炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建

1、炎癥性腸病的免疫抑制與免疫重建                1  回顧         潰瘍性結(jié)腸炎：遠(yuǎn)古的希波革拉底著作中已有肛門瘺管的描述，且有用反射鏡檢查直腸的說明以及掛線打結(jié)直至瘺管脫落的描述；公元607690年，Paul描述用阿片止瀉“痢疾與腸道潰瘍”；17世紀(jì)醫(yī)學(xué)書籍中有非傳染性血便記載，直至于1859年Wilks基于尸解發(fā)

2、現(xiàn)首次報(bào)道1例“單純性潰瘍性結(jié)腸炎”，隨后在其中還有潰瘍性結(jié)腸炎與感染性痢疾的鑒別。19世紀(jì)已了解潰瘍的臨床與病理。20世紀(jì)初由于乙狀結(jié)腸鏡的出現(xiàn)，潰結(jié)已成為重要的臨床疾病。結(jié)腸灌洗有助于改善粘膜炎癥：1913年Browm提出回腸造瘺以使結(jié)腸休息，同期內(nèi)科以各種物質(zhì)試圖“刺激疫”直腸灌入過氧化氫、硝酸銀及收斂等。BE用于潰瘍性結(jié)腸炎的診斷：1940年進(jìn)展為用橡皮袋保護(hù)回腸造瘺口，同期SASP被證實(shí)為治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物。內(nèi)科治療的最大進(jìn)展為皮質(zhì)醇，手術(shù)為急性嚴(yán)重結(jié)腸炎的唯一希望。1950年證實(shí)皮質(zhì)醇與ACTH靜滴完全緩解潰瘍性結(jié)腸炎癥狀，以后成為標(biāo)準(zhǔn)治療，緊急手術(shù)結(jié)腸切除僅適于中毒性巨結(jié)

3、腸。1954年發(fā)明光纖束，1970年可曲式內(nèi)鏡用于臨床成為常規(guī)診斷工具。         克羅恩?。?932年Crohn首次提出節(jié)段性回腸炎，主要特點(diǎn)為回腸末端及小腸的亞急性或慢性壞死性及瘢痕樣炎癥，以年輕患者肉芽腫與瘺管形成為臨床特征；1952年證實(shí)結(jié)腸也為該病的部分，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)胃十二指腸病變。1962年起用6MP治療潰瘍性結(jié)腸炎，1969年用硫唑嘌呤治療CD，1940-1960年改道手術(shù)盛行，終因細(xì)菌過度生長(zhǎng)及無效而放棄，廣泛切除病變腸段導(dǎo)致短腸綜合癥且易于復(fù)發(fā)；對(duì)于結(jié)腸炎型可用結(jié)腸次全切除加回腸造瘺后回直腸吻

4、合可獲成功；1984年起發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)有助于維持生長(zhǎng)遲緩兒童的緩解，與激素療效相仿。         2  發(fā)病的免疫機(jī)制         免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞是決定免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。T淋巴細(xì)胞是免疫反應(yīng)中抗遞增呈的核心環(huán)節(jié)，而且是最重要的免疫調(diào)節(jié)劑，T細(xì)胞亞群各細(xì)胞成分間的比例平衡是正常免疫反應(yīng)的生基礎(chǔ)。目前已確定其有兩個(gè)主要亞群，即CD4+和CD8+。其中Th與Ts細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的樞紐，控制著免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。C

5、D4/CD8比值是反應(yīng)T淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體受到異己抗原攻擊時(shí)，T細(xì)胞亞群中某功能增強(qiáng)，另一亞群功能減弱，引起亞群間比例紊亂。免疫調(diào)節(jié)異常，包括T細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他細(xì)胞受體異常，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)異常，從而造成腸粘膜組織損傷。CD4+T細(xì)胞已被確定作為結(jié)腸炎的致病性T細(xì)胞，它通過Th1或Th2通路引發(fā)腸道炎癥。CD4T細(xì)胞有助于腸道炎癥的啟動(dòng)和維持。         正常腸道粘膜代表一種機(jī)械與功能的屏障。500種以上的腸道菌群與食物、病毒密切接觸，故因無數(shù)抗原的刺激導(dǎo)致正常腸粘膜內(nèi)有大量單

6、核細(xì)胞浸潤(rùn)，稱之為生理性或可控制的炎癥；任何細(xì)胞種類數(shù)目與功能的改變，特別是可溶性介質(zhì)的釋放可導(dǎo)致不可控制的炎癥發(fā)生伴組織損傷。IBD患者腸固有膜有活化的T細(xì)胞聚積，其特點(diǎn)為對(duì)凋亡的抵抗，而各種抗細(xì)胞活素抗體的治療效應(yīng)主要依賴誘導(dǎo)T死亡。         近年來，國內(nèi)IBD的發(fā)病率逐漸增高，傳統(tǒng)的治療方式對(duì)多數(shù)患者有效。然而隨著病例的增加，一些對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)差甚至無效的患者亦逐漸增加。文獻(xiàn)報(bào)道有30%60%的IBD患者為難治性或激素依賴型，其中有些患者甚至對(duì)補(bǔ)救措施的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-MP、環(huán)孢霉素及TNF

