中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況

1、中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況                 【關(guān)鍵詞】 慢性肝病在慢性肝病特別是失代償期肝硬化中，肝臟的膽汁酸的分泌異常以及胃腸道的瘀血，常易引起腸道生境的系列變化，直接導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進而還可以導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥的形成，而內(nèi)毒素血癥的存在又可加重肝臟的損傷，形成惡性循環(huán)。因此，在臨床上予以一般治療及對癥支持治療的同時，輔以治療胃腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥，用于改善慢性肝病特別是肝硬化患者癥狀

2、?，F(xiàn)將中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況分述如下。1 病因病機1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，胃腸道存在著多種正常的菌群，影響胃腸微生物群落生態(tài)平衡的因素主要來自宿主和外環(huán)境等三個方面:（1）宿主:胃酸:胃酸是調(diào)節(jié)胃內(nèi)微生物群落的重要因素，胃酸的減少導(dǎo)致殺菌作用降低，引起胃內(nèi)細(xì)菌增加;腸蠕動:小腸蠕動的速度直接影響上部消化道的微生物群落的定性與定量結(jié)果;膽汁:膽汁是調(diào)節(jié)腸道菌群組成的因素之一，其中結(jié)合膽汁酸對定植于小腸菌群組成的影響主要是對外藉菌的抑制。結(jié)合膽汁酸對食物及上部生境如口腔、胃，下部生境如回腸、盲腸和結(jié)腸來的外籍菌有抑制作用。在肝病時，由于膽汁分泌

3、異常，常導(dǎo)致小腸上部細(xì)菌過生長綜合征;粘液:胃腸道的菌群大部分存在于粘液中，因而其組成受粘液的調(diào)節(jié);免疫:宿主的免疫是控制胃腸道正常微生物群的重要因素。正常菌群可刺激宿主產(chǎn)生輕度免疫反應(yīng)，從而給其本身的繁殖規(guī)模設(shè)下了限制;宿主的性激素代謝:腸菌群密切地參與性固醇的腸肝循環(huán)的代謝。（2）環(huán)境:環(huán)境的因素多半是通過改變宿主的生理功能，間接地影響胃腸道微生物群落，環(huán)境、宿主和微生物三者動態(tài)的平衡是保持微生物種群組成的基本因素。（3）微生物:微生物群落中的各個種群在建立峰頂群落的組成上肯定是起重要作用，這種作用包括保持群落的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)性。具體地說，正常微生物群具排除外籍菌的作用，同時保持原籍菌的正常

4、特性。這些作用來源于細(xì)菌素、抗生素、營養(yǎng)競爭，以及諸如揮發(fā)性脂肪酸和H 2 S等有毒的代謝終末產(chǎn)物和低的氧化還原? 歡迎您訪問中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況 縭疲h）等 1 。在肝硬化時，常伴有不同程度的腸道菌群的失調(diào)，而其失調(diào)的程度往往與肝功能的損害有關(guān)，其機制主要為:（1）肝硬化時肝功能異常，機體的免疫功能下降易導(dǎo)致繼發(fā)感染而長期使用抗生素，引起腸道菌群紊亂;（2）門靜脈高壓、胃腸瘀血、水腫變性，使腸壁通透性增加，腸道內(nèi)的pH值改變，影響細(xì)菌的生長;（3）腸道功能紊亂，大便次數(shù)增加，使細(xì)菌在腸道內(nèi)的定植受阻、成長繁殖受阻而發(fā)生菌群失調(diào) 2 ，肝硬化腸道菌群失調(diào)的

5、主要表現(xiàn)為細(xì)菌數(shù)量增多，特別是某些革蘭陰性桿菌的顯著增多以及正常位于腸內(nèi)和小腸下段的某些菌種上行定居繁衍。劉麗娜等 3 的研究亦表明肝硬化腸道菌群失調(diào)的主要變化有結(jié)腸菌群中厭氧菌總數(shù)和某些革蘭陰性桿菌顯著增多，增多的菌種包括大腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和梭菌。陳惠等 4 對46名肝炎患者52名健康對照者進行了對比研究，實現(xiàn)結(jié)果示:實驗組的大腸桿菌、葡萄球菌、酵母菌、擬桿菌和雙歧桿菌量明顯低于對照組。某些革蘭陰性桿菌在腸道菌群中的比例增加，可導(dǎo)致血清內(nèi)毒素水平的增高。一般在結(jié)腸內(nèi)的內(nèi)毒素可被細(xì)菌滅活或部分經(jīng)門靜脈進入肝臟在kupffer細(xì)胞內(nèi)解毒。但是如果內(nèi)毒素水平增高，肝臟解毒能力下降或者兩者同

