最新原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn) 2016.07

1、ICH 介紹ICH的介紹人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方網(wǎng)址：/home.html 發(fā)起時(shí)間：1990年指南主題：質(zhì)量、安全性、有效性和多學(xué)科發(fā)起機(jī)構(gòu)代表歐盟（EU）歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）美國(guó)食品藥品管理局（FDA）美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)（PRMA）日本厚生?。∕HW）日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JPMA） 返回首頁(yè)觀察員、其他參加組織觀察員：世

2、界衛(wèi)生組織WHO歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟EFTA加拿大衛(wèi)生局HC其他參加組織國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)IFPMAICH秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部返回首頁(yè)ICH的意義 協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥物注冊(cè)的技術(shù)要求；避免藥品研究生產(chǎn)部門人力、物力浪費(fèi)；避免單一國(guó)家因科技水平限制，難以制定出最科學(xué)合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；保證藥品質(zhì)量，以及病人用藥安全性和有效性；打破了國(guó)與國(guó)界限和貿(mào)易壁壘，促進(jìn)藥品研發(fā)和生產(chǎn)管理，提高藥品質(zhì)量。 返回首頁(yè)ICH的影響ICH雖然只有17個(gè)國(guó)家參加，但這17各國(guó)家的產(chǎn)值占了世界的80%，所使用的研究和開發(fā)費(fèi)用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國(guó)際上有經(jīng)驗(yàn)的藥品審評(píng)和研究開發(fā)方面的專家智慧，提出一套

3、技術(shù)要求的指導(dǎo)原則。返回首頁(yè)ICH 質(zhì)量(Q)主題指南Q1 (A-F) 穩(wěn)定性研究Q2 分析方法驗(yàn)證Q3(A-D) 雜質(zhì)研究Q4 - Q4 B（附件1-14）藥典協(xié)調(diào)Q5 (A-E)生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量Q6 (A-B)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂Q7 原料藥GMPQ8 藥品開發(fā) Q9 風(fēng)險(xiǎn)管理 Q10 藥品質(zhì)量體系Q11 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)返回首頁(yè)ICH 安全性(S)主題指南S1 (A-C) 致癌毒性研究S2 致基因毒性研究S3 (A-B) 毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究S4 毒性試驗(yàn)S5 生殖毒理學(xué)S6 生物技術(shù)產(chǎn)品S7 藥理學(xué)研究S8 免疫毒性研究S9 抗癌藥物的非臨床評(píng)估S10 光照安全性研究S11 非臨床安

4、全性試驗(yàn)返回首頁(yè)ICH 多學(xué)科(M)主題指南M1法規(guī)工作藥物詞典M2 電子信息傳輸標(biāo)準(zhǔn)M3 非臨床安全性研究M4 通用技術(shù)文檔(CTD)M5 藥物詞典的要素和標(biāo)準(zhǔn)M6 基因治療學(xué)M7 基因毒性雜質(zhì)M8 電子通用技術(shù)文檔(eCTD)返回首頁(yè)原料藥起始物料法規(guī)要求解讀與實(shí)踐目錄一、什么是原料藥起始物料？二、為什么要關(guān)注它？三、如何選擇它？四、申報(bào)時(shí)提供哪些資料？五、案例？六、問(wèn)答一、什么是原料藥起始物料？一、什么是原料藥起始物料？ 1.1 什么是原料藥？ 1.2 什么是原料？ 1.3 什么是中間體？ 1.4 什么是原料藥的起始物料？ 1.5 API起始物料與GMP適用范圍 1.6 工藝流程與注冊(cè)申

5、報(bào)范圍返回總目錄1. 1 什么是原料藥 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？ ICH Q7A的定義： 英文直譯：活性藥用成分，縮寫：API 旨在用于藥品制造用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物混合物，而且在用于制藥時(shí)，成為藥品的一種活性成分活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性有藥理活性或其它直接作用，或者能影能影響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.2 什么是原料 RAW MATERIAL？ ICH Q7A的定義： 用來(lái)表示中間體中間體或原料藥原料藥的生產(chǎn)生產(chǎn)中要用的起始物料起始物料、

6、試劑試劑和溶劑溶劑的通通用專業(yè)名詞用專業(yè)名詞。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.3 什么是中間體 INTERMEDIATE？ ICH Q7A的定義： 原料藥工藝步驟原料藥工藝步驟中產(chǎn)生產(chǎn)生的、必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分子變化經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分子變化或精制才能成為精制才能成為原料藥原料藥的一種物料。中間體可以分離或不分離。 (注：ICH Q7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)起始點(diǎn)以后生產(chǎn)的中間體。)返回本節(jié)目錄返回總目錄1.4 什么是原料藥起始物料 API STARTING MATERIAL？ ICH Q7A 定義： 是是指一種原料原料、中間體中間體或APIAPI，用來(lái)生產(chǎn)一種API，并以重要結(jié)構(gòu)片段以重要結(jié)構(gòu)片段的形

