最新版慢性乙型肝炎防治指南解讀

1、12乙肝五項(xiàng)的意義乙肝五項(xiàng)的意義n1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽(yáng)性表示已感染乙肝病毒的標(biāo)志。n2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽(yáng)性表明既往感染過乙肝病毒，但已經(jīng)排除病毒，或者接種過乙肝疫苗，產(chǎn)生了保護(hù)性抗體。n3.乙肝e抗原（HBeAg）： 急性感染的早期標(biāo)志，表示肝細(xì)胞有進(jìn)行性損害和高度傳染性。n4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽(yáng)性預(yù)示患者的傳染性已顯著或相對(duì)降低。病毒復(fù)制程度已降低或明顯緩解。n5.乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽(yáng)性表示曾經(jīng)感染過HBV，這是一個(gè)永遠(yuǎn)的標(biāo)志，即只要曾經(jīng)感染過乙肝病毒就會(huì)存在。3乙肝五項(xiàng)不同組合意義乙肝五項(xiàng)不同組合意義HBsAg+-抗HBs-+-HBeAg-+

2、-+-抗HBe-+-+-+-+-抗HBc-+-+-+-+-急性急性病毒病毒感染感染的潛的潛伏期伏期后期后期大三大三陽(yáng)陽(yáng),是是急急慢慢性乙性乙肝肝,傳傳染性染性相對(duì)相對(duì)較強(qiáng)較強(qiáng)小小三三陽(yáng)陽(yáng),急急慢慢性性乙乙肝肝,傳傳染染性性相相對(duì)對(duì)較較弱弱急性急性乙肝乙肝的早的早期。期。急性急性乙肝乙肝感染感染趨向趨向恢復(fù)恢復(fù)或者或者為慢為慢性乙性乙肝病肝病毒攜毒攜帶者帶者慢性慢性乙肝乙肝表面表面抗原抗原攜帶攜帶者易者易轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰或者或者是急是急性感性感染趨染趨向恢向恢復(fù)復(fù)急急慢慢性乙肝性乙肝即即;急急性性HBV感染感染;慢慢性性HBsAg攜帶者攜帶者;傳傳染性弱染性弱曾感曾感染未能染未能測(cè)出抗測(cè)出抗HBs恢復(fù)期

3、恢復(fù)期HBsAg已消已消,抗抗-HBs尚未現(xiàn)尚未現(xiàn)HBsAg攜帶攜帶者者乙乙肝肝的的恢恢復(fù)復(fù)期期，已已有有免免疫疫力力。注注射疫射疫苗并苗并有抗有抗體體,曾有曾有過乙過乙肝感肝感染染,并并有一有一定的定的疫力疫力;假假陽(yáng)性陽(yáng)性接種接種了乙了乙肝疫肝疫苗后苗后，或，或是乙是乙肝病肝病毒感毒感染后染后已康已康復(fù)，復(fù)，已有已有免疫免疫力。力。急性急性乙肝乙肝病毒病毒感染感染的恢的恢復(fù)期復(fù)期未未感感染染過過HBV,但但目目前前沒沒有有保保護(hù)護(hù)性性抗抗體體4丁某某的階段丁某某的階段5HBV攜帶者HBeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA +HBV DNA +AL

4、T ALT 肝活檢肝活檢 - -HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/HBeAg(+)/抗抗- -HBe(-)HBe(-)HBV DNA + HBV DNA + ALT/AST ALT/AST + 肝活檢肝活檢 + +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV DNA +HBV DNA +ALT ALT + 肝活檢肝活檢 + +非活動(dòng)狀態(tài)HBsAg攜帶者HBeAg(-)/HBeAg(-)/抗抗- -HBe(+)HBe(+)HBV DNA -HBV DNA -ALT/AST ALT/AST - - 肝活檢肝活檢 - -66慢乙肝防治指南不

5、斷更新慢乙肝防治指南不斷更新62001200520072004200620082003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范1111APASLAPASL1212美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范9 9美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范5 5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 22000APASLAPASL1 12009EASLEASL1313AASLD AASLD 14142010中國(guó)指南中國(guó)指南8 8中國(guó)指南中國(guó)指南1515 1. APASL working pa

6、rty. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;3

7、9:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南. 中中華華肝肝臟臟病病雜雜志志2005 , 10 ( 4)： ：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-134

8、1. 12. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2010年版年版). 臨臨床肝膽病床肝膽病雜雜志志 2011 , 27 (1)： ：1-1667u 最大限度地長(zhǎng)期抑制最大限度地長(zhǎng)期抑制HBVu 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化u 延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、延緩和減少肝臟失

9、代償、肝硬化、HCC及及其并發(fā)癥的發(fā)生其并發(fā)癥的發(fā)生u 從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間首要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期首要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制抑制HBV。8(1) HBV DNA105 拷貝拷貝/ml (HBeAg陰性者為陰性者為104 拷貝拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療如用干擾素治療，ALT應(yīng)應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；(3) 如如ALT ULN - -年齡年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù)疾病進(jìn)展證據(jù) 有有 抗病毒抗病毒 肝活檢肝活檢 肝活檢肝活檢對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、

