藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程

1、1. 藥品 : 指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥或功能與主治、用法與用量的產(chǎn)品。2. 產(chǎn)品: 包括藥品的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。3. 物料: 指原料、輔料和包裝材料等。 【例如： 化學藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料； 中藥制劑的原料是指中藥材、 中藥飲片和外購中藥提取物； 原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。 】4. 包裝 : 待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝等不視為包裝5. 驗證 : 證明任何操作規(guī)程 （或方法） 、 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)

2、能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。6. 待驗 : 指原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品，采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區(qū)分， 在允許用于投料生產(chǎn)或上市銷售之前貯存、 等 待作出放行決定的狀態(tài)。7. 批 : 經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、 包裝材料或成品。 為完成某些生產(chǎn)操作步驟， 可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批， 最終合并成為一個均一的批。 在連續(xù)生產(chǎn)情況下， 批必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)， 批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。 【例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合所

3、生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； 口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 】8. 批號: 用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。9. 文件: 本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。10. 返工 : 將某一生產(chǎn)工序生產(chǎn)的不符合質(zhì)量標準的一批中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生產(chǎn)工藝進行再加工，以符合預定的質(zhì)量標準。11. 污染 : 在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。12. 回收 : 在某一特定

4、的生產(chǎn)階段， 將以前生產(chǎn)的一批或數(shù)批符合相應(yīng)質(zhì)量要求的產(chǎn)品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。13. 潔凈區(qū) : 需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域） ，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。14. 重新加工 : 將不符合規(guī)定標準的中間產(chǎn)品或原料藥采用不同于規(guī)定生產(chǎn)工藝的一個或幾個步驟進行處理, 以得到質(zhì)量可接受的中間產(chǎn)品或原料藥15. 交叉污染: 不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。16. 操作規(guī)程: 經(jīng)批準用來指導設(shè)備操作、維護與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標準操作規(guī)程。17. 工藝規(guī)程: 為生產(chǎn)特定

5、數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制） 、注意事項等內(nèi)容。18. 警戒限度 : 系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍， 但未達到糾偏限度， 需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標準。19. 糾偏限度 : 系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標準， 需要進行調(diào)查并采取糾正措施的限度標準。1. 分別以原料藥和制劑產(chǎn)品說明藥品質(zhì)量的重要性，必須達到的要求。原料藥：具有藥物治療作用，符合藥用標準，專門供加工藥物制劑的一類物質(zhì)。藥物制劑： 按照規(guī)定處方， 將具有藥物作用的原料藥與適當?shù)乃幱幂o料， 在制劑設(shè)備中經(jīng)過科學

6、加工， 制成具有治療作用， 方便患者使用， 并符合藥品標準的一 類物質(zhì)。藥品質(zhì)量必須達到：純度合格均一性穩(wěn)定性有效性安全性2. 舉例說明藥品是特殊商品。藥品種類的復雜性藥品使用的專屬性藥品本身的兩重藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品檢驗的局限性3. GMP的中文全稱、英文全拼，第一部 GM顏布的國家、時間、背景。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程、 Good Manufacturing Practice 、美國、 1963年、4. 我國實施GMP勺過程，2010版GM*、節(jié)、條數(shù)，不同劑型的最后限期。過程： 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 （測試本） ； 1985 年經(jīng)修改，原國家醫(yī)藥管理局訂為藥品生

7、產(chǎn)管理規(guī)范推行本頒發(fā)，并由中國醫(yī)藥工業(yè)公司編寫了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南 （ 1985 年版） ，于當年 12 月頒發(fā)； 1988 年衛(wèi)生部頒發(fā)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1992 年又頒發(fā)了修訂版（ 1992年版） ； 1993年中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒布了經(jīng)修訂的 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南 ； 1998 年藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)并實施了 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ； 2001 年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南。2010年SFDA®新修訂并實施2010版藥 品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 。2010版GMP共14章、313條。自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、 藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間均應(yīng)符合

8、2010版GMP勺要求，現(xiàn)有藥品生 產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013 年 12 月 31 日前達到新版的要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015 年 12 月 31 日前達到新版要求。未達到新版要求的企業(yè)（車間） ，在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。5. 我國藥品生產(chǎn)實行許可制度，包括那幾種類型，申報過程。藥品生產(chǎn)許可證 是對藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)能力、 生產(chǎn)條件的要求和認可， 是藥 品安全、有效、質(zhì)量可控的證明。 藥品生產(chǎn)許可證標明有效期和生產(chǎn)范圍 申 報過程：藥監(jiān)部門藥品生產(chǎn)許可證 、 工商部門營業(yè)執(zhí)照6. 舉例說明藥物不良反應(yīng)的定義及反應(yīng)的分類。藥品不良反應(yīng)（ ADR）