6、時具備，則將出現(xiàn)體循環(huán)的內(nèi)毒素血癥 5 。夏玲玲等 7 實驗研究表明:在研究三組慢性肝病患者ET（血清內(nèi)毒素）定量檢測結(jié)果顯示，慢性肝病患者ET水平及ETM（內(nèi)毒素血癥）陽性率普遍增高，病情越重，程度越重，均高于正常對照組。1.2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識 中醫(yī)理論認(rèn)為，疾病的發(fā)生條件在于兩個方面:邪盛與正虛，其中正氣虛是發(fā)病的基礎(chǔ)?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。在肝硬化患者中，病邪（肝炎病毒）浸淫機體日久，氣滯血瘀，其正氣虛是在所必然。肝在五行屬木，脾胃在五行屬土，在五行生克關(guān)系上為木克土，肝病日久必然會導(dǎo)致肝木伐土，出現(xiàn)脾虛胃弱。腸道內(nèi)環(huán)境的變化，包括細(xì)菌和毒素的移位，正是正虛邪盛

7、的具體例證6 。在臨床上，慢性肝病特別是肝硬化患者多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，本虛者，正氣虛也，究其實，則多為陽明腑實。腑的生理特性是“通”，“不通”則是病態(tài)，六腑中易影響全身臟腑功能的是大、小腸，腑氣的不通則使病原體及其毒素與各種腸源性有害物質(zhì)、機體代謝產(chǎn)物滯留于腸道，從而影響機體的新陳代謝和微循環(huán)，繼而損及五臟。黃星垣等 8 指出，對于陽明腑實、矢氣不通、高熱不解的患者，多因腸道異常發(fā)酵加劇，腸道粘膜因缺血而致通透性增加，單核巨噬細(xì)胞功能的抑制，致使大量腸源內(nèi)毒素物質(zhì)吸收入血所致。中醫(yī)學(xué)中雖然沒有腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥的同義病名，但對嚴(yán)重感染的晚期臨床表現(xiàn)卻有著深刻的認(rèn)識，如素問玉機真藏論云:“急

8、虛，身中卒至，五臟閑絕，脈道不通。”靈樞五色云:“大氣入于臟腑者，不病而卒死矣?！本科湓颍嘤捎谒伢w正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，陰陽氣血失衡，復(fù)因熱毒濕等內(nèi)犯機體。正虛邪實，正不勝邪。氣機逆亂，陰陽離決而發(fā)病。 本文中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況(2)- 2 治療2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療2.1.1 選擇使用生態(tài)制劑 生態(tài)制劑是微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的通俗名稱，主要是由益生菌制成的調(diào)節(jié)劑。腸道菌群失調(diào)時可以用有益的腸道菌去恢復(fù)腸道菌群的平衡。使用生態(tài)制劑的主要目的是提高雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌的含量，恢復(fù)腸菌群的平衡。雙歧桿菌是人體腸道最重要的生理性細(xì)菌，它粘附于腸道上皮細(xì)胞后，定

9、植形成穩(wěn)定的菌群，對宿主發(fā)揮生物屏障、營養(yǎng)、免疫、消除內(nèi)毒素血癥、抗腫瘤、抗衰老等作用 5 。目前市場銷售的生態(tài)制劑有很多種，在臨床使用過程中當(dāng)注意以下幾點 9 :（1）根據(jù)大便檢測結(jié)果選用:哪類菌群減少，則補充該類菌群，如雙歧桿菌明顯減少就補充雙歧桿菌制劑;哪類細(xì)菌過度繁殖就抑制其生長，如給予促菌生、整腸生進行抑制。（2）根據(jù)病情選用:一般說來，復(fù)合菌制劑比單一菌制劑效果好些。初始可用復(fù)合菌制劑（如威特四聯(lián)）或聯(lián)合使用不同成分和作用機制的制劑（如金雙歧加整腸生或乳酸菌素片）控制病情，然后用單一菌制劑或促生制劑鞏固療效。病情較重者可加大劑量。（3）盡量停用抗生素:抗生素對微生態(tài)制劑中的活性菌有

