阿法骨化醇治療骨質(zhì)疏松

1、骨質(zhì)疏松的藥物治療阿法骨化醇的臨床應(yīng)用 2 22主要內(nèi)容維生素D概述法能防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制法能治療骨質(zhì)疏松癥法能的治療安全性3主要內(nèi)容維生素D概述法能防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制法能治療骨質(zhì)疏松癥法能的治療安全性防治骨質(zhì)疏松藥物促進(jìn)骨鈣化藥物防治骨質(zhì)疏松藥物促進(jìn)骨形成藥物防治骨質(zhì)疏松藥物抑制骨吸收藥物防治骨質(zhì)疏松藥物雙膦酸鹽；降鈣素；雌激素氟制劑,PTH片段鈣劑；維生素D及其代謝物活性維生素D代謝過(guò)程u維生素D：有40多種代謝產(chǎn)物，其中VD3發(fā)揮生物活性；u維生素D的來(lái)源：食物攝入，皮膚合成；u維生素D的活化：肝臟、腎臟的羥化u活性形式：1,25 -(OH)2D3 維生素D的代謝7 7維生素維生素D D

2、的經(jīng)典作用的經(jīng)典作用鈣血鈣 礦化 腸 骨 腎8 8自身免疫性疾病多發(fā)性硬化病骨質(zhì)疏松Calcitriol癌癥高血壓糖尿病（1型和2型）感染結(jié)核銀屑病維生素D的非經(jīng)典作用心血管病抑郁癥甲旁亢肌肉強(qiáng)度降低脫發(fā)？缺乏VDR的小鼠發(fā)生高血壓人體內(nèi)VD水平與高血壓、肥胖相關(guān)RCT結(jié)果不一致In vitro：VD刺激細(xì)胞分化缺乏VDR的小鼠容易發(fā)生惡性腫瘤人群相關(guān)研究：VDR水平與癌癥發(fā)生負(fù)相關(guān)VD抑制PTH的合成與分泌VD抑制甲狀旁腺增生VD刺激鈣受體，從而抑制PTH的產(chǎn)生已用于腎性甲旁亢的治療VD抑制細(xì)胞增殖VD誘導(dǎo)細(xì)胞分化VD抑制新生血管9 9維生素D缺乏在成人，嚴(yán)重的維生素D減少會(huì)導(dǎo)致骨軟化輕度的

3、缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)疏松原發(fā)性維生素D缺乏維生素D攝入較少，導(dǎo)致活性代謝物產(chǎn)物減少1,25(OH)2D3生物活性缺乏腎臟活性降低或者靶器官反應(yīng)性降低或者維生素D抵抗 維生素D與骨質(zhì)疏松癥 阿法骨化醇能夠預(yù)防骨量的丟失，增加骨密度骨量 維生素D水平降低導(dǎo)致肌力下降 年齡相關(guān)性跌倒與肌力下降顯著相關(guān)跌倒 薈萃分析顯示25(OH)D水平75nmol/L可以使骨折的發(fā)生率明顯減少1骨折1 Dawson-Hughes B, et al.Vitamin D recommendations for older adults。Osteoporosis International 21,1151-1154,201011

4、主要內(nèi)容活性維生素活性維生素D D與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生腸鈣骨鈣鈣結(jié)合蛋白鈣結(jié)合蛋白：促進(jìn)腸鈣吸收活性維生素D普通維生素D年齡增大腎臟功能腎臟功能減退減退活性維生素活性維生素D D鈣結(jié)合蛋白 腸鈣吸收減少血鈣PTH骨鈣大量釋放進(jìn)入血液骨鈣 骨質(zhì)疏松肝肝腎臟腎臟轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化血管1313骨質(zhì)疏松治療誤區(qū)骨質(zhì)疏松治療誤區(qū)骨質(zhì)疏松患者骨量減少骨質(zhì)疏松患者骨量減少的關(guān)鍵是腸鈣吸收的能的關(guān)鍵是腸鈣吸收的能力下降力下降鈣攝入再多，吸收不增鈣攝入再多，吸收不增加也沒(méi)用加也沒(méi)用決定腸鈣吸收的關(guān)鍵是決定腸鈣吸收的關(guān)鍵是最終的最終的D D激素水平激素水平VD25(OH)VD31,25(OH)2VD32525