7、式結(jié)合到的形式結(jié)合到APIAPI結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)中。API的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售市場(chǎng)上有售、能能夠通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得購(gòu)得，或或由生產(chǎn)廠家自制自制。API的起始物料一般來(lái)說(shuō)有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。返回本節(jié)目錄返回總目錄1.4 什么是原料藥的起始物料API STARTING MATERIAL ？ （續(xù)）那么，如何定義“重要結(jié)構(gòu)片段”？ 是指分子結(jié)構(gòu)中對(duì)API分子的藥理活性有貢獻(xiàn)藥理活性有貢獻(xiàn)或是有重要意義有重要意義的部分（ ICH Q7A US問(wèn)與答） 它常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，適用于對(duì)原料藥對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料最終分子結(jié)

8、構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。(EMA 針對(duì)ICH Q11反思報(bào)告 注釋5)返回本節(jié)目錄返回總目錄1.5 API起始物料與GMP適用范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄1.6 工藝流程與起始物料選擇返回本節(jié)目錄返回總目錄AS: 原料藥(AS)SM: 原料藥的起始原料原料藥粗品原料藥中間體3最終中間體中間體1中間體2定制合成起始物料前體起始物料1變更控制和CGMP適用界限商品試劑簡(jiǎn)單酯化物反應(yīng)/結(jié)晶ICH Q11EU ASMF1.6 工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍返回本節(jié)目錄返回總目錄FDA CMC指南二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料2.1 ICH注冊(cè)指南要求2.2 歐

9、盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求2.3 美國(guó)FDA CMC行業(yè)指南要求2.4 WHO PQ注冊(cè)要求2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求返回總目錄2. 1 ICH注冊(cè)指南要求1）ICH Q7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準(zhǔn)實(shí)施定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開始，中間體和原料藥的生產(chǎn)，應(yīng)遵守GMP的規(guī)范”。但該文件沒(méi)有規(guī)定如何選擇起始物料。2）ICH Q11，原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)， 2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施對(duì)應(yīng)如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息提供了指導(dǎo)原則。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.2 歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料藥化學(xué)指

10、南，1987年10月2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料藥化學(xué)指南，2003年12月1日3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料藥化學(xué)指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日上述三個(gè)指南，規(guī)定了應(yīng)如何編寫原料藥申報(bào)的技術(shù)資料(ASMF)，包含了起始物料應(yīng)提交哪些內(nèi)容。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.2 歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求4） EMA/448443/2014，化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2014年9月12日，歐洲藥品管理局（ EMA ）針對(duì)ICH Q11發(fā)布了該反思報(bào)告，以澄清EMA對(duì)如何選擇起始物料的看法。5）PA/PH/CEP (04

11、) 2, 6R，CEP修訂和更新要求指南, EDQMEDQM（歐洲藥典委員會(huì)）于2014年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應(yīng)提交哪些資料。6）EDQM發(fā)布的新CEP申請(qǐng)10大缺陷，第1名，起始物料資料信息不充分（合成路線，雜質(zhì)譜，如有關(guān)物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質(zhì)），第3名，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合適（特別易攜帶至成品的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶媒）返回總目錄返回本節(jié)目錄2.3 FDA CMC指南要求1）美國(guó)第II類原料藥DMF完整性評(píng)估，2016年2月，美國(guó)FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應(yīng)提供哪些資料（明確要求按照ICH Q11原則選擇起始物料，并提供理由闡述）2） FDA行業(yè)指南，

12、已批準(zhǔn)上市NDA/ANDA的年度報(bào)告，對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法相關(guān)的變更分類有規(guī)定。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.4 WHO PQ注冊(cè)要求1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。返回總目錄返回本節(jié)目錄2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求1）新注冊(cè)分類4、5.2類申報(bào)資料要求(試行)- CTD指南，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2016年第80號(hào)通告的附件，更新細(xì)化了起始物料應(yīng)提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11和歐盟的相關(guān)要求。2）CDE 審核缺陷：S2.1是否為粗品精制制備原料藥，S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽

13、精制制備原料藥，S2.3 I類溶劑的使用是否是必須的返回總目錄返回本節(jié)目錄2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求2）CDE 審核缺陷：2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)返回總目錄返回本節(jié)目錄三、如何選擇起始物料？三、如何選擇起始物料？3.1 ICH Q11的基本原則3.1.1 化學(xué)合成原料藥 六原則3.1.2 半合成原料藥 總結(jié)3.1.3 生物技術(shù)/生物產(chǎn)品3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思 注釋1, 2, 3, 4, 5, 6, 73.3 CDE的意見(jiàn)返回總目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 3.1.

14、13.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.a 闡明雜質(zhì)的生成、走向和去除 通常，在接近生產(chǎn)工藝前端的物料屬性或操作條件發(fā)生改變時(shí)，對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間的關(guān)系，由兩個(gè)因素決定。一個(gè)考慮原料藥的物理屬性，另一個(gè)考慮雜質(zhì)的生成、走向和去除。 原料藥的物理屬性，由發(fā)生在制造工藝最終結(jié)晶步驟和后續(xù)操作（如粉碎，微粉化）決定。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.

