第四十三章人工合成抗菌藥

1、精品資料推薦藥理學(xué)pharmacology第四十三章人工合成抗菌藥氟瞳諾酮類藥物的心臟毒性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氟嚨諾酮類藥物具有潛在的心臟毒性，主要表現(xiàn)劑屋依賴性QT間期延長, 注射給藥時(shí)尤為明顯。氟唾諾酮類藥物的心臟不良反應(yīng)罕見，明顯少于肝臟毒性、光毒性、中樞 神經(jīng)系統(tǒng)毒性。但是，心臟毒性一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重，甚至可威脅生命。氟唾諾酗類藥物對(duì)豚鼠心肌動(dòng)作電位影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在相同的血漿藥物濃度（100 pmol/L）下，司帕沙星、加替沙星、格帕沙星與莫西沙星分別使動(dòng)作電位時(shí)程延長了41% .31%、 24%與25% ；而左氧氟沙星、曲伐沙星、環(huán)丙沙星、吉米沙星不延長或極少延長動(dòng)作電位時(shí)程。

2、氟唾諾酮類藥物阻斷小鼠心肌細(xì)胞快速延遲整流鉀電流（IKr）的IC50值（即50% IKr被抑制的濃 度,pmoVL）分別為0.23 （司帕沙星）、0.75 （莫西沙星）、26.5 （加替沙星）與27.2 （格帕沙星）。 列有報(bào)告比較了7種氟唾諾酮類藥物對(duì)IKr的阻滯強(qiáng)度，依次為司帕沙星 > 格帕沙星 > 莫西沙星> 加替沙星 > 左氧氟沙星 > 環(huán)丙沙星 > 氧氟沙星。娥哇諾酮類藥物導(dǎo)致心臟毒性的主要原因是其阻滯了心臟鉀通道，特別是IKr，從而延長QTc 間期。臨床上，此類QTc間期延長可引發(fā)心律失常，最常見的是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（TdP） 甚至心室頤動(dòng)

3、。臨床上已經(jīng)觀察到與氟唾諾酮類藥物相關(guān)的TdP個(gè)案發(fā)生，發(fā)生率為司帕沙星 格帕沙星 > 加替沙星 > 左氧氟沙星 > 氧氟沙星 > 環(huán)丙沙星。格帕沙星上市不久，因發(fā)生7例嚴(yán)重的 心臟毒性致死事件（其中3例為TdP）,而撤出市場。目前，司帕沙星也而臨撤市的危險(xiǎn)。藥物相互作用對(duì)氟唾諾酮類藥物誘發(fā)心臟毒性的影響亦應(yīng)高度重視。當(dāng)合用延長QTc的抗心 律失常藥尤其是la類（奎尼丁、普魯卡因胺等）及III類（胺碘酮、索他洛爾等）：或合用延長QTc 的抗精神病藥、抗組胺藥（四沙必利）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霊素、克拉霉素）時(shí)，均能增加 氟唾諾酮類藥物誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)性。精品資料推薦氟哇

4、諾酮類藥物對(duì)軟骨及關(guān)節(jié)的毒性1. 軟席毒性連續(xù)7天至數(shù)月給予幼年動(dòng)物較髙劑量的氟座諾酮類藥物，均可誘發(fā)不同程度的關(guān)節(jié)軟計(jì)病 變。大鼠關(guān)節(jié)軟計(jì)受損程度為荼嚨酸組 氧嶽沙星組 環(huán)丙沙星組 左氧氟沙星組和氟羅沙星組。 病損程度與動(dòng)物種屬、動(dòng)物年齡、藥物劑量、血藥濃度有關(guān)：年齡越小，血藥濃度越髙，損傷程 度越重。幼齡犬及大鼠飼以缺鎂飼料，可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)；并出現(xiàn)與給予氣唾諾酮類藥物相同的關(guān) 肖癥狀及關(guān)節(jié)軟計(jì)損傷性病理學(xué)改變?，F(xiàn)已證明，氟唾諾酮類藥物的G按基與C3竣基能與Mg2+形 成絡(luò)合物，并沉積于關(guān)節(jié)軟廿，造成局部缺Mg2+而致軟骨損傷。氟唾諾酮類藥物不推薦用于兒童及骨骼生長期的患兒。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，服