5、111(OH)VD3(D3)單純補(bǔ)鈣維生素D骨質(zhì)疏松患者腎功能減退，骨質(zhì)疏松患者腎功能減退，VDVDD D激素轉(zhuǎn)化的途徑不通激素轉(zhuǎn)化的途徑不通暢暢普通的普通的VDVD補(bǔ)充再多也沒(méi)用補(bǔ)充再多也沒(méi)用補(bǔ)充法能才能增加體內(nèi)補(bǔ)充法能才能增加體內(nèi)D D激激素的水平素的水平盲目補(bǔ)鈣有誤區(qū)盲目補(bǔ)鈣有誤區(qū)美國(guó)、瑞士等美國(guó)、瑞士等6 6國(guó)老人院經(jīng)國(guó)老人院經(jīng)5 5年多的流行病學(xué)研究發(fā)年多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：現(xiàn)：?jiǎn)渭冄a(bǔ)鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率單純補(bǔ)鈣不僅不能降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生率, ,相反骨質(zhì)相反骨質(zhì)疏松患者疏松患者高鈣補(bǔ)充高鈣補(bǔ)充后髖部后髖部骨折的發(fā)生率上升了骨折的發(fā)生率上升了50%50%盲目補(bǔ)鈣可能會(huì)

6、導(dǎo)致結(jié)石、血管硬化、高血壓等疾盲目補(bǔ)鈣可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)石、血管硬化、高血壓等疾病病單純補(bǔ)鈣維生素D500mg/日鈣治療3年，骨密度下降7.8%安慰劑 + 500 mg CaN=42骨化醇 0.25g x 2 + 500 mg CaN=24 Menczel J, Foldes J, Steinberg R, Leichter I, Shalita B, Bdolah-Abram T, Kadosh S, Mazor Z, Ladkani D. Alfacalcidol (alpha D3) and calcium in osteoporosis. Clin Orthop 1994 Mar;(300)

7、:241-7* * P0.05, 與治療前相比； P0.05, 組間比較絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女平均年齡67歲治療3年單純補(bǔ)鈣維生素D糾正盲目補(bǔ)鈣的誤區(qū)糾正盲目補(bǔ)鈣的誤區(qū)人體內(nèi)的鈣平衡可通過(guò)低劑量的活性維生素人體內(nèi)的鈣平衡可通過(guò)低劑量的活性維生素D D補(bǔ)充補(bǔ)充而保持而保持骨質(zhì)疏松時(shí)活性維生素骨質(zhì)疏松時(shí)活性維生素D D的缺乏比鈣的不足更為重的缺乏比鈣的不足更為重要要鈣劑只有在活性維生素鈣劑只有在活性維生素D D的作用下方可被骨骼有效的作用下方可被骨骼有效的利用的利用活性維生素活性維生素D D可以消除高鈣補(bǔ)充的副作可以消除高鈣補(bǔ)充的副作用用單純補(bǔ)鈣維生素D普通維生素D不能增加腸鈣吸收普通維生素D不能抑制

8、PTH分泌單純補(bǔ)鈣維生素D*結(jié)論：對(duì)于患骨折性骨質(zhì)疏松老年婦女- 維生素D的腸鈣吸收沒(méi)有刺激作用，也不抑制骨吸收- 骨化醇既顯著增加鈣吸收，又明顯抑制骨吸收036月腸鈣吸收血漿PTH(pmol/L)普通維生素D500-1000IU/日骨化醇, 0.5g/日* P0.05 與治療前比較脊椎骨折骨質(zhì)疏松老年婦女(n=46, 均齡69歲)，治療6個(gè)月，隨機(jī)對(duì)照多中心研究1818500張張?zhí)嵝眩杭偃缒环免}或維生素提醒：假如您只服用鈣或維生素D DCaCa+骨骨 量量骨骨 量量骨骨 量量再多的鈣也會(huì)流失！再多的鈣也會(huì)流失！維生素D藥物分類(lèi) 普通維生素D 維生素D 活性維生素D 單羥基:阿法骨化醇 雙