15、a 闡明雜質(zhì)的生成、走向和去除（續(xù)） 在生產(chǎn)工藝前端引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)，相比在制造工藝后端生成的雜質(zhì)，一般有更多的機(jī)會(huì)在純化步驟去除（如洗滌，對(duì)分離的中間體進(jìn)行結(jié)晶），也因此很少有可能被帶入原料藥中。 然而，有時(shí)候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間幾乎是不相關(guān)的。 【EMA 注釋1】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.b 建立合適的控制策略 (API質(zhì)量和生產(chǎn)工藝控制，含雜質(zhì)) 藥政監(jiān)管部門，會(huì)對(duì)原料

16、藥質(zhì)量及生產(chǎn)工藝控制的充分性進(jìn)行評(píng)估，包括對(duì)雜質(zhì)是否有恰當(dāng)?shù)目刂啤?為進(jìn)行這個(gè)評(píng)估，應(yīng)該在申請(qǐng)文件中充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，以便藥政監(jiān)管部門能夠理解雜質(zhì)是如何在工藝中形成的，工藝中的改變是如何影響雜質(zhì)的形成、走向和去除的，為什么擬定的控制策略適用于該原料藥的生產(chǎn)工藝。 這一般要包括多步化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述。 【EMA 注釋2】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.c 確定影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟 這些步驟通常應(yīng)在申報(bào)文件3.2.S.2

17、.2 生產(chǎn)工藝中描述?！綞MA 注釋3】3.1.1.d 在每個(gè)起始物料之后的生產(chǎn)工藝均要遵守GMP 對(duì)于匯聚性原料藥生產(chǎn)工藝，其每個(gè)分支路線，是由一個(gè)或多個(gè)起始物料開始。在ICH Q7 中描述的GMP 規(guī)定，適用于引入起始原料之后的每個(gè)分支路線。在GMP 下實(shí)施的生產(chǎn)步驟和恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，共同保證原料藥的質(zhì)量。 【EMA 注釋4】返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.e 化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)明確 未分離的中間體，通常不適合作為起始物料。3.1

18、.1.f 包含了組成API的重要結(jié)構(gòu)片段【EMA 注釋5】 “重要的結(jié)構(gòu)片段”是為了區(qū)分起始物料和試劑、溶劑及其他原料。用來(lái)成鹽、成酯或其他簡(jiǎn)單衍生物的一般化學(xué)品，通常視為試劑。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇3.1.1.g 綜合考慮上述6個(gè)基本原則【EMA 注釋6】 在選擇起始物料時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮上述所有基本原則，而非完全孤立的實(shí)施單個(gè)基本原則返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則

19、基本原則 3.1.1 3.1.1 化學(xué)合成化學(xué)合成API SMAPI SM選擇選擇 - - 六原則總結(jié)六原則總結(jié) a. 雜質(zhì)來(lái)源、走向、清除機(jī)制明確 b. 雜質(zhì)控制策略合理 c. 關(guān)鍵步驟已確定 d. 引入后工藝遵守GMP e. 化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)明確已分離 f. 含API關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段六原則不可缺返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .2半合成原料藥起始物料的選擇半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】3.1.2.a 源物料或已分離中間體，作為起始物料 半合成原料藥：是指結(jié)構(gòu)組成中結(jié)合了化學(xué)合成和生物來(lái)源的片

20、段（如來(lái)源于發(fā)酵或植物提?。?。有時(shí)候，源物料（微生物或植物）作起始物料，開始描述生產(chǎn)工藝。然而，如果在合成工藝中有一個(gè)已分離中間體，可證明符合上述合成原料藥起始物料選擇的原則，那么，這個(gè)已分離的中間體可以擬定為起始物料。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .2半合成原料藥起始物料的選擇半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】3.1.2.b SM表征和對(duì)雜質(zhì)譜的評(píng)估對(duì)已分離中間體做起始物料，應(yīng)評(píng)估可否通過(guò)分析來(lái)表征擬定的起始物料，包括其雜質(zhì)譜評(píng)估該發(fā)酵或植物物料本身及其提取工藝，是否影響API的雜質(zhì)譜。

21、3.1.2.c 來(lái)源于微生物和其他污染物的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)說(shuō)明。 返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 .2半合成半合成API SMAPI SM的選擇的選擇 - 總結(jié)發(fā)酵源、已分離，半合成、二選一已分離、循化合、六原則、表結(jié)構(gòu)、評(píng)雜質(zhì)微生物、多風(fēng)險(xiǎn)、瘋牛病、內(nèi)毒素金屬、蛋白、核酸、和多糖返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.1 ICH Q113.1 ICH Q11：選擇：選擇SMSM的的基本原則基本原則 3.1.3 3.1.3 生物技術(shù)生物技術(shù)/ /生物產(chǎn)品的起始物料的選擇生物產(chǎn)品的起始物料的選擇細(xì)胞庫(kù)是生物技術(shù)/生物制劑品種

22、的起始點(diǎn)。 有的ICH區(qū)域，被稱為源物料 而在其他區(qū)域，被稱為起始物料相關(guān)指南文件，請(qǐng)參考ICH Q5A，Q5B 和Q5D。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋1 - 1 - 針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則A A 歐盟藥監(jiān)當(dāng)局需要查看原料藥的結(jié)構(gòu)是如何形成的。 如ICH Q11中的定義，申報(bào)資料應(yīng)包括有足夠的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，即從前體分子片斷形成原料藥所涉及的化學(xué)合成步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟，中間體的重結(jié)晶和成鹽，可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交前期合成步驟的資