10、殺滅作用，兩者一般不宜同時使用，如非用抗生素不可，應(yīng)選用耐藥的微生態(tài)制劑（如聚克膠囊、米雅BM片）;如果無適合的制劑可供選擇，應(yīng)盡量可能將兩類藥物的服藥時間隔長一些。一般來說，微生態(tài)制劑可與抗真菌制劑同時使用。（4）與其他療法配合使用:微生態(tài)制劑常與病因治療或?qū)ΠY治療配合使用，即使單純的腸道疾病，可能也需配合解痙、止瀉作用等藥物。2.1.2 使用乳果糖制劑 乳果糖是目前臨床公認(rèn)的治療急、慢性肝性腦病的藥物，林進乾報道 2 :乳果糖可以大大降低某些蛋白分解菌如腸球菌、大腸桿菌的數(shù)量，還可以增加肝硬化患者腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌比例，臨床上可明顯降低血氨水平和明顯改善肝性腦病癥狀。其作用機理主要為

11、:（1）降低結(jié)腸內(nèi)pH值;（2）滲透性腹瀉作用;（3）改變腸道菌群，減少內(nèi)毒素血癥。2.1.3 合理使用抗生素 汪承柏報道 10 :慢性重癥淤膽肝炎和慢性重型肝炎特別是伴肝硬化腹水的患者，容易發(fā)生原發(fā)性腹膜炎，其病原菌大多為大腸桿菌，用抗生素能有效地控制感染，但臨床上經(jīng)常遇到在腹腔細(xì)菌感染控制后出現(xiàn)持久性發(fā)熱，黃疸加重，PA下降。此乃大量大腸桿菌被殺滅，釋放大量內(nèi)毒素由門靜脈入肝，同時由于肝臟解毒能力的下降以及側(cè)支      循環(huán)的形成，而發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素血癥的防治方法有以下幾種:用氨基糖苷類與頭孢三代抗生素抑制細(xì)菌，對內(nèi)毒素血癥體溫很高，中毒癥狀

12、很重者，可突擊性應(yīng)用人血白蛋白20g/d靜滴以吸附內(nèi)毒素，使血中內(nèi)毒素濃度迅速下降，23天體溫可達到正常。在防治腸道或腸道外感染性疾病時，抗生素抑殺致病菌的作用是肯定的。但在選用抗生素時，應(yīng)從保護腸道微生態(tài)的角度出發(fā)，合理用藥，當(dāng)遵循下列原則 9 :（1）盡量使用小劑量;（2）盡量使用窄譜抗生素;（3）盡量避免口服:對全身和腸道外感染，盡量不口服用藥，采用注射途徑給藥;（4）盡量保護厭氧菌:無證據(jù)表明厭氧菌感染，應(yīng)盡量不使用對厭氧菌有殺滅作用的抗生素。影響腸道厭氧菌的抗生素有:青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類等，劑量較大時尤其如此。同時也可配用耐藥的微生態(tài)制劑，促進厭氧菌的生長和繁殖。（5）盡快

13、恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡:如果使用抗生素擾亂了腸道微生態(tài)平衡，應(yīng)盡快服用微生態(tài)制劑，恢復(fù)微生態(tài) 本文中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況(3)- 平衡。2.2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療2.2.1 清熱解毒、活血化瘀 中醫(yī)認(rèn)為 7 :邪入營血勢必動血、耗血或血絡(luò)痹阻，這種病理變化是全身性的，但腸道 作為消化、傳導(dǎo)和直接與外界溝通的臟器，又有著其特殊性，由于腸道瘀血出血，則運化失司，濕濁蘊結(jié)，邪毒內(nèi)生，即可出現(xiàn)諸如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于這種既有腸道瘀血，又有腸道菌群失調(diào)而引起細(xì)菌及毒素移位的變化尚無良好的應(yīng)對措施。中醫(yī)針對血絡(luò)痹阻，采用活血化瘀的方法，針對腸

