免疫和炎癥相關(guān)信號(hào)通路

1、免疫和炎癥相關(guān)信號(hào)通路免疫與炎癥相關(guān)信號(hào)通路一、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor FamilyJak 和 Stat 是許多調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活和病原體抵抗信號(hào)通路中的關(guān)鍵部分。就有這樣一個(gè)通路涉及到 IL-6 （gp130） 受體家族，它幫助調(diào)節(jié)B細(xì)胞的分化，漿細(xì)胞生成和急性期反應(yīng)。細(xì)胞因子結(jié)合引起受體的二聚化同時(shí)激活受體結(jié)合的 Jak 蛋白，活化的 Jak 蛋白對(duì)受體和自身進(jìn)行磷酸化。這些磷酸化的位點(diǎn)成為帶有SH*吉構(gòu)的Stat蛋白和接頭蛋白的結(jié)合位置，接頭蛋白將受體和MAP效酶，PI3激酶/Akt還有其他的通路聯(lián)系在一起。受體結(jié)合的 Stat 蛋白被

2、Jak 磷酸化后形成二聚體， 轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子（SOCS家族的成員通過(guò)同源或異源的反饋減弱受體傳遞的信號(hào)。 Jak 或 Stat參與其他受體蛋白的信號(hào)傳導(dǎo)， 在下面 Jak/Stat 使用表格中有這方面的列舉。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Stat3 和 Stat5 在一些實(shí)體腫瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks組成性激活。JAK/STA儻徑介導(dǎo)細(xì)胞因子的效應(yīng)，如促紅細(xì)胞生成素，血小板生成素，G-CSF這些細(xì)胞因子分別是用于治療貧血，血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物。該途徑也通過(guò)干擾素介導(dǎo)信號(hào)通路，干擾素可以用來(lái)作為抗病毒和抗增殖劑。研究人員發(fā)現(xiàn)，失調(diào)的細(xì)胞

3、因子信號(hào)有助于癌癥的發(fā)生。 異常的 IL-6 的信號(hào)或?qū)е伦陨砻庖咝约膊。装Y，癌癥，如前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。 Jak 抑制劑目前正在多發(fā)性骨髓瘤模型中進(jìn)行測(cè)試。 Stat3 具有潛在促癌性（原癌基因） , 在許多癌癥中持續(xù)的表達(dá)。在一些癌細(xì)胞中，細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR家族成員之間存在交流。Jak 激活突變是惡性血液病中主要的分子機(jī)制。研究人員已經(jīng)在Jak2 假激酶域中發(fā)現(xiàn)一個(gè)特有的體細(xì)胞突變（ V617F） ，這個(gè)突變常常發(fā)生于真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化癥患者。 這個(gè)突變導(dǎo)致Jak2 的病理激活， 同時(shí)激活控制紅細(xì)胞， 巨核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖

4、分化的促紅細(xì)胞生成素（ EPO） ，血小板生成素（TP。和G-CS存的受體。而Jaki的功能獲得性體細(xì)胞突變已發(fā)現(xiàn)存在于成人急性淋巴細(xì)胞性白血病當(dāng)中。體細(xì)胞激活突變已經(jīng)證明存在于小兒急性淋巴細(xì)胞白血?。?ALL） 患者中。止匕外，在兒童xx綜合癥B-ALL以及小兒xx綜合癥患者中已發(fā)現(xiàn)Jak2假激酶域R683（R683Glg者deltalREED ）附近的突變。免疫和炎癥相關(guān)信號(hào)通路M EE EdlSMe MGKulfetlTumor Cdk口與.socs,皿.冉卜1 產(chǎn)* 71-<, FVI, CTtoimn, TFa, dieOSP|I二、NF- k B SignalingNFf B