7、單克隆抗體也無效。如何處理難治性IBD（對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的激素反應(yīng)差或減藥過程中出現(xiàn)癥狀反跳或長(zhǎng)期依賴激素且出現(xiàn)副作用的患者稱為難治性IBD）是臨床工作者的一大難題。         3  新的水楊酸制劑與激素         UC治療的新是局部給藥，用于輕中度左半或遠(yuǎn)端UC（栓劑、發(fā)泡劑、液體灌腸），聯(lián)合口服及經(jīng)肛給藥對(duì)難治性IBD優(yōu)于單用，維持治療可隔日或3日經(jīng)肛給藥。     

8、    5-ASA用于CD（輕中度）急性期有效，盡管安全，但改善復(fù)發(fā)率輕微，故不推薦作為維持治療。美沙拉嗪用于小腸CD患者有助于撤除激素及減少復(fù)發(fā)。         4  免疫抑制劑         硫唑嘌呤及6-MP用于激素依賴性CD患者、廣泛性小腸CD、原有手術(shù)切除復(fù)發(fā)者、胃十二指腸CD及難治性肛周瘺管者。15%的UC為重癥患者，需靜滴激素治療，其中60%于5天后癥狀消失，

9、15%明顯改善，但有25%無效而需手術(shù)治療。最近有人回顧4組難治性UC用環(huán)孢霉素治療的結(jié)果：環(huán)孢霉素4mg/kg/d靜滴14天，82%有治療反應(yīng)，后改口服8mg/kg/d，6個(gè)月后維持緩解率為45%，2mg/kg/d與42mg/kg/d比較療效相似，但副作用減少；環(huán)孢霉素可起橋梁作用，漸而轉(zhuǎn)用硫唑嘌呤、6-MP，而最終停用激素，時(shí)間約需6個(gè)月。環(huán)孢霉素用于治療急性激素難治性UC，7-10天臨床改善可達(dá)緩解，然而大多數(shù)患者停藥后復(fù)發(fā)，故需同時(shí)用硫唑嘌呤或6-MP至少4周方可停藥。111例環(huán)孢霉素治療的副作用有：皮膚感覺異常（51%），高血壓（43%），低鎂血癥（42%），腎功能不全（23%），感

10、染（20%），癲癇發(fā)作（3%），死亡（2%），過敏反應(yīng)（1%），低膽固醇血癥及低鎂血癥明顯增加癲癇發(fā)作。40%IBD患者對(duì)免疫抑制無反應(yīng)。         脈沖式滴靜環(huán)磷酰胺治療難治性IBD：近十多年來，環(huán)磷酰胺用于治療自身免疫性疾病取得滿意效果，高劑量的環(huán)磷酰胺可使T、B細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降，能有效治療SLZ、系統(tǒng)性血管炎、Wergener"s肉芽腫等，有效控制壞疽性膿皮病，對(duì)嚴(yán)重IBD的治療也有個(gè)案報(bào)道。由于每日低劑量環(huán)磷酰胺口服長(zhǎng)期應(yīng)用可有嚴(yán)重副作用，如性功能減退（70%）、骨髓抑制、出血性膀胱炎

11、（17%-34%），且有發(fā)生腫瘤的可能性，故有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用脈沖式中等劑量的環(huán)磷酰胺滴靜療效與小劑量口服相當(dāng)，該法治療SLE十多年的經(jīng)驗(yàn)尚無出血性膀胱炎及腫瘤的報(bào)道。         TNF-a是目前治療IBD的新方法的主要目標(biāo)。TNF-a是以巨噬細(xì)胞中自分泌環(huán)的方式表達(dá)的，其作用為：增加其化學(xué)因子的白細(xì)胞粘膜趨向性；上調(diào)血管內(nèi)皮的粘附分子；影響結(jié)締組織細(xì)胞及纖維原細(xì)胞導(dǎo)致急性時(shí)相反應(yīng)增加；誘導(dǎo)特異性酶致組織破壞，增加腸道通透性、離子轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生腹瀉。IBD復(fù)發(fā)時(shí)血清TNF濃度增加，UC的平均濃度（27pg/ml）大于CD