14、腑積滯，采用清熱解毒的方法，和西醫(yī)選擇性滅菌的治法比較，本法具有改善血液循環(huán)，清除毒物，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等優(yōu)點。清熱解毒，強在拮抗炎性因子。以往的研究證明清熱解毒藥“熱毒清”可以通過拮抗內(nèi)毒素誘生的TNF-、IL-1、IL-8等炎性因子而改善內(nèi)毒素血癥，抗氧自由基而對細(xì)胞起保護作用 11，12 ?；钛觯瑑?yōu)在改善血管活性介質(zhì)。近年研究表明內(nèi)毒素誘生的TNF可促進中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放氧自由基和溶酶體酶、花生四烯酸等代謝產(chǎn)物，引起血管活性介質(zhì)比例失調(diào)，特別是ET-1與PGI 2 比例失調(diào)，直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，加速血栓形成，從而加重器官組織的細(xì)胞損害 13，14 。有臨床報道 10 應(yīng)用中藥防

15、治腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥有很好的療效:黃芪、人參、丹參、川芎等可促使內(nèi)毒素滅活;穿心蓮、蒲公英、板藍根、金銀花、山豆根等對內(nèi)毒素有破壞作用;大黃、丹參、梔子、金銀花、紫花地丁、黃連、黃芩等可抑制腸道大腸桿菌生長，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生;大黃、玄明粉可以阻止內(nèi)毒素在腸道內(nèi)滯留，減少內(nèi)毒素的吸收;清熱解毒中藥可以保護線粒體結(jié)構(gòu)及活力，防止內(nèi)毒素所致的過氧化損傷。2.2.2 健脾益氣、通腑瀉下 中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，從胃腸著眼，“正氣存內(nèi)”應(yīng)主要體現(xiàn)在胃氣健旺，小腸分清別濁功能正常和大腸通降正常，亦即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的胃腸正常結(jié)構(gòu)與功能。因此，選擇用中藥來維持和恢復(fù)胃腸正常結(jié)構(gòu)與功能可以從健脾益氣

16、的角度著手治療。通腑瀉下則可以使滯留于腸道的病原體及其毒素與各種腸源性的有害物質(zhì)、機體代謝產(chǎn)物排出體外，促進機體的新陳代謝，改善微循環(huán)，從而保護了機體重要臟器的生理功能。李凌等實驗研究認(rèn)為 15 赤芍承氣湯可以通過恢復(fù)和促進腸道動力，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，能顯著降低重型肝炎患者血清ET及TNF-，改善肝臟生化指標(biāo)，提高重型肝炎患者的生存率。孟林等實驗研究推測 16 :大承氣顆?？梢酝ㄟ^清除過多自由基作用而實現(xiàn)對腸道的保護作用及對內(nèi)毒素血癥所致組織臟器損傷的對抗作用。3 結(jié)語鑒于目前治療慢性肝病特別是肝硬化患者并發(fā)腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥中，中醫(yī)、西醫(yī)兩種不同醫(yī)學(xué)理論所展示出各自的優(yōu)越性及局限

17、性，中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并發(fā)腸道菌群失調(diào)及內(nèi)毒素血癥，對于改善癥狀及疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸無意拓展了一個廣闊的領(lǐng)域。參考文獻1 康白.正常菌群與健康.上海:上?？萍汲霭嫔?，1985，127.2 林進乾.肝硬化腸道菌群失調(diào)及矯治對策.臨床內(nèi)科雜志，2000，17（2）:83-84.3 劉麗娜，付永潛，黃天衛(wèi)，等.肝硬化患者腸道菌群狀態(tài)之初步探討.中華流行病學(xué)雜志，19 ,中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝病并腸道菌群失調(diào)與內(nèi)毒素血癥的研究近況(4) 89，10（5）:287-290.4 陳穗，陳桂明，嚴(yán)紅，等.肝炎后肝硬化患者腸道菌群變化初步分析.中華消化雜志，1985，15（2）:75-77.5 張秀榮.腸道菌

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