9、羥基:骨化三醇 單羥基:骨化二醇2020維生素D的代謝過(guò)程普通VD25(OH)VD31,25(OH)2VD3攝入陽(yáng)光血液濃度：100生物活性：“1”孟迅吾，活性維生素D和原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥血液濃度：1000生物活性：3血液濃度：“1”生物活性：500裝配25號(hào)腿裝配1號(hào)腿25251(. .增加鈣結(jié)合蛋白促進(jìn)腸鈣吸收11(OH)VD3法能的代謝過(guò)程VD325(OH)VD31,25(OH)2VD3攝入陽(yáng)光裝配25號(hào)腿裝配1號(hào)腿25251(D3,骨化醇，法能)(骨化三醇)(. .北方冬春季陽(yáng)光 肝臟的羥化能力十分強(qiáng) 骨中也有25位羥化酶的表達(dá)充分利用人體自主調(diào)控能力小時(shí) 080012001600200

10、02400040008001200服用骨化三醇服用骨化三醇脈沖式脈沖式高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)高高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)高 服用法能平穩(wěn)式安全且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)血漿D激素水平 藥代動(dòng)力學(xué)比較Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232.與骨化三醇相比，法能（阿法骨化醇）血藥濃度平穩(wěn)，避免了高鈣血癥發(fā)生，更加安全法能與骨化三醇的比較法能骨化三醇1,25(OH)2D3無(wú)需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮作用骨化三醇 法能1 (OH)D3通過(guò)肝臟或者成骨細(xì)胞的25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化成為1,25(OH)2D3 半衰期為17.6h，不易引起高鈣血癥、高磷血癥等1。服藥2h后即可達(dá)到作用高峰，血漿半衰期為4-6h。

11、有發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣的風(fēng)險(xiǎn)1。徐苓，骨質(zhì)疏松癥。2011年11月第1版鈣過(guò)量吸收，導(dǎo)致高鈣血癥，不容忽視3高鈣血癥組（N=149）正常血鈣組（N=298）25年內(nèi)，高鈣血癥組患者的死亡率顯著高于正常血鈣組（P=0.015）2525阿法骨化醇安全性好u 2579名受試者接受3個(gè)月阿法骨化醇（1g/d）與阿倫膦酸鹽聯(lián)用口服 , 85人發(fā)生178次不良事件：食欲不振、惡心、嘔吐及皮膚搔癢感，未見(jiàn)高鈣血癥發(fā)生。不良事件發(fā)生率為3.3%1。u 1159名腎性骨?。?-5期）繼發(fā)性甲旁亢患者接受12個(gè)月阿法骨化醇（0.25g/d- 1g/d ）口服，僅出現(xiàn)4例不良事件：3人出現(xiàn)胃腸道不適，僅1人出現(xiàn)高鈣

12、血癥2。u 日本JOINT研究：2164名絕經(jīng)后老年骨質(zhì)疏松婦女接受阿倫膦酸鹽與阿法骨化醇（1g/d）聯(lián)合治療的對(duì)照研究，僅有1例發(fā)生高鈣血癥3。1Schacht E, et al. Risk reduction of falls and fractures, reduction of back pain and safety in elderly high risk patients receiving combined therapy with alfacalcidol and alendronate: a prospective study. Arzneimittelforschung.

13、 2011;61(1):40-54.2 Reichel H. Low-dose alfacalcidol controls secondary hyperparathyroidism in predialysis chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2010;114(4):c268-76. 3 Orimo H, et al. Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture: the Japanese O

14、steoporosis Intervention Trial (JOINT) - 02. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1273-84. 指南各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素D及其衍生物的充足攝入為基礎(chǔ)措施NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.中國(guó)原發(fā)性骨疏松診治指南(2011)維生素D與骨質(zhì)疏松R. Nuti.G. Bianchi.M.L. Brandi.R. Caudarella e

15、t al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int (2006) 26: 445453148名絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松女性名絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松女性（血液維生素（血液維生素D正常）正常）分組：分組：1.ALF+ALNALF+ALN880IU 普通維生素D+1000 mg 鈣劑 2. PLC+ALN PLC+ALN 1 g 阿法骨化醇+1000 mg 鈣劑/天阿法骨化醇聯(lián)

16、合鈣劑12個(gè)月、18個(gè)月顯著增加骨密度；普通維生素D聯(lián)合鈣劑12個(gè)月、18個(gè)月不能增加骨密度；聯(lián)合治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松D. Felsenberg, O. Bock1, H. Borst, et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass, J Musculoskelet Neuronal Interact 2011; 11(1):34-45279 名絕經(jīng)