23、料，以了解雜質(zhì)被帶入的風(fēng)險(xiǎn)，及證明所擬的控制策略，足以轉(zhuǎn)移該風(fēng)險(xiǎn)。因此，重結(jié)晶和成鹽，均不能被作為化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，包括粉碎或過(guò)篩，這些也不太可能對(duì)原料純度產(chǎn)生影響的步驟。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋1 - 1 - 針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則A A （續(xù)）（續(xù)） 另外，要記錄下足夠次數(shù)的純化步驟，以了解雜質(zhì)的去向和清除。 在一個(gè)容器里進(jìn)行多個(gè)合成轉(zhuǎn)化，而不將中間體分離出來(lái)（有時(shí)稱為疊加反應(yīng)或一鍋煮法），則使得純化的可能性，比起將中間體分離出來(lái)，會(huì)更小。這是因?yàn)樵趶?fù)雜反應(yīng)中，更多的變

24、量參數(shù)，會(huì)對(duì)所生產(chǎn)原料藥的質(zhì)量，帶來(lái)更大的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。法規(guī)人員，因此希望對(duì)工藝有較高水平的了解和控制，并與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。 鑒于這些原因，短的合成路線一般是不會(huì)被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B 生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，例如，從起始物料到原料藥，一般應(yīng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的、所有合成步驟。 要提交實(shí)際存在和潛在雜質(zhì)的形成、去向和清除的討論。 指基于反應(yīng)機(jī)理、副反應(yīng)、降解而可能會(huì)生成的雜質(zhì)，包括所用的試劑、催化劑和溶劑。 還要有可定性和定量

25、檢測(cè)實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 所提交的文件，應(yīng)便于審評(píng)員評(píng)估，生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，工藝是否受到良好控制，從而可持續(xù)地獲得具備適當(dāng)質(zhì)量的原料藥。 起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括 已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的合理限度 合成中所用溶劑、試劑和催化劑的限度，適當(dāng)時(shí)返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SM

26、SM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟對(duì)影響API質(zhì)量的關(guān)鍵步驟的控制，應(yīng)在模塊3.2.S.2.4中申報(bào)描述。關(guān)鍵步驟的定義，指該步驟的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在預(yù)定的限度內(nèi)，以保證API符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟的識(shí)別，要考慮為將控制工藝條件在預(yù)定限度內(nèi)或符合中控測(cè)試所面臨的難度，以及超出限度時(shí)的后果。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟( (續(xù)續(xù)) )某個(gè)特定步驟的

27、關(guān)鍵性，與其距API的遠(yuǎn)近（即合成步驟），后續(xù)的處理工藝和總體控制策略有關(guān)。控制策略轉(zhuǎn)移了與特定關(guān)鍵步驟有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但并不一定會(huì)影響其關(guān)鍵性。應(yīng)在整個(gè)合成工藝中，考慮將下述例子列為關(guān)鍵步驟。該清單并未列出所有可能，也無(wú)意暗示都必須包括在模塊3.2.S.2.2中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟( (舉例舉例) ) 涉及關(guān)鍵雜質(zhì)形成和/或清除的步驟：如果一個(gè)步驟具有清除雜質(zhì)的能力，一旦清除不了，該雜質(zhì)就會(huì)被帶入原

28、料藥，則該步驟應(yīng)作為關(guān)鍵步驟。該類關(guān)鍵步驟不僅包括化學(xué)反應(yīng)步驟，也包括分離純化步驟，如萃取分相和結(jié)晶。引入原料藥特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的步驟：例如關(guān)鍵基團(tuán)或立體化學(xué)結(jié)構(gòu)返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟( (舉例舉例- -續(xù)續(xù)) ) 需要精細(xì)的化學(xué)計(jì)量控制的步驟：如溫度、pH或其他工藝變量，對(duì)原料藥質(zhì)量非常重要的步驟使用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟采用一類溶劑和/或有毒金屬的步驟有多變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟：

29、多種試劑、催化劑、溶劑等最終純化步驟返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟應(yīng)討論和識(shí)別，對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟，因一般需在申報(bào)資料3.2.S.2.2中描述。可采用的方法之一，是對(duì)起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的特定項(xiàng)目進(jìn)行控制（例如，手性雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)限度）。這類提議是否被接受將取決于該起始物料與原料藥的接近程度，及其對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2

30、EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟對(duì)固體形態(tài)特性產(chǎn)生影響的步驟都會(huì)被認(rèn)為是關(guān)鍵的，尤其是如果原料藥是用于固體制劑生產(chǎn)時(shí)，因?yàn)檫@些可能會(huì)對(duì)原料藥的溶出度有不良影響，從而影響到生物利用度。針對(duì)“3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝”中標(biāo)識(shí)的關(guān)鍵步驟，要提交檢測(cè)項(xiàng)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所做出的論證。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇

31、的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 較短的合成路線較短的合成路線論證一個(gè)較短的合成路線，也有可能被接受的，但需要有明確的科學(xué)理由，并且是例外情況，而非常態(tài)。在這種情況下，要證明合成起始物料的步驟對(duì)于原料藥的質(zhì)量并不關(guān)鍵（如上定義），將為避免源自非GMP步驟污染所采用的工藝步驟，要結(jié)合到控制策略中。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋2-2-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則B B （續(xù)）（續(xù)） 起始物料本身是一種原料藥起始物料本身是一種原料藥包括在歐洲藥典各論中，且原料藥生產(chǎn)商已證明

32、歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該起始物料，該起始物料持有CEP，則是可以接受的。另一種情況是，該起始物料可能已經(jīng)作為原料藥被用于歐盟上市許可的制劑中。不管怎樣，在申報(bào)資料中要提交上市許可仍處于有效狀態(tài)的明確證據(jù)，以及起始物料在GMP下生產(chǎn)，符合已上市產(chǎn)品中所用原料藥相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋3-3-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則C C 因此，對(duì)原料藥純度來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵的步驟，需要在GMP條件下實(shí)施，并遵守所要求的控制，這是所有控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄

33、3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 原料藥GMP的要求（ICH Q7），已納入了歐盟藥品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料藥的基本要求”。對(duì)于原料藥，從起始物料引入之后、且對(duì)控制策略有重要影響的生產(chǎn)工藝，均適用GMP。GMP指南，意在幫助企業(yè)保證原料藥符合其應(yīng)有的質(zhì)量和純度要求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本

34、原則D D 令歐盟藥監(jiān)機(jī)構(gòu)擔(dān)憂的是，某些雜質(zhì)，從非GMP生產(chǎn)步驟引入原料藥，如常規(guī)分析測(cè)試不能檢測(cè)出來(lái)，則具有較大的風(fēng)險(xiǎn)，例如，前端非GMP工藝中，用于其它目的罐沒(méi)有徹底清潔、或工藝控制不充分。在GMP條件下進(jìn)行的合成步驟越少，對(duì)原料藥質(zhì)量造成的風(fēng)險(xiǎn)就越高。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 對(duì)特定的生產(chǎn)路線采用控制策略，可以轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，保證原料藥的質(zhì)量。控制策略保證了單個(gè)批次的質(zhì)量，而GMP則可以保證控制策略有效性所需的條件不會(huì)

35、隨時(shí)間而變化。這并非說(shuō)，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路線，或者在GMP下實(shí)施較長(zhǎng)的合成路線來(lái)彌補(bǔ)較差的控制策略，都不被EU接受。起始物料、中間和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、反應(yīng)參數(shù)（化學(xué)計(jì)量、溫度、pH值、反應(yīng)時(shí)間等）、中控、放行測(cè)試，以及GMP控制下的操作，所有這些都是控制策略不可分割的一部分。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 盡管，并不反對(duì)起始物料生產(chǎn)商按照GMP原則操作對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)商聲明如“我們承諾按照GMP生產(chǎn)起始物料，并愿意接受

36、檢查”，EU官方是不接受的因?yàn)樵纤幤鹗嘉锪系纳a(chǎn)，現(xiàn)在不在EU GMP指南的適用范圍內(nèi)。并且，現(xiàn)在也沒(méi)有檢查程序，起始物料之前的步驟對(duì)于申報(bào)人和檢查人來(lái)說(shuō)也并不透明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 同樣的，審閱人員不會(huì)接受第三方的保密資料，這些提議有時(shí)是由起始物料或中間體生產(chǎn)商或合成工藝所用原料的供應(yīng)商提出的，目的是將一個(gè)高級(jí)中間體作為起始物料。如果說(shuō)曾經(jīng)接受過(guò)這類的GMP聲明，那么并不表示在產(chǎn)品的生命周期都是需要的，也就是說(shuō)如果之后對(duì)供

37、應(yīng)鏈有變更，或?qū)ζ鹗嘉锪锨暗纳a(chǎn)步驟有變更，可以不需要提交相同的聲明。EU當(dāng)局不會(huì)要求或強(qiáng)制提交該聲明。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 在被批準(zhǔn)后，如果因合成路線的變更，需要重新界定起始物料，則必須根據(jù)本文列出的相同原則，進(jìn)行提議、論述和評(píng)估。EU當(dāng)局不會(huì)接受類似“該中間體或起始物料可以由其它已確認(rèn)合格供應(yīng)商提供”的簡(jiǎn)單聲明，除非申報(bào)人提交了其來(lái)源的詳細(xì)資料，并且當(dāng)局完成了法規(guī)評(píng)審。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)I

38、CH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋4-4-針對(duì)針對(duì)SMSM選擇的選擇的基本原則基本原則D D 通過(guò)對(duì)ASMF、CEP文檔或模塊3.2.S提交更新或變更、來(lái)縮短已批準(zhǔn)的合成路線的某些分支，常常因?yàn)閷⒑铣陕肪€的一部分外包出去了。這表示，之前作為中間體的物料，要重新定義為新的起始物料，但是接受這種提議，將會(huì)降低法規(guī)監(jiān)管力度，弱化控制策略。如果與生命周期內(nèi)供應(yīng)鏈的變更相關(guān)聯(lián)，這種變更可能對(duì)原料藥整體質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，則對(duì)它的關(guān)注，就顯得尤為重要。因此，如沒(méi)有非常好的科學(xué)理由，縮短生產(chǎn)工藝是不太可能被接受的。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)IC

