CTD格式下起始物料質(zhì)量研究撰寫

1、起始原料的基本信息1.11.1 藥品名稱提供起始原料的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CASCAS 號(hào)。1.21.2 結(jié)構(gòu)提供起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)現(xiàn)象應(yīng)特別畫出并進(jìn)行說明。1.31.3 理化性質(zhì)提供起始原料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)），熔點(diǎn)，比旋度，溶解性等。2 2、生產(chǎn)信息爀一攀眀生產(chǎn)商提供生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等信息。供應(yīng)商的審計(jì)內(nèi)容雖可不作為資料提供，但應(yīng)進(jìn)行審計(jì)并有審計(jì)報(bào)告。由于起始原料來源的變更、生產(chǎn)工藝的變更、規(guī)模的變更、場(chǎng)地的變更、物料的變更等都可能對(duì)起始原料本身的雜

2、質(zhì)譜產(chǎn)生影響，因此應(yīng)該盡可能充分了解起始原料的生產(chǎn)情況和質(zhì)量保證情況。爀一攀眀生產(chǎn)工藝（1 1）工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖（廠家提供的流程圖可作為附件提供），標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。對(duì)于化學(xué)合成的原料藥，應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)化生產(chǎn)批為代表（廠家提供的工藝描述可作為附件提供）。由于廠家的保護(hù)，可能是無法獲得詳細(xì)的工藝流程圖和工藝描述，應(yīng)與廠家溝通盡量詳細(xì)提供。（3 3）批量：起始物料的商業(yè)化批量對(duì)于后期質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響，因此應(yīng)該關(guān)注批量信息。爀一攀眀物料使用信息物料

3、信息物料名稱使用步驟提供以上物料的信息，便于明確各種物料、溶劑、試劑、催化劑的使用步驟，有助于對(duì)起始物料的控制進(jìn)行討論。爀一攀眀廠家標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)情況可將供應(yīng)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為附件列出3 3、雜質(zhì)以列表的方式列明起始原料中可能含有的雜質(zhì)，包括有機(jī)雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、潛在雜質(zhì)）、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑、金屬雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的來源（起始原料帶入的、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：起始原料#蛛質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制策略雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于不穩(wěn)定或需要特殊保存條件的起始原料，往往易產(chǎn)生降解雜質(zhì)，此時(shí)可結(jié)合穩(wěn)定性和

4、強(qiáng)制降解試驗(yàn)來加以考察，針對(duì)性制定雜質(zhì)控制限度。對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制并制定限度的雜質(zhì)，應(yīng)提供合理的依據(jù)進(jìn)行解釋和說明。應(yīng)對(duì)起始原料的工藝進(jìn)行詳細(xì)分析，對(duì)于可能出現(xiàn)的遺傳毒性雜質(zhì)進(jìn)行的分析、研究和控制。遺傳毒性雜質(zhì)可能為起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑，ICHMICHM7 7的原則可以在起始原料研究時(shí)參考，但關(guān)于起始物料的控制并沒有相應(yīng)的指導(dǎo)原則可以參考，應(yīng)繼續(xù)科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)行評(píng)估，重點(diǎn)是毒性雜質(zhì)的產(chǎn)生機(jī)理、控制策略和清除途徑。對(duì)于殘留溶劑，一種方法是將起始原料以及后續(xù) APIAPI 合成工藝中用到的所有溶劑都在 APIAPI 中進(jìn)行研究并控制；另一種方法是在起始物料或某中間體中進(jìn)行控

5、制，從這個(gè)“點(diǎn)”以后的工序中不再使用這些溶劑。方法的選擇依賴于合成工藝的復(fù)雜性和溶劑的種類多少。一般情況，與 APIAPI 接近的起始原料的殘留溶劑應(yīng)進(jìn)行 1 1細(xì)研究和控制。限度可參考 ICHQ3CICHQ3C或結(jié)合后續(xù)的清除率試驗(yàn)確定。在研究中，需要評(píng)估起始原料中的元素雜質(zhì)，如耙元素。需要對(duì)多批次樣品進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和制定限度，為后期 APIAPI 或制劑的元素雜質(zhì)控制而進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)。4 4、起始原料的質(zhì)量控制內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起始原料的質(zhì)量控制，是 APIAPI 控制策略的一部分，申請(qǐng)人應(yīng)基于“科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的原則建立起始原料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供制定依據(jù)。起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般與 AP