12、（16pg/ml），活動(dòng)性潰瘍的粘膜膿度亦增高。 1                 5  白細(xì)胞去除法         日本學(xué)者用帶有非編織的聚酯纖維過濾柱的白細(xì)胞分離器（LCAP）難治性IBD。LCAP原用于治療免疫相關(guān)性疾病，IBD組織損傷的最終途經(jīng)是通過腸粘膜的白細(xì)胞由細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，這也是LCAP的治療依據(jù)。方法：Plasauto

13、1000分離濾過器，白細(xì)胞粘附于濾過柱中的纖維上，每次處理機(jī)3000ml血（500ml/min）處理后回輸，平均每次處理白細(xì)胞2.3×1010，開始為強(qiáng)化治療，每周1次，5次后維持治療為每月1次。所入選的IBD患者均為常規(guī)治療無效或復(fù)發(fā)者，治療前后評(píng)估臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查，以及T、B細(xì)胞百分比。結(jié)果癥狀改善大于80%，緩解期維持靜止大于60%，全部患者能耐受LCAP，無副作用。UC無反應(yīng)者多為病史長(zhǎng)的患者，且疾病嚴(yán)重程度較反應(yīng)好的患者輕；CD無反應(yīng)者為發(fā)生瘺道或回腸狹窄患者；流式細(xì)胞儀測(cè)定反應(yīng)佳者由治療前的高數(shù)值于LCAP后降至正常，而反應(yīng)者治療前的百分比幾乎為正常治

14、療后則無改變。故LCAP有助于病史較短的UC，不管其病情嚴(yán)重程度，對(duì)原先手術(shù)切除狹窄段的CD也有效。LCAP起免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)作用。         6  造血干細(xì)胞移植（HSCT）         1982-1992年對(duì)6例伴有白血病的CD患者行異體HSCT治療，除1例于97天后死于敗血病，另5例隨防4.5-15.3年，1例HSCT時(shí)非活動(dòng)性CD患者15年無發(fā)作，3例靜止6-10年，腸鏡復(fù)查1例示病變消退，僅1例

15、有供宿造血嵌合者于移植后1.5年復(fù)發(fā)，發(fā)生直腸周圍膿腫及瘺管3個(gè)月后手術(shù)；1例患CD11年伴肛周膿腫引流及右半結(jié)腸切除術(shù)者，后因患何杰金氏淋巴瘤而行自體HSCT，隨防7年兩者均無復(fù)發(fā)；2例白血病同時(shí)患有牛皮癬及UC行異體HSCT后4年保持靜止。這些患者均因有血液病具備HSCT的強(qiáng)烈指征，但同時(shí)也顯示了對(duì)IBD的效果。                Distschkowski等對(duì)11例白血病或骨髓增生綜合癥（MLD）而行自體HSCT治療的

16、IBD患者（7例CD，4例UC）回顧分析，平均隨防34個(gè)月，存活10例，無一例顯示IBD癥狀，腸鏡復(fù)查無IBD病理改變，甚至2例伴隨的關(guān)節(jié)病變及牛皮癬于HSCT后痊愈。2例重癥CD（CDAI>250，病程分別為6及10年，伴有直腸陰道瘺或腸腔狹窄）對(duì)常規(guī)治療無效（包括激素、免疫抑制劑、手術(shù)切除病變腸段及持續(xù)TPN），經(jīng)大劑量環(huán)磷酰胺、G-CSF、ATG及強(qiáng)甲龍動(dòng)員干細(xì)胞后再行自體HSCT，術(shù)后癥狀體征消失并逐漸停藥，CDA<100，6個(gè)月腸鏡復(fù)查顯示原先嚴(yán)重的炎癥狹窄消失僅存淺表潰瘍，隨防1年均無復(fù)發(fā)，這是首次用HSCT專門治療炎癥性腸病的報(bào)道。異體HSCT可能產(chǎn)生新的問題，Sonwalkar報(bào)道1例非何杰金氏淋巴瘤接受異體HSCT后發(fā)生暴發(fā)性結(jié)腸炎，病理示粘膜全層炎癥及非干酪樣肉芽腫，提示HSCT可能傳遞CD的易感性，作者還發(fā)現(xiàn)供者及HSCT后CD患者同為T位點(diǎn)的純合子（可能易感CD），遺傳易感因子加上使用化療改變了腸道上皮及腸道內(nèi)環(huán)境改變共同作用所致。HSCT的實(shí)際問題：強(qiáng)化免疫抑制可使疾病長(zhǎng)期緩解甚至永久消失，而干細(xì)胞動(dòng)員及準(zhǔn)備移植時(shí)亦用超常量的免疫抑制劑，故評(píng)價(jià)HSCT的效果時(shí)應(yīng)考慮藥物的作用；暴發(fā)性結(jié)腸炎時(shí)難以移植，可能應(yīng)急癥手術(shù)；患者腸道粘膜屏障已有破壞，HSCT后的移抗反應(yīng)亦會(huì)加重腸道損傷，還可誘發(fā)敗