39、H Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋5-5-原文原文 術(shù)語(yǔ)“重要結(jié)構(gòu)片斷”常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為與原料藥結(jié)構(gòu)相近。在本文中，該短語(yǔ)適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。聲明一個(gè)較高級(jí)的中間體是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)片斷，從而論證其可以作為起始物料會(huì)被認(rèn)為是無(wú)效的。因?yàn)槿绻@樣的話，那么生產(chǎn)工藝中的所有中間體都可被作為起始物料了。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋6-6-原文原文 在論述起始物料的選擇時(shí)，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個(gè)合成方

40、法和控制策略，結(jié)合上列所有各類原則。通常，申報(bào)人/生產(chǎn)商會(huì)選擇少數(shù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對(duì)起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會(huì)被接受。僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長(zhǎng)并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.2 EMA3.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思3.2.1 3.2.1 注釋注釋7 7 原文原文再次強(qiáng)調(diào)的是，半合成起始物料，應(yīng)符合上述起始物料通則，這已經(jīng)在注釋6里做了總結(jié)

41、。根據(jù)注釋2中的定義，如果發(fā)酵步驟或提取步驟被認(rèn)為是很關(guān)鍵的，考慮到發(fā)酵工藝或提取步驟的易變/不可控性，其生產(chǎn)應(yīng)該在GMP條件下操作。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.3 CDE3.3 CDE觀點(diǎn)觀點(diǎn) 起始原料選擇的基本原則：起始原料選擇的基本原則：（20152015年年CDECDE培訓(xùn)培訓(xùn)PPT- PPT- 對(duì)對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉）李眉） 1 1）應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，）應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始原反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始原料。料。 2 2）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始

42、原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。求。返回總目錄返回第三節(jié)目錄3.3 CDE3.3 CDE觀點(diǎn)觀點(diǎn)起始原料選擇的基本原則：起始原料選擇的基本原則： ( (續(xù)續(xù)) ) 3 3）起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源，）起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源，必要時(shí)應(yīng)符合必要時(shí)應(yīng)符合GMPGMP生產(chǎn)的

43、有關(guān)要求，并配合各級(jí)藥監(jiān)部門做好原料藥生產(chǎn)的有關(guān)要求，并配合各級(jí)藥監(jiān)部門做好原料藥的的GMPGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查工作?，F(xiàn)場(chǎng)檢查工作。 4 4）起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生）起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，要求的起始原料，如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。返回總目錄返回第三節(jié)目錄四、申

44、報(bào)時(shí)應(yīng)提供哪些資料四、申報(bào)時(shí)應(yīng)提供哪些資料4.1 ICH Q11的要求4.1.1 合成原料藥4.1.2 半合成原料藥4.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思 注釋8, 9, 10, 11返回總目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料 起始物料或源物料的信息申報(bào)起始物料或源物料的信息申報(bào) 應(yīng)標(biāo)識(shí)出所有擬定的起始原料或源物料，并提供適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量指標(biāo)。對(duì)合成和半合成原料藥的起始物料的選擇，必須進(jìn)行合理性解釋。【注釋8】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料 4.1.1

45、4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋 a) 提供合理性解釋，應(yīng)包含以下信息起始物料分析方法檢測(cè)其雜質(zhì)的能力這些雜質(zhì)及其后續(xù)衍生物的去向和去除各起始物料的質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)控制策略的貢獻(xiàn)【注釋9】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料4.1.1 4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋b) 合理性解釋的證明材料，包括該API現(xiàn)行合成路線的流程圖，標(biāo)示擬定的起始物料c) 變更控制起始物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、API合成路線（從起始物料至最終原料藥）發(fā)

46、生變更，必須提交官方審核，批準(zhǔn)后才能實(shí)施。d) 供應(yīng)商管理有關(guān)起始物料供應(yīng)商，還要符合當(dāng)?shù)厮幷C(jī)構(gòu)的區(qū)域性要求【注釋10】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料4.1.1 4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋e) 商業(yè)化可得的化學(xué)品作為起始物料，一般不需要做合理性解釋通常也作為現(xiàn)有的、非藥用商品上市銷售f) 定制合成生產(chǎn)的化學(xué)品不認(rèn)為是商業(yè)化可得的如被擬定為起始物料，也要按照ICH Q11第5.1.1節(jié)的原則，并作選擇合理性解釋。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114

47、.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料4.1.1 4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋g) 額外純化后原料作為起始物料在某些情況下，原料藥生產(chǎn)商可能需要采取額外的純化步驟，以確保商業(yè)化可得的起始物料的質(zhì)量始終如一。額外的純化步驟，在申報(bào)文件的原料藥生產(chǎn)工藝描述一節(jié)中描述。h) 對(duì)購(gòu)入的和純化后的起始物料，通常都必須提供規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)?！咀⑨?1】返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料.2半合成原料藥的起始物料選擇的合理性解釋半合成原料藥的起始物料選擇