17、后骨質(zhì)疏松或骨量減少分組：ALF+ALN70 mg阿侖膦酸鹽/周+500 mg 鈣劑+1 g 阿法骨化醇/天 PLC+ALN 70 mg阿侖膦酸鹽/周+500 mg 鈣劑+安慰劑/天 阿法骨化醇與阿侖膦酸鹽聯(lián)用顯著增加骨質(zhì)疏松患者的骨密度不同時(shí)間點(diǎn)（12m/24m/36m）的改善作用都顯著優(yōu)于阿侖膦酸鹽單用聯(lián)合治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常慢性腎臟病人普遍存在礦物質(zhì)與骨代謝紊亂在慢性腎臟病人（CKD）的早期就開(kāi)始，已有一半患者出現(xiàn)腎性骨??；當(dāng)進(jìn)入CKD終末期時(shí)，幾乎所有的患者出現(xiàn)腎性骨病。腎性骨病發(fā)病機(jī)制 腎排泄功能下降 腎內(nèi)分泌功能下降慢性腎功能衰竭（GFR減少至3050m

18、l/min） 腸鈣吸收下降，低鈣血癥 1,25(OH)2D3合成減少 1羥化酶抑制 甲狀旁腺激素分泌增加高磷血癥 骨外鈣化繼發(fā)性甲旁亢骨吸收增加腎性骨病年齡：14.5 4.0 歲；group 1：對(duì)照組 ； group 2： 口服阿法骨化醇,每日0.25g；治療時(shí)間：12個(gè)月結(jié)論：阿法骨化醇治療兒童腎性骨病有效，切安全性良好。臨床療效確切中國(guó)血液凈化2005年6月第4卷第6期四期研究結(jié)果Low-Dose Alfacalcidol Controls Secondary Hyperparathyroidism in Predialysis Chronic Kidney Disease, Helmu

19、t Reichel, Nephrological Center, Villingen-Schwenningen , Germany, Nephron Clin Pract 2010;114:c268c276觀察了1159名患有CKD及sHPT患者，入選的標(biāo)準(zhǔn)是CKD 35病人。受試病人來(lái)自于241家德國(guó)的治療中心。治療初期阿法骨化醇攝入的平均劑量是0.28ug，61.8%患者每日阿法骨化醇劑量是0.34ug。P0.01P0.001P0.001PTH 20 pmol/L亞組所有治療病人所有治療病人法能與骨化三醇療效相當(dāng)Kiattisunthorn K et al. Randomized tria

20、l comparing pulse calcitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton). 2011 Mar;16(3):277-84. 透析患者繼發(fā)性甲旁亢，使用骨化三醇或者阿法骨化醇24周后，比較療效：無(wú)差異活性維生素D在腎性骨病中的合理應(yīng)用活性維生素D應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)GIOP(糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松）的機(jī)理 Bone. 2001;29(6):498-505 Bone. 2001;29(6):49

21、8-505 糖皮質(zhì)激素性激素合成和分泌鈣重吸收PTHPTH敏感性鈣吸收吞噬代謝增殖增殖骨吸收骨質(zhì)疏松3737激素治療的常見(jiàn)并發(fā)癥Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6. 激素與骨質(zhì)疏松徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志 ，2004，21， 11.2.0%0.3%1.3%0.1%0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0非脊椎非脊椎脊椎脊椎骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率糖皮質(zhì)激素治療組對(duì)照組n=244,235n=244,23554%200%J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 骨折發(fā)生率與激素用量相關(guān)性0.991.551.

22、772.592.275.180123456髖骨 椎骨骨折危險(xiǎn)系數(shù)2.5mg/日2.5-7.5mg/日7.5mg/日J(rèn) Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000 聯(lián)合治療P. Lakatos et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis by alfacalcidol.Z Rheumatol 59:Suppl 1肌肉狀況良好指數(shù)肌肉狀況良好指數(shù)TUG 10 s (sec), CRT 8 steps).1.阿法骨化醇顯著提高骨鈣素、型前膠原羧基端前肽的表達(dá)2. .阿法骨化醇顯著提高骨密度40名長(zhǎng)期接受激素治療風(fēng)濕病患者名長(zhǎng)期接受激素治療風(fēng)濕病患者隨機(jī)分組：隨機(jī)分組： 0.5-1 g阿法骨化醇阿法骨化醇 500mg 鈣劑鈣劑 4141J. D. et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Int (2004) 24: 6370204名長(zhǎng)期接受激素治療