縮合劑種類及工作原理

1、庫化合物制備中的縮合反應(yīng)及縮合劑庫化合物制備中常用到的反應(yīng)是胺化反應(yīng)，常見的胺化反應(yīng)即酸和胺發(fā)生反應(yīng)，如下圖：但有時這種反應(yīng)難以發(fā)生，需要加入縮合劑（原理如下：coupling agents），以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，大致反應(yīng)縮合劑中間體常見的縮合劑種類如下表：下面簡單介紹這些縮合劑各自的特點。1. HBTU 因其反應(yīng)的產(chǎn)率較高而被廣泛應(yīng)用。它需要在水溶性的環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，所以若反應(yīng)的中間產(chǎn)物是水溶性的，則要避免使用HBTU 。下圖是其副反應(yīng)：2. DMC DMC 不需要水溶性的環(huán)境，所以當(dāng)存在水溶性的中間體或產(chǎn)物時可優(yōu)先考慮它，同時它適用于有空間位阻的羧酸的縮合反應(yīng)。 但它的缺點是每批之間的重現(xiàn)性不

2、夠好，當(dāng)它參加的不是第一步反應(yīng)時最好避免使用。下面是其反應(yīng)的副產(chǎn)物：同時3. HOBT 它的使用相對較少。主要原因是它很容易分解。4.HATU 與 HBTU 相比，它的活性更高，當(dāng)一些胺的反應(yīng)活性不夠時，可使用HATU來加速反應(yīng)。但它的價格約是HBTU 的兩倍。5.DCC DCC 會產(chǎn)生一種不溶于有機(jī)溶劑的副產(chǎn)物（但溶于醇類）。另外 DCC 會引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制備。同時， DCC 自身會重組生成一種副產(chǎn)物。它主要和其他縮合劑組合來使用。下圖是它產(chǎn)生的不溶于有機(jī)溶劑的副產(chǎn)物：6. CDI CDI 可形成相對較穩(wěn)定的中間體， 同時對位阻較小的胺有一定的選擇性。 （ shows

3、selectivity towards less sterically hindered amines）.，它可以在無水 DMF 和 DMA 中制備得到，且可以當(dāng)作儲備液來稀釋酸（ even be used as a stock solution to dilute acids）.，CDI 對workup沒有要求，所以對水溶性的中間體和產(chǎn)物來說，它是個很好的縮合劑。下圖是 CDI的反應(yīng)機(jī)理：可看出， CDI 可能生成一個分子量比縮合反應(yīng)使用的酸多50的副產(chǎn)物。7.Isobutyl chloroformate 它是在縮氨酸合成中常使用的縮合劑。胺化反應(yīng)是通過一個混合的酐中間體來進(jìn)行，這種中間體在

4、室溫中穩(wěn)定時間達(dá)1 小時。形成這種中間體所需的最好溶劑是無水 DMF 和 DCE。下圖是它的反應(yīng)原理：堿在縮合反應(yīng)中的作用：分散原料，與反應(yīng)中多余的酸反應(yīng)，以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。選擇堿的原則：三乙胺（ TEA ）和 diisopropylethylamine (DIPEA ) 是兩種常用的堿。 TEA 的沸點 (89 °C) 低于 DIPEA(127°C)，所以它更容易通過 Savant or Genevac 除去。 (although thisdoes not matter whenaqueous workups are used)。但相比 TEA, DIPEA 的堿性更強(qiáng)，所

5、以加速反應(yīng)的能力更強(qiáng)， 同時，若反應(yīng)物中有手性中心， DIPEA 比 TEA 更適合，因為 DIPEA 可保持手性，而 TEA 則可能具有外消旋性。加堿的量：通常需加 2-3個當(dāng)量，但有時為了更好地溶解反應(yīng)物，也通常加更多當(dāng)量，這一般對反應(yīng)的進(jìn)行影響不大，但若堿過多，會影響分離時的純度。選擇溶劑的原則：胺化反應(yīng)可選擇很多溶劑，其中 DMF 是最常用的溶劑。 因為很多amine or acid salts在DMF中的溶解性更好。當(dāng)酸或胺難以溶解時，可選擇 DMF 和堿的混合物作為溶劑，但會引入來自 DMF 的副產(chǎn)物：將 DMF換作 DEA 可避免這種副產(chǎn)物。另外，當(dāng)使用 DMC 作縮合劑時， DMF 不是很理想的溶劑，因為 DMC 會和 DMF發(fā)生反應(yīng)?？偨Y(jié)將各種縮合劑可能形成的副產(chǎn)物進(jìn)行小結(jié)。 當(dāng)我們知道縮合反應(yīng)所用的