9、 是指合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。ADR®照病因分為兩種：1 、 A 型反應(yīng) 藥理作用增強所致（與用量有關(guān)，可預測，死亡率低）2、B型反應(yīng)藥物正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)（難預測，死亡率高）ADR©照性質(zhì)分為四類：1 、 副作用 藥物固有的， 指藥物在治療量下出現(xiàn)與治療無關(guān)的作用， 能給患者 帶來一定的不適或痛苦。2 、毒性反應(yīng)指藥物引起人體器官或組織的生理生化機能異藥或器質(zhì)性病變的病理變化。與劑量有關(guān)，劑量加大，毒性反應(yīng)增強。急、慢性毒性，可致畸、致癌、致突變。3 、 特異反應(yīng) 指個體對某些藥物特有的異藥敏感性。 與遺傳有關(guān)， 與藥理無

10、關(guān)。體內(nèi)缺乏酶，使藥物代謝受阻。4 、變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)） 指藥物或其代謝產(chǎn)物作為抗原與機體特異抗體反應(yīng)或致敏淋巴細胞而造成組織損害或生理功能紊亂。 該反應(yīng)與藥物性質(zhì)無關(guān)， 與劑量無關(guān)。臨床表現(xiàn)為皮疹、水腫、過敏性休克、哮喘等。7.以“欣弗注射液”為例，說明GMP武予質(zhì)量的新概念。答：截至 2006年 8月 5 日下午 4 時，由于使用安徽華源產(chǎn)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 （ 欣弗 ） ，國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到 3 例死亡病例報告， 81 例不良反應(yīng)報告，涉及9 個批號?！靶栏ァ彼?物不良反應(yīng)事件涉及范圍已由原來的5 個省區(qū)擴大到 10 個省份。原因是，未按照批準的工藝生產(chǎn)，出在滅菌過程

11、中。滅菌工藝未嚴格做好驗證，過程中熱分布不均勻，因為公司在使用新的消毒柜時，消毒時間縮短了 1 分鐘，并且之后的無菌檢驗不可靠。GMPK予藥品的新概念：藥品質(zhì)量是指藥品的一組固有的特性滿足要求的程度，藥品不僅要符合質(zhì)量標準，其生產(chǎn)過程也必須符合gmp的要求。要求藥品質(zhì)量必須達到：純度合格、安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性。為了保證藥品質(zhì)量， 必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批、 混雜污染和交叉污染。 在濕件要有高素質(zhì)的人員和高品質(zhì)的物料； 在硬件方面要有符合要求的環(huán)境、 廠房、設(shè)備；在軟件方面要有可靠的生產(chǎn)工藝、嚴格的管理制度、完善的驗證系統(tǒng)等。其內(nèi)容可概括為： 訓練有素的生產(chǎn)人員以及管理人員、 合格

12、的廠房、 設(shè)施、 設(shè)備、合格的原輔料、包裝材料、經(jīng)過驗證的生產(chǎn)方法、可靠的監(jiān)控措施、完善的銷后服務(wù)、合格的管理制度。對藥品質(zhì)量的管理現(xiàn)已進入全面質(zhì)量管理階段， 即用系統(tǒng)工程的概念將質(zhì)量作為一個有機整體加以分析研究，實施全員、全過程、全公司的質(zhì)量管理，要求事前預防、過程控制以及最終檢驗。8. 以“亮菌甲素注射液”事件為例，分析GMP寸原輔料的相關(guān)規(guī)定。答：齊二藥亮菌甲素注射液質(zhì)量事故： 2006 年 4 月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。事故的根源：用二甘醇替代了丙二醇，沒有二甘醇的檢測項目。1、應(yīng)當制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當措施，確認

13、每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。2、一次接收數(shù)個批次的物料，應(yīng)當按批取樣、檢驗、放行。3、倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當有適當?shù)臉俗R，并至少標明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣） ；（四）有效期或復驗期。4、只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內(nèi)的原輔料方可使用5、原輔料應(yīng)當按照有效期或復驗期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量有不良影響的特殊情況，應(yīng)當進行復驗。6、應(yīng)當由指定人員按照操作規(guī)程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識。7、配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。8