5、/Rel 蛋白包括 NF- k B2 p52/p100 , NF-k B1 p50/plo5 , c-Rel , RelA/p65和RelB。這些蛋白均形成二聚體轉(zhuǎn)錄因子，它 們控制的基因調(diào)控眾多的生物學(xué)過(guò)程如先天性和獲得性免疫，炎 癥，應(yīng)激反應(yīng)，B細(xì)胞形成，淋巴器官的生成。在經(jīng)典的通路中，NF-k B/Rel與I k B結(jié)合并被其抑制。促炎癥因子，LPS,生長(zhǎng)因 子和抗原受體激活I(lǐng)KK復(fù)合體(包含IKK(3 , IKK%和NEMO)后 者磷酸化I kB蛋白，導(dǎo)致I k B蛋白被泛素化和溶酶體降解，于 是NF-k B被釋放出來(lái)?；罨腘F-k B進(jìn)一步被磷酸化激活并轉(zhuǎn)移入核，NF-冗B或單獨(dú)或

6、與其他轉(zhuǎn)錄因子如 AP-1, Ets和Stat結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。在另一條 NF-kB途徑中，NF- k B2 p100/RelB 復(fù)合體以未激活的狀態(tài)停留在胞漿中。一些受體的激活，如LT(3 R, CD4麗BR3救活?酶NIK,激yS的NIK而后又激 活I(lǐng)KK %復(fù)合體，后者對(duì)NF-k B2 p100的竣基端氨基酸進(jìn)行磷酸 化。磷酸化的NF-k B2 p100被泛素化并被蛋白酶體降解為 NF-k B2 p52。最后形成具有完整轉(zhuǎn)錄活性的 NF-k B2 p52/RelB復(fù)合體， 轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核并起始靶基因轉(zhuǎn)錄。在圖中只列舉了一部分已知的 NF-kB 的激活劑和靶基因。PDK1HCK.1TH

7、AP4MAPICil-D所后"THAF2 e - j J PTRIFI，F(xiàn) 4P粒PK F二三、Toll-like Receptors (TLRs) PathwayToll樣受體(TLR, Toll-like receptor)識(shí)別獨(dú)特的病原體相關(guān)的分子特征，在固有性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵的作用。它們參與 組成抗擊入侵病原體的第一道防線，在炎癥，免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)，存 活和增殖中發(fā)揮顯著作用。至今已發(fā)現(xiàn)TLR家族的11個(gè)成員，其 中TLR1,2,4,5,6定位于細(xì)胞表面，TLR3,7,8,9位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶 酶體xx°TLR通路的信號(hào)傳導(dǎo)從受體的胞內(nèi) TIR結(jié)構(gòu)域(Toll/IL-1 r

8、eceptor domain)和與之結(jié)合同樣含有 TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白MyD8軒始。當(dāng)受到配體的刺激后， MyD8觸激酶IRAK（IL-1 receptor associated kinase）結(jié)合到 TLRsxx,通過(guò)兩個(gè)分子死亡結(jié)構(gòu)域的相互反應(yīng)。IRAK-1被磷酸化而激活，然后與TRAF6吉 合，最后導(dǎo)致JNK和NF-kB的激活。Tollip 和IRAK-M與IRAK相 互作用，對(duì)TLR通路進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。這些通路的其他調(diào)控模式包括 由RIP1介導(dǎo)的依賴(lài)TRIF誘導(dǎo)TRAF6言號(hào)傳導(dǎo)和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS價(jià)導(dǎo)的TIRAP下游信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控。My88-非依賴(lài)的 通

9、路被TRIF和TRAF新激活，同時(shí)誘導(dǎo)IKK e /TBK1的招募，IRF3 的磷酸化和干擾素（3的表達(dá)。含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子如 TIRAP,TRIF和TRA岫特定的TLR形成特異的信號(hào)傳導(dǎo)提供幫助。 TRAF3S過(guò)自身的降解在MyD8服賴(lài)白W口 TRIF依賴(lài)的信號(hào)調(diào)控中 發(fā)揮重要的作用，它激活了 MyD88K賴(lài)的通路，并抑制了 TRIF依 賴(lài)的通路（反之亦然）。fidwta.CtI4TTLAbjJkT&.UPrFSAn.'iRJT liT9K1TKKlb -*四、B Cell Receptor SignalingB細(xì)胞抗原受體（BCR）由細(xì)胞膜免疫球蛋白分子（mIg）和