48、的合理性解釋已分離中間體，被擬定為半合成原料藥的起始物料必須提供一份合理化解釋文件, 針對(duì)該起始物料符合ICH Q11第5.1.1節(jié)中基本原則的理由。否則，申請(qǐng)人就必須從源物質(zhì)（微生物或植物物質(zhì)）開始詳細(xì)描述相關(guān)的制造工藝，適當(dāng)時(shí)，還必須對(duì)這些物料進(jìn)行確認(rèn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.1 ICH Q114.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料要求提供的申報(bào)資料.3生物技術(shù)生物技術(shù)/ /生物產(chǎn)品的源物料或起始物料的資格確認(rèn)生物產(chǎn)品的源物料或起始物料的資格確認(rèn)指導(dǎo)原則包含在ICH Q5A，Q5B 和Q5D中返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH

49、 Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注釋注釋8 8 原文原文要提交起始物料生產(chǎn)商和供應(yīng)商的資料，包括名稱、地址、生產(chǎn)所用合成路線圖、標(biāo)示所用的所有試劑、催化劑和溶劑。沒(méi)有這些資料，就無(wú)法對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行適當(dāng)評(píng)審。起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括雜質(zhì)，應(yīng)考慮對(duì)已知、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)制訂適當(dāng)?shù)南薅?，適當(dāng)時(shí)還要制訂起始物料合成中所用的溶劑、試劑和催化劑的限度。應(yīng)根據(jù)起始物料中出現(xiàn)雜質(zhì)的來(lái)源、去向和清除情況建立可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)開發(fā)方法以能檢測(cè)到可反應(yīng)的異構(gòu)體和其它雜質(zhì)，以及可能帶入原料藥的雜質(zhì)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思

50、4.2.1 4.2.1 注釋注釋8 8 原文原文（續(xù)）（續(xù)）所用的分析方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。如果該分析方法對(duì)于控制原料藥的質(zhì)量非常關(guān)鍵，則需要采用表格總結(jié)的方式提交驗(yàn)證結(jié)果。當(dāng)然，并不需要提交驗(yàn)證報(bào)告。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注釋注釋9 9 原文原文起始物料的適用性需要根據(jù)5.1部分中的原則作整體論述，而不只是針對(duì)選擇的單個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行論述。要讓起始物料的論述讓人滿意，對(duì)論證內(nèi)容進(jìn)行評(píng)審時(shí)最關(guān)鍵的是描述雜質(zhì)的形成、去向和清除。申報(bào)文件中必須包括對(duì)已知和未知雜質(zhì)的適當(dāng)討論，包括殘留溶劑、催化劑、金屬和試劑。起始

51、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括已知、未知和總雜質(zhì)（包括潛在的基因毒性）的檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)包括原料藥合成中所用溶劑、試驗(yàn)和催化劑的限度。如果對(duì)雜質(zhì)的討論不夠充分，評(píng)審人員就無(wú)法對(duì)所擬的起始物料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注釋注釋10 10 原文原文所擬起始物料的質(zhì)量必須達(dá)到足夠的標(biāo)準(zhǔn)，與控制策略一起，用于保證原料藥的質(zhì)量。起始物料的生產(chǎn)路線和生產(chǎn)商*資料也需要在申報(bào)資料中提交，以使得評(píng)審人員能對(duì)起始物料和其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行評(píng)審。如果生產(chǎn)起始物料的某合成步驟視為關(guān)鍵步驟，并接近

52、原料藥（指合成步驟數(shù)）或?qū)﹄s質(zhì)譜有影響，則應(yīng)考慮重新定義起始物料，將其移至較前的點(diǎn)，這時(shí)一定要考慮整個(gè)合成路線和控制策略（見(jiàn)注釋2）。*當(dāng)ICH Q11提到起始物料供應(yīng)商時(shí)，在EU內(nèi)是作為生產(chǎn)商來(lái)解釋的。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注釋注釋10 10 原文原文- -續(xù)續(xù)要強(qiáng)調(diào)的是，上市許可持有人，承擔(dān)著在產(chǎn)品生命周期中維護(hù)原料藥質(zhì)量的法定責(zé)任。這意味著，起始物料合成路線的變更，都要評(píng)估其對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，所有可能會(huì)產(chǎn)生影響的修訂，例如，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)商的變更，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兏陥?bào)。原料藥生產(chǎn)商

53、，通常是獨(dú)立于申報(bào)人的，在此扮演了非常重要的角色，也有責(zé)任保證其所生產(chǎn)的原料藥的質(zhì)量。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.2 EMA4.2 EMA對(duì)對(duì)ICH Q11ICH Q11的反思的反思4.2.1 4.2.1 注釋注釋11 11 原文原文僅僅聲明一種物料是商業(yè)可獲得，而沒(méi)有其它支持性資料，是不夠充分，不能證明其可以作為起始物料。申報(bào)人有責(zé)任說(shuō)明，該商業(yè)可獲得的起始物料，不是訂制合成的，而是非制藥市場(chǎng)所用的商業(yè)化物料，在申報(bào)資料中提交支持性文件進(jìn)行證明。還要證明，商業(yè)可獲得的起始物料的質(zhì)量，足以滿足原料藥的生產(chǎn)使用要求。為使評(píng)審人員能評(píng)估是否有必要對(duì)商業(yè)可獲得物料作進(jìn)一步精制，還需要提交雜質(zhì)譜的資料