6、IAPI 相同，包含：性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定。需要特別說明的是，有關(guān)物質(zhì)檢查中應(yīng)該設(shè)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜限度；應(yīng)結(jié)合工藝制定殘留溶劑、特殊試劑、元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于對(duì)工藝和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的了解。使用的分析方法應(yīng)經(jīng)過合理的驗(yàn)證。按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。起始原料#質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶解度鑒另J J（IRUVIRUV 等）有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分（干燥失重）金屬元素雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)熾灼殘?jiān)渌糠治龇椒ú捎?SOPSOP 的方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

7、建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及 20152015 版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下:含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性批檢驗(yàn)匯總原則上提供不少于 3 3 批樣品（可以包括中試批或商業(yè)批規(guī)模，特別是商業(yè)批規(guī)模樣品）的檢驗(yàn)結(jié)果匯總表，提供廠家報(bào)告。重點(diǎn)關(guān)注起始物料的質(zhì)量均一性，例如雜質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑是否類似，有無突然增大或減小。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各

8、檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如果有廠家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)進(jìn)行比較。在雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)中應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及后續(xù)步驟去除雜質(zhì)的能力（如 APIAPI 合成工藝中的清除率試驗(yàn)），這一點(diǎn)研究者往往忽略了。在方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)中，應(yīng)對(duì)分析方法的特別注意之處進(jìn)行說明。對(duì)于一般雜質(zhì)限度，通常認(rèn)為，如果該雜質(zhì)的限度高于 ICHQ3AICHQ3A 鑒定閾值（如 0.1%0.1%）時(shí)則被認(rèn)為對(duì)原料藥的雜質(zhì)概況有影響。但有時(shí)根據(jù)多批次樣品的檢測(cè)情況以及后續(xù)工藝的影響和清除情況，雜質(zhì)限度有時(shí)可以高于 0.1%,0.1%,但應(yīng)有詳細(xì)的研究和說明資料。對(duì)于已知雜質(zhì)，制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)關(guān)注起始原料與 APIAPI 終產(chǎn)品的“距離”，距

9、離近的往往控制嚴(yán)格。雜質(zhì)距離起始物料產(chǎn)物較近的，往往需要定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，距離遠(yuǎn)的或潛在的可能存在的一般可考慮不定入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于手性雜質(zhì)或手性起始原料，應(yīng)關(guān)注手性中心的引入方式，在哪里引入的，如何進(jìn)行控制，限度如何制定，對(duì)后續(xù)有無影響。對(duì)于毒性雜質(zhì)，如果后續(xù)工序的清除率較高，那么限度可以高于基于 ICHM7ICHM7 計(jì)算的限度。.對(duì)照品對(duì)研究過程中如果使用的對(duì)照品的來源進(jìn)行說明，并提供相關(guān)資料。如外購對(duì)照品，需提供 COACOA 批號(hào)、結(jié)構(gòu)確證資料。如為自制對(duì)照品，應(yīng)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制備工藝、結(jié)構(gòu)確證資料、含量或純度標(biāo)定方法和結(jié)果。.包裝材料和容器應(yīng)注意起始原料的外包裝信息，必要時(shí)拍照。提供起始原料的包材類型，并對(duì)包材的合理性進(jìn)行分析。.穩(wěn)定性總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究（如加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)）的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和最長(zhǎng)貯存時(shí)間?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料。.附件生產(chǎn)廠家的合同、發(fā)票、到貨單、工藝路線、工藝描述、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告、廠家自檢報(bào)告、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證資料等可作