5、用環(huán)丙沙星孕婦的 流產(chǎn)胎兒出現(xiàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的關(guān)節(jié)軟件損傷，胎兒關(guān)節(jié)和軟計(jì)中的藥物濃度增髙，軟席中纖維 粘連蛋白表達(dá)增加，II型膠原蛋白表達(dá)減少。因此，本藥禁用于孕婦和哺乳婦女。一項(xiàng)國外臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，應(yīng)用環(huán)丙沙星的2030例患兒中，31例（1.5%）出現(xiàn)關(guān)肖痛，但 未見關(guān)節(jié)炎發(fā)生。英國1700多例患兒服用環(huán)丙沙星也未岀現(xiàn)急性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)毒性。日本批準(zhǔn)諾 氟沙星作為兒童及青春期人群感染的治療藥物，療效滿意，未見關(guān)節(jié)癥狀發(fā)生：治療過程中應(yīng)用 MRI進(jìn)行檢測，亦未發(fā)現(xiàn)軟計(jì)病變的證據(jù)。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本類藥物不宜常規(guī)用于兒科感染; 但是，對(duì)于危重感染且應(yīng)用苴他抗菌藥物治療失敗的年幼患者，充分權(quán)衡

6、利弊后，可選用某種適 當(dāng)?shù)姆僦Z酮類藥物。2. 跟腱炎與腱斷裂跟腱炎與腱斷裂是氟哇諾酮類藥物的罕見不良反應(yīng)。最早的報(bào)道多見于服用培氟沙星者，隨 后在氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星等均有報(bào)道。歐洲曾回顧性調(diào)查了 100例應(yīng)用培氟沙星的患者, 其中31例出現(xiàn)跟犍斷裂，停藥后恢復(fù)。法國曾報(bào)道千余例因氟座諾酮類藥物（主要是培氟沙星） 引起的跟腱炎病例，初始體征表現(xiàn)為充血和/或炎癥及水腫。在大鼠跟腱毒性的比較實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，培氟沙星與氟羅沙星毒性最大，洛美沙星、左氧氟沙星、 氧氟沙星次之，司帕沙星、依諾沙星最小，而諾氟沙星與環(huán)丙沙星未見此毒性反應(yīng)。在幼齡犬的 實(shí)驗(yàn)研究中，動(dòng)物被分成環(huán)丙沙星組、缺鎂飼料喂養(yǎng)組、

7、及空白對(duì)照組：研究結(jié)果表明，與空白 對(duì)照組相比，環(huán)丙沙星組與缺鎂組動(dòng)物的肌腱中所含膠原蛋白、纖維結(jié)合素和纖維蛋白等均明顯 減少：研究結(jié)果提示，與誘發(fā)軟計(jì)病變的機(jī)制相同，氟唾諾酮類藥物對(duì)肌腱的組織損傷系由氟座 諾酮類藥物與Mg2+絡(luò)合所致。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，老年人應(yīng)用氟唾諾酮類藥物，特別是合用髙劑雖或精品資料推薦長期服用笛體激素時(shí)，易造成肌腱損傷；服用氟座諾酮類藥物的運(yùn)動(dòng)員在訓(xùn)練時(shí)易引起跟腱斷裂。因此，老年人、運(yùn)動(dòng)員和劇烈體力勞動(dòng)者應(yīng)避免用氟座諾酮類藥物。加替沙星與血糖紊亂喩唾諾酮類藥物在1995年至2002年間，成為美國處方呈:最大的抗生素，達(dá)到2200萬張/年。 多年臨床實(shí)踐證明，氟座諾酮類藥物

8、具有良好的抗菌活性，同時(shí)其不良反應(yīng)也逐漸受到關(guān)注。美 國一項(xiàng)臨床研究共納入196例65歲以上的老年患者，根據(jù)已使用抗生素的情況分為加替沙星治療 組（77例）和非唾諾酮類抗生素治療組（對(duì)照組，119例）。77例加替沙星治療組中13%的患者 發(fā)生了低血糖反應(yīng)，而對(duì)照組中只有0.8%的患者發(fā)生低血糖反應(yīng)。上述受試人群中患有2型糖尿 病者，在應(yīng)用加替沙星后更容易發(fā)生低血糖反應(yīng)；加替沙星治療組中的糖尿病和非糖尿病患者分 別為22人和55人，發(fā)生低血糖的比例分別為32%和5%：對(duì)照組中糖尿病和非糖尿病患者分別 為41人和78人，發(fā)生低血糖的比例分別為2%和0%。日本的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2002年6 月至2003年2月期間使用加替沙星的患者中，發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)75例，其中58例為糖尿病患 者：發(fā)生高血糖反應(yīng)14例，其中11例為糖尿病患者。力【1替沙星導(dǎo)致血糖素亂的機(jī)制不十分淸楚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，加替沙星可阻斷胰島卩 細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道，促進(jìn)胰島素釋放；也可使胰島卩細(xì)胞空泡化，導(dǎo)致胰島素水平降低。 給予餐后及空腹小鼠超大劑屋莫西沙星和左氧氟沙星，不影響血糖水平及血漿胰島素水平：而加 替沙星可使餐后小鼠的血糖水平及血漿胰島素水平降低，并具有劑量依賴性。研究人員指出，65歲以上的老年人在應(yīng)用加替沙星治療后的第48小時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)顯 著升高，每日服用