54、。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.3 CDE4.3 CDE觀點(diǎn)觀點(diǎn)- -受理技術(shù)要求受理技術(shù)要求對(duì)起始物料信息的提交要求對(duì)起始物料信息的提交要求（20152015年年CDECDE培訓(xùn)培訓(xùn)PPT- PPT- 對(duì)對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉）李眉） 列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。 對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。 提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)雜質(zhì)的控制。 提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑

55、。返回總目錄返回第四節(jié)目錄4.3 CDE4.3 CDE觀點(diǎn)觀點(diǎn)- -受理技術(shù)要求受理技術(shù)要求對(duì)起始物料信息的提交要求對(duì)起始物料信息的提交要求 （續(xù)）（續(xù)） 不同來(lái)源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來(lái)源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來(lái)源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響。 原料藥生產(chǎn)廠如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。返回總目錄返回第四節(jié)目錄五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.15.2 嗎替麥考酚酯 發(fā)酵工藝 CDE申報(bào)案例返回總目錄五、起始物料的案例五、起始物料的

56、案例5.2 5.2 發(fā)酵半合成原料藥發(fā)酵半合成原料藥CDECDE申報(bào)案例申報(bào)案例 （2015年CDE培訓(xùn)PPT- 對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉）如果起始原料為微生物發(fā)酵的產(chǎn)物，需提供-菌種來(lái)源的證明菌種來(lái)源的證明菌種分類鑒定菌種分類鑒定菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究菌種篩選及五代以上的傳代穩(wěn)定性研究發(fā)酵工藝發(fā)酵工藝提取工藝提取工藝 - 等詳細(xì)的資料返回總目錄返回第五節(jié)目錄五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥發(fā)酵半合成原料藥 CDECDE申報(bào)案例申報(bào)案例 嗎替麥考酚酯（Mycophenolate Mofetil）

57、是霉酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物, 由羅氏公司開發(fā)。用于預(yù)防急性器官排異反應(yīng)，治療同種異體腎移植后難治性排異反應(yīng)。還用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。 合成工藝如下:返回總目錄返回第五節(jié)目錄ONOOOOOOHOHOOOOOH麥考 酚酸 麥考 酚酸酯ONOH嗎啉乙 醇五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥發(fā)酵半合成原料藥 CDECDE申報(bào)案例申報(bào)案例 某菌株系從國(guó)內(nèi)某菌株系從國(guó)內(nèi)-土壤中分離獲得，保藏在土壤中分離獲得，保藏在-集團(tuán)菌種保藏中心。集團(tuán)菌種保藏中心。通過(guò)培養(yǎng)特征和形態(tài)觀察等方面研

58、究資料，判斷生產(chǎn)菌株為短密青霉通過(guò)培養(yǎng)特征和形態(tài)觀察等方面研究資料，判斷生產(chǎn)菌株為短密青霉（Penicillium BervicompactumPenicillium Bervicompactum） 。 附附: :菌種來(lái)源證明菌種來(lái)源證明及及分類鑒定報(bào)告分類鑒定報(bào)告（菌種編號(hào)：略（菌種編號(hào)：略 ）、）、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)( (附含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證的資料附含量及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證的資料) )、檢驗(yàn)報(bào)告檢驗(yàn)報(bào)告及及工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證資料資料( (包括包括: :傳代穩(wěn)定性研究等傳代穩(wěn)定性研究等) )返回總目錄返回第五節(jié)目錄五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 嗎替麥考酚酯嗎替

59、麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥發(fā)酵半合成原料藥 CDECDE申報(bào)案例申報(bào)案例 返回總目錄返回第五節(jié)目錄XXXXXXXX集團(tuán)有限公司菌種鑒定保藏中心集團(tuán)有限公司菌種鑒定保藏中心菌種鑒定報(bào)告菌種鑒定報(bào)告 實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)?zāi)康模篧CBWCB 與與 MCBMCB 的鑒定比較的鑒定比較送檢部門送檢部門XXXX藥業(yè)菌種中藥業(yè)菌種中心心送檢時(shí)間送檢時(shí)間略略樣品名稱樣品名稱 -速凍管一支，速凍管一支，-斜面一支斜面一支鑒定負(fù)責(zé)人鑒定負(fù)責(zé)人（簽字）（簽字）鑒定操作人鑒定操作人（簽字）（簽字）五、起始物料的案例五、起始物料的案例5.2 5.2 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 發(fā)酵半合成原料藥發(fā)酵半合成原料藥 CDECDE申報(bào)案例申報(bào)案例 返回總目錄返回第五節(jié)目錄材料與方法材料與方法參照參照常見(jiàn)細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊(cè)常見(jiàn)細(xì)菌系統(tǒng)鑒定手冊(cè)等書中的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。等書中的有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。菌種編號(hào)菌種編號(hào): : 略略培養(yǎng)特征培養(yǎng)特征：采用酵母麥芽精瓊脂、麥芽汁、查氏、無(wú)機(jī)鹽淀粉、甘油天冬素培養(yǎng)基：采用酵母麥