile acid pool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約3 3 5g5g。 膽固醇膽固醇結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸（合成（合成0.40.6g/d代謝池代謝池35g/d） 膽汁酸腸肝膽汁酸腸肝循環(huán)的過程循環(huán)的過程 膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿

33、足人體對膽汁酸的生理需要。對膽汁酸的生理需要。第三節(jié)第三節(jié) 血紅素的生物合成血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme一一. . 血紅素的生物合成過程血紅素的生物合成過程n合成的組織和亞細(xì)胞定位：合成的組織和亞細(xì)胞定位： 參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。n合成原料：合成原料：甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。 n合成部位：合成部位：n血紅素合成過程：血紅

34、素合成過程： -氨基氨基- -酮戊酸酮戊酸( -aminolevulinic acid, ALA)的的生成：生成：+HSCoA + CO2ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2Ov反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；v催化此反應(yīng)的酶是催化此反應(yīng)的酶是ALAALA合酶合酶(ALA synthase)(ALA synthase)，其，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。 vALAALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。生成

35、后從線粒體進(jìn)入胞液。膽色素原膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：的生成：ALA脫水酶脫水酶2H2Ov在在ALA脫水酶脫水酶(ALA dehydrase)催化下，二分子催化下，二分子 ALA 脫水縮合生成一分子脫水縮合生成一分子PBG。NHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH 尿卟啉原尿卟啉原與糞卟啉原與糞卟啉原的生成：的生成：4x 膽色素原膽色素原線狀四吡咯線狀四吡咯尿卟啉原尿卟啉原糞卟啉原糞卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脫羧酶脫羧酶v反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)部位：胞液v反應(yīng)生成的糞卟啉原反應(yīng)生成的糞卟啉原再進(jìn)入

36、線粒體。再進(jìn)入線粒體。 血紅素的生成：血紅素的生成：v反應(yīng)部位：線粒體反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原糞卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血紅素血紅素糞卟啉原糞卟啉原氧化脫羧酶氧化脫羧酶亞鐵螯合酶亞鐵螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；細(xì)胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；等小分子物質(zhì)； 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。間過程在胞液。n血紅素合成的特點血紅素合成的特點：v血紅素對血紅素對ALA合酶的

37、別構(gòu)反饋抑制合酶的別構(gòu)反饋抑制v許多物質(zhì)可誘導(dǎo)許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成合酶的合成 二二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：血紅素生物合成的調(diào)節(jié)： ALA合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶 ：v與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。和分化。重金屬可敏感抑制重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶脫水酶與亞鐵螯合酶 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO) 是紅是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 第第 四四 節(jié)節(jié) 膽色素的代謝與黃

38、疸膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素（膽色素（bile pigmentbile pigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdinbiliverdin）、）、膽紅素（膽紅素（bilirubinbilirubin）、膽素原（）、膽素原（bilinogenbilinogen）和膽素）和膽素（bilinbilin）。）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素

39、，居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。呈橙黃色。體內(nèi)的鐵卟啉化合物體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白血紅蛋白、肌紅、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約約8080來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素膽紅素(bilirubin)來源來源（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成膽紅素的生成 部位部位肝、脾、骨髓單核巨噬

40、細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中與胞液中 過程過程血紅蛋白血紅蛋白血紅素珠蛋白血紅素珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素 膽紅素的性質(zhì)膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用親脂疏水，對大腦具有毒性作用NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO+H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血紅素膽綠素膽紅素血紅素加氧酶膽綠素還原酶HN膽紅素的生成過程膽紅素的生成過程N(yùn)N HNNOCOOOHCOHHOHHn膽紅素空間膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性

41、質(zhì)脂疏水的性質(zhì), , 易自由透過細(xì)胞易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。膜進(jìn)入血液。血紅素加氧酶血紅素加氧酶(HO)有有3種同工酶：種同工酶：HO-1、HO-2和和HO-3。 HO-1（32 kDa）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白32（HSP32）。）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。 HO-2（36 kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與CO的神經(jīng)信使作的神經(jīng)信使作用有關(guān)。用有關(guān)。 HO-3（3

42、3 kDa）與）與HO-2有有90%的同源性，亦屬組成型表達(dá)，的同源性，亦屬組成型表達(dá)，其功能尚未明晰。其功能尚未明晰。 HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。血紅素迅速激活，以及時清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。 HO-1亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。缺氧、高氧、缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、一氧化氮）、一氧化氮（NO）、促紅細(xì)胞生成素（）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、炎癥細(xì)胞因子等許）、炎癥細(xì)胞因子等

43、許多能引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激（多能引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激（oxidative stress）的因素均可誘）的因素均可誘導(dǎo)此酶的表達(dá)導(dǎo)此酶的表達(dá), 從而增加從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。 許多疾病亦表現(xiàn)許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達(dá)增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬的表達(dá)增加，例如腫瘤、動脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等?；?、心肌缺血、阿爾茨海默病等。 HO-1作為一種應(yīng)激蛋白，其誘導(dǎo)因素的多樣性是對細(xì)胞的作為一種應(yīng)激蛋白，其誘導(dǎo)因素的多樣性是對細(xì)胞的一種重要保護(hù)機(jī)制。一種重要保護(hù)機(jī)制。 HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條

44、件下所呈現(xiàn)的對機(jī)體保護(hù)作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，對機(jī)體保護(hù)作用，主要是通過其催化生成的產(chǎn)物來實現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。與膽紅素。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸合而運(yùn)輸 意義意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結(jié)合劑競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。 運(yùn)輸形式運(yùn)輸形式膽紅素清蛋白復(fù)合體膽紅素清蛋白復(fù)合體新生兒生理性黃疸新生兒生理性黃疸v新生兒出生時血清未結(jié)合膽紅素水平在新生兒出生

45、時血清未結(jié)合膽紅素水平在1735 mol/L , 出生后出生后3天可上升至天可上升至80100 mol/L ，一周后逐漸下降，一周后逐漸下降至至1520 mol/L。約。約50%的新生兒在出生后的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼天內(nèi)肉眼可見黃疸?？梢婞S疸。v高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生生核黃疸核黃疸(kernicterus)，或稱或稱膽紅素腦病膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。v新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移

46、酶(UGT)的能力低下。的能力低下。 三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其動力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對膽紅素的處理能力。肝細(xì)胞對膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與

47、胞漿Y蛋白和蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細(xì)胞漿的主要載體肝細(xì)胞漿的主要載體v部位：部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)v反應(yīng)：反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，葡糖醛酸，UDPGA）v酶：酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶v產(chǎn)物：產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為醛酸膽紅素、硫

48、酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素生成水溶性結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素膽紅素 + UDP -葡糖醛酸葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成葡糖醛酸膽紅素的生成HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目目 錄錄ONHNHCOOHOCONHNHOHOHOHOHONHNHCOOOCOOHOO