14、、用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當集中存放，并作好標識。9. 實施GMP勺目的和目標要素。目的 : 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求， 旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、 交叉污染以及混淆、 差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品 , 保證產(chǎn)品質(zhì)量。目標要素：將人為的差錯控制到最低的限度；防止藥品的污染、降低質(zhì)量；建立保證產(chǎn)品質(zhì)量的質(zhì)量管理體系。10. 產(chǎn)品質(zhì)量管理文件主要包括哪些。產(chǎn)品的申請和審批文件； 物料、 中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準、 企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程； 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察； 批檢驗記錄， 并附檢驗原始記錄和檢驗報

15、告單。11. 質(zhì)量管理包括質(zhì)量保證與質(zhì)量控制，質(zhì)量保證系統(tǒng)確保的內(nèi)容有哪些？藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求； 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求； 管理職責明確； 采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤； 中間產(chǎn)品得到有效控制；確認、驗證的實施；嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核； 每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準后方可放行； 在貯存、 發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當措施； 按照自檢操作規(guī)程， 定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。12. 藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員有哪些，相互之間的關(guān)系。關(guān)鍵人員應(yīng)當為企業(yè)的全職人員，至少應(yīng)當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量

16、受權(quán)人。相互之間的關(guān)系： 質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得互相兼任。 質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。應(yīng)當制定操作規(guī)程確保質(zhì)量受權(quán)人獨立履行職責，不受企業(yè)負責人和其他人員的干擾。13. 藥品質(zhì)量管理負責人的資質(zhì)和職責是什么？資質(zhì) ： 質(zhì)量管理負責人應(yīng)當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷 （或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格） ，具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗，接受過與所生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的專業(yè)知識培訓。主要職責：確保原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合經(jīng)注冊 批準的要求和質(zhì)量標準；確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核；確保完成所有必要的檢驗；

17、批準質(zhì)量標準、 取樣方法、 檢驗方法和其他質(zhì)量管理的操作規(guī)程； 審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更； 確保所有重大偏差和檢驗結(jié)果超標已經(jīng)過調(diào)查并得到及時處理； 批準并監(jiān)督委托檢驗； 監(jiān)督廠房和設(shè)備的維護， 以保持其良好的運行狀態(tài)； 確保完成各種必要的確認或驗證工作， 審核和批準確認或驗證方案和報告； 確保完成自檢； ? 評估和批準物料供應(yīng)商； ?確保所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的投訴已經(jīng)過調(diào)查， 并得到及時、 正確的處理； ? 確保完成產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃， 提供穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)； ? 確保完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； ? 確保質(zhì)量控制和質(zhì)量保證人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓，并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)

18、容。14. 藥品生產(chǎn)管理負責人的資質(zhì)和職責是什么？職責：審核和批準產(chǎn)品的工藝規(guī)程、操作規(guī)程等文件；監(jiān)督廠區(qū)衛(wèi)生狀況；確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認； 確保完成生產(chǎn)工藝驗證； 確保企業(yè)所有相關(guān)人員都已經(jīng)過必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓， 并根據(jù)實際需要調(diào)整培訓內(nèi)容； 批準 并監(jiān)督委托生產(chǎn)； 確定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品的貯存條件； 保存記錄； 監(jiān)督本規(guī)范執(zhí)行狀況；監(jiān)控影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。15. 藥品質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和職責是什么？資質(zhì) ： 質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷 （或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格） ，具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作。質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)

19、當具有必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓，方能獨立履行其職責。主要職責：參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、 產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動； 承擔產(chǎn)品放行的職責， 確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、 檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、 藥品注冊要求和質(zhì)量標準； 在產(chǎn)品放行前， 質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第 2 項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄， 并納入批記錄。16. GMP中對人員衛(wèi)生的要求。所有人員都應(yīng)當接受衛(wèi)生要求的培訓， 企業(yè)應(yīng)當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程， 最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。 人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當包括與健康、 衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。 生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量

20、控制區(qū)的人員應(yīng)當正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。 企業(yè)應(yīng)當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。 企業(yè)應(yīng)當對人員健康進行管理， 并建立健康檔案。 直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當接受健康檢查， 以后每年至少進行一次健康檢查。企業(yè)應(yīng)當采取適當措施，避免體表有傷口、 患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。 操作人員應(yīng)當避免裸手直接接觸藥品、 與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)， 特殊情況確需進入的， 應(yīng)當事先對個人衛(wèi)生、 更衣等事項進行指導。 任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當按照規(guī)定更衣。 工作服的選材、 式樣及穿戴方式應(yīng)當與所