10、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療12nHBeAg陽(yáng)性者陽(yáng)性者:HBV DNA 104拷貝拷貝/mLnHBeAg陰性者陰性者:HBV DNA 103拷貝拷貝/mL,ALT正?；蛏哒；蛏遪需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類似類似物治療。物治療。n干擾素干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分應(yīng)十分慎重慎重。如有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況。如有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (II

11、I)。13n只要能檢出只要能檢出HBV DNA，不論，不論ALT或或AST是否升高，及時(shí)是否升高，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。n因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸酸) 類類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加加用用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸酸) 類似物類似物 。n干擾素干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬屬禁忌證禁忌證 ()。14（聚乙

12、二醇）（聚乙二醇）干擾素干擾素- - 核苷核苷(酸酸)類似物類似物 雙重機(jī)制雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用抗病毒作用單一機(jī)制單一機(jī)制有效的抗病毒作用有效的抗病毒作用指南推薦這兩種方法均為一線治療策略指南推薦這兩種方法均為一線治療策略1515慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世151992IFN IFN 被批準(zhǔn)被批準(zhǔn)CHB CHB 治療治療1 11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF102004200640064006研究研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4 4

13、REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interfe

14、ron alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.1516聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素- 2b 1991 199

15、8-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韋恩替卡韋聚乙二醇干擾聚乙二醇干擾素素- 2a阿德福韋酯阿德福韋酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替諾福韋替諾福韋17核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物 口服給藥口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng)抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者可用于肝功能失代償者 療程相對(duì)不固定療程相對(duì)不固定 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久療效不夠持久 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生長(zhǎng)期

16、應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素干擾素 療程相對(duì)固定療程相對(duì)固定 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對(duì)持久療效相對(duì)持久 無耐藥變異問題無耐藥變異問題需要注射給藥需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。不適于肝功能失代償者。18 干擾素干擾素-n普通普通IFN- 35 MU，每周，每周3次或隔日次或隔日1次，皮下注射，次，皮下注射，一般療程為一般療程為6個(gè)月個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至療程至1年或更長(zhǎng)年或更長(zhǎng) (II)。n可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；

17、如可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。n聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2a 180 gn聚乙二醇聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kgn具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。調(diào)整。19(1) 治療前治療前ALT水平較高；水平較高；(2) HBV DNA 2 108 拷貝拷貝ml (3) 女性；女性； (4) 病程短；病程短；(5) 非母嬰傳播；非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；肝組織炎癥壞死較重，纖維化程

18、度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好；對(duì)治療的依從性好；(8) 無無HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染；(9) HBV基因基因A型型；(10) 治療治療12周或周或24周時(shí)，血清周時(shí)，血清HBV DNA不能檢出。不能檢出。 (11) 在在PegIFN 2a 治療過程中，定量檢測(cè)治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或水平或 HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。20HBV分型分型n目前HBV分為A-H八個(gè)基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國(guó)主要是B和C.nIFN治療HBV應(yīng)答率：AD，BC，A、DB、C21絕對(duì)禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠妊娠精神

19、病史精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥如嚴(yán)重抑郁癥)未能控制的癲癇未能控制的癲癇未戒斷的酗酒未戒斷的酗酒/吸毒者吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化失代償期肝硬化有癥狀的心臟病有癥狀的心臟病甲狀腺疾病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病銀屑病銀屑病既往抑郁癥史既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血壓未控制的高血壓總膽紅素總膽紅素 51 mol/L特別是特別是以間接膽紅素為主者以間接膽紅素為主者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L血小板血小板 計(jì)數(shù)計(jì)數(shù) 50 109/L22n拉米夫定拉米夫定n阿德福韋酯阿德福韋酯n恩替卡韋恩替卡韋n替比夫定替比夫定23n拉米

20、夫定(lamivudine) - 隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高n阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 較大劑量時(shí)有一定腎毒性，為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)n恩替卡韋(entecavir) - 對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為024一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療525嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲

21、時(shí)，應(yīng)當(dāng)歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。26謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。的藥物。注意注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但但不能漏掉該抗病毒的治療的病人不能漏掉該抗病毒的治療的病人!27治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并對(duì)合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早

22、期應(yīng)答不佳感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合聯(lián)合治療。治療。28一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升開始升高高時(shí)就加用時(shí)就加用阿德福韋酯阿德福韋酯聯(lián)合治療。聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩

23、替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素干擾素類類 但應(yīng)避免替比夫定和但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。29盡量避免單藥序貫治療盡量避免單藥序貫治療5因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類耐藥的變異株。（酸）類耐藥的變異株。30耐藥藥物耐藥藥物 AASLD 1 EASL 2 中國(guó)指南中國(guó)指南拉米夫定拉米夫定(LVD)加加ADV換換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn)有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加加TDF或換或換Truvada加加TDF(如無如無TDF則加則加ADV)加用加用ADV干擾素干擾素替比夫定替比夫定(LDT)加加ADV或者或者TDF換換ETV(有耐藥風(fēng)險(xiǎn)有耐藥風(fēng)險(xiǎn))加加TDF (如無如無T