10、所結(jié) 合的Ig %/Ig （3 （CD79a/CD79b）#質(zhì)二聚體組成。mIg分子結(jié)合抗 原后發(fā)生受體的聚集，而Ig a /Ig B將信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。受體 的聚集很快激活Src激酶家族中的Lyn, Blk和Fyn, Syk和Btk 酪氨酸激酶。這就引發(fā)了 “信號(hào)小體”的形成，它由 BCR之前 提到的酪氨酸激酶，配體蛋白分子如 CD19和BLNK以及信號(hào)酶如PLC丫 2, PI3K, and Vav 等多種成分組成。由信號(hào)小體發(fā)出的 信號(hào)繼而激活復(fù)雜的信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)， 其中包括多個(gè)接頭蛋白，激酶，磷酸酶，GTPB和轉(zhuǎn)錄因子。這將導(dǎo)致細(xì)胞在代謝，基因 表達(dá)和細(xì)胞骨架組織等方面發(fā)生變化。BCR

11、言號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)雜 性可以導(dǎo)致產(chǎn)生許多不同的結(jié)果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成產(chǎn)生抗體的細(xì)胞或記憶 B 細(xì)胞。細(xì)胞反應(yīng)的實(shí)際結(jié)果取決于多方面的因素，如細(xì)胞的成熟狀態(tài)，抗原性，BCR言號(hào)存在的時(shí)間和強(qiáng)度，還有其他受體信號(hào)如CD40、 IL-21 受體和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受體，對(duì) BCR言號(hào)傳遞中的一些分子元件有特異的調(diào)節(jié)作用。在上圖中用xx 顏色標(biāo)記的就是其中的一部分， 例如 CD45， CD19， CD22， PIR-B， 和Fc丫 RIIB1(CD32)。BCR言號(hào)傳導(dǎo)的時(shí)長(zhǎng)和強(qiáng)度受 BCRg化和負(fù) 反饋回路的限制，包括那些參與Lyn/CD22

12、/SHP-1 通路分子，Cbp/Csk通路分子，SHIP, Cbl, Dok-1, Dok-3, Fc丫 RIIB1 , PIR-B 和BCR勺內(nèi)在化。在體內(nèi)，B細(xì)胞經(jīng)常被抗原提呈細(xì)胞激活，抗 原提呈細(xì)胞能夠捕獲抗原并把它呈遞在細(xì)胞表面。B細(xì)胞被這種膜相關(guān)抗原激活時(shí)需要BCRW導(dǎo)的細(xì)胞骨架重組。請(qǐng)參考Akt/PKB 信號(hào)通路圖、NF-kB信號(hào)通路圖和actin的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)圖了解關(guān)于 這些通路更詳細(xì)的信息。CDiiCCMSQAaTrWnKiEJhr:五、T Cell Receptor SignalingT細(xì)胞受體(TCR)激活后向幾條決定細(xì)胞命運(yùn)的通路傳遞信號(hào)，這些通路調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生，細(xì)胞存活，

13、增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶 (Lck, lymphocyte protein-tyrosine kinase)對(duì) TCR/CD3I合體胞內(nèi)部分的 ITAM結(jié) 構(gòu)域的磷酸化，ITAM為免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-base activation motif), CD45受體酪氨酸磷酸酯酶調(diào)節(jié)Lck和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化狀態(tài)和活性。鏈結(jié)合蛋白激酶(Zap-70,(-chain associatedprotein kinase)被召集到TCR/CD3x好被活化，然后它促進(jìn)下游接頭蛋白和支架蛋白的結(jié)合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后進(jìn)一步促進(jìn)其他分子的結(jié)合，如Vav,接頭蛋白NC廊口 GADS,還有誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶 (ITK, inducible T cell kinase) 。 ITK 磷酸化磷脂酶Cy 1(PLC丫 1, phospholipase C 丫 1),后者水解磷脂酰肌醇 4,5- 二磷酸 (PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) 生成第二信使二酰甘油(DAG， diacylglycerol) 和三磷酸肌醇(IP3 ，inositol trisphosphate) 。 DAG1?S PKQ 和 MAPK/Erkffi路， 兩者都促進(jìn)