從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、從作用機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略僅供醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士參考醫(yī)學(xué)審批編號(hào)419.616,022雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)E2-已調(diào)節(jié)(構(gòu)象改變)在雌激素反應(yīng)部位與DNA相互作用AF1LBDAF2ER結(jié)構(gòu)1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1E雌

2、二醇Co-activator 2ERE AF1EEAF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策

3、略目錄內(nèi)分泌治療原則EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前:GnRH 激動(dòng)劑激動(dòng)劑(+/- AI)絕經(jīng)后:芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI協(xié)同抑制因子1TT轉(zhuǎn)錄改變ER

4、AF2AF1氟維司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑 vs 下調(diào)劑 (SERD)ER基因轉(zhuǎn)錄拮抗作用激動(dòng)作用部分激動(dòng)/拮抗作用Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受體EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群促性腺激素(FSH + LH)卵巢GnRH 激動(dòng)劑下調(diào)LHRH 受體雄激素腎上腺絕經(jīng)后F. Lumachi et al. Curr Med Chem.

5、 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6氟維司群作用機(jī)制氟維司群:新型雌激素受體下調(diào)劑 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AIs and tamoxifen; Women with ABC live longer

6、when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL氟維司群是唯一一個(gè)結(jié)合、阻斷并且降解ER的內(nèi)分泌藥物創(chuàng)新機(jī)制：精準(zhǔn)靶向雌激素受體 結(jié)合力是三苯氧胺的100倍降解ER受體，對(duì)AI耐藥的患者依然有效全面阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)John F. Robertson et al. CANCER RESEARC

7、H 61, 67396746Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄ER+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略內(nèi)分泌治療化療ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌-無(wú)/局限的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移- 進(jìn)展緩慢-DFI長(zhǎng)-危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移-進(jìn)展迅速-DFI短- 難治性-快速進(jìn)展一線二線三線應(yīng)答應(yīng)答一線二線三線依西美坦氟維司群氟維司群依西美坦2002年之前的MBC內(nèi)分泌治療他莫昔芬輔助治療非甾體類(lèi)AI轉(zhuǎn)移性疾病許多RCT - NSAI vs TAM (輔助ET后1年) 或- AG/MA (輔助ET后250mg時(shí)，下

8、調(diào)ER更加有效J Robertson et al, Cancer Res 2001；DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994 氟維司群劑量效應(yīng) DiLeoetal.JClinOncol2010氟維司群500mg療效優(yōu)于AI二線治療，氟維司群500mg優(yōu)于250mg(CONFIRM研究)一線治療，氟維司群500是否優(yōu)于阿那曲唑1mg?III期研究正在進(jìn)行中(FALCON)Robertson,etal.SABCS2013AI他莫昔芬氟維司群500mgAIMA氟維司群500mg他莫昔芬AI (+/- 他莫昔芬)現(xiàn)在的MBC內(nèi)分泌治療輔助治療存在的問(wèn)題：AI互換是否是好的選擇？通過(guò)

9、磷酸化的配體非依賴(lài)性活化AF1LBDAF2ERAI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴(lài)于雌激素而激活，對(duì)AI產(chǎn)生耐藥共調(diào)節(jié)蛋白變化LBD的突變?cè)l(fā)早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌 晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌ESR1-突變率ESR1-突變導(dǎo)致持續(xù)激活ER-SERD比AI或SERM更加敏感Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014AI互換：NSAI失敗后，換用SAI的臨床獲益率僅30%無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間約3.2-3.7個(gè)月EFECT研究SOFEA研究對(duì)阿那曲唑或來(lái)曲唑耐藥依西美坦(AI)能有效否？TTP 3.7個(gè)月個(gè)月TTP 3.4個(gè)月個(gè)月

10、依西美坦單藥組ORR僅0.4%Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 98998.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)依維莫司458398294212144108755134188330安慰劑2391771097

11、036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9個(gè)月PBO+EXE:2.8個(gè)月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOLEMO2主要研究終點(diǎn)Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted f

12、rom Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.PPPP生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬配體非依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄配體非依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄ERMMPmTOR：ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S.PPPP配體非依

13、賴(lài)性配體非依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄ERMMP- 協(xié)同上調(diào)其他受體協(xié)同上調(diào)其他受體- ? 如果構(gòu)成下游激活效應(yīng)如果構(gòu)成下游激活效應(yīng)- 集合點(diǎn)集合點(diǎn)- 阻斷阻斷PI3K/mTOR 通路通路活化活化ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò) 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子 雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)依維莫司458398294212144108755134188330安慰劑2391771097036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE

14、+EXE:6.9個(gè)月PBO+EXE:2.8個(gè)月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOLEMO2主要研究終點(diǎn)BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹瀉,皮疹,肺炎,疲乏Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9非甾體類(lèi)AIExemestaneExemestaneBOLERO 2前/后的治療順序依西美坦（+/-）依維莫司依西美坦（+/-） 依維莫司氟維司群500mg?氟維司群500mgPFS亞組分析：依維莫司聯(lián)合治療組在既往接受過(guò)治療的次數(shù)越多，獲益越大EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰

15、劑Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.亞組No.HR (95% CI)依維莫司更好安慰劑更好既往治療次數(shù)123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉(zhuǎn)移性疾病的治療 (有或無(wú)新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽(yáng)性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.3 0.51.010.0作者推薦依維莫司聯(lián)合依西美坦用于無(wú)病間期短（內(nèi)分泌不再敏感）的患者Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9非甾體類(lèi)AIExemestane非甾體類(lèi)AI失敗后，首選氟維司群依西美坦（