21、從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。 操作人員應(yīng)當避免裸手直接接觸藥品、 與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。17. 藥品生產(chǎn)區(qū)為防止污染、交叉污染所規(guī)定的具體措施。分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 采用階段性生產(chǎn)方式； 設(shè)置必要的氣鎖間和排風； 空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當有壓差控制； 應(yīng)當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險； 在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)， 操作人員應(yīng)當穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服； 采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程

22、進行設(shè)備清潔； 必要時應(yīng)當對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測； 采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； 干燥設(shè)備的進風應(yīng)當有空氣過濾器， 排風應(yīng)當有防止空氣倒流裝置； 生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當避免使用易碎、 易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當在規(guī)定時間內(nèi)完成； ? 軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當規(guī)定貯存期和貯存條件。18. GMP對設(shè)備的要求。設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應(yīng)當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。應(yīng)當建立設(shè)備

23、使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存 相應(yīng)的操作記錄。應(yīng)當建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認的文件和記錄。應(yīng) 當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。應(yīng)當選擇適當?shù)那逑础?清潔設(shè)備， 并防止這類設(shè)備成為污染源。 設(shè)備的維護和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)當制定設(shè)備的預防性維護計劃和操作規(guī)程， 設(shè)備的維護和維修應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。19. 哪些設(shè)施、設(shè)備需要校準？生產(chǎn)和檢驗用衡器、 量具、 儀表、 記錄和控制設(shè)備以及儀器需要進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準的量程范圍應(yīng)當涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍在生產(chǎn)、 包裝、 倉儲過程中使用自動

24、或電子設(shè)備的， 應(yīng)當按照操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應(yīng)當有相應(yīng)的記錄。20. GMP對制藥用水的規(guī)定。制藥用水應(yīng)當適合其用途， 并符合 中華人民共和國藥典 的質(zhì)量標準及相關(guān)要求。 制藥用水至少應(yīng)當采用飲用水。 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、 安裝、運行和維護應(yīng)當確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。 水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器； 管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當避免死角、盲管。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當能夠防止微生物的 滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用7

25、0c以上保溫循環(huán)。應(yīng)當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測， 并有相應(yīng)的記錄。 應(yīng)當按照操作規(guī)程對純化水、 注射用水管道進行清洗消毒， 并有相關(guān)記錄。 發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。21. 原輔料、直接接觸藥品的包材等標準與要求。原輔料、 與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當有操作規(guī)程， 所有到貨物料均應(yīng)當檢查， 以確保與訂單一致， 并確認供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。物料的外包裝應(yīng)當有標簽，并注明規(guī)定的信息。必要時，還應(yīng)當進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題， 應(yīng)當向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。22. 物料編碼原則與編碼方法

26、。見 PPT 157、 158、 159頁23. 物料與產(chǎn)品的發(fā)運發(fā)放原則。物料： 物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當至少包括生產(chǎn)商的檢驗報告、 物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結(jié)果； 物料的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論， 如批準放行、不合格或其他決定；物料應(yīng)當由指定人員簽名批準放行。產(chǎn)品： 在批準放行前， 應(yīng)當對每批藥品進行質(zhì)量評價， 保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當符合注冊和本規(guī)范要求藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論， 如批準放行、 不合格或其他決定；每批藥品均應(yīng)當由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行；疫苗類制品、血液制品、 用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當取得批簽發(fā)合格證明

27、。24. 對不合格的物料、產(chǎn)品的處理原則。不合格的物料、 中間產(chǎn)品、 待包裝產(chǎn)品和成品的每個包裝容器上均應(yīng)當有清晰醒目的標志，并在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存。不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品 和成品的處理應(yīng)當經(jīng)質(zhì)量管理負責人批準，并有記錄。25. 產(chǎn)品回收的原則和處理方法。產(chǎn)品回收需經(jīng)預先批準， 并對相關(guān)的質(zhì)量風險進行充分評估， 根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收。 回收應(yīng)當按照預定的操作規(guī)程進行， 并有相應(yīng)記錄。 回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。26. 確認與驗證的內(nèi)容。應(yīng)當證明廠房、 設(shè)施、 設(shè)備的設(shè)計符合預定用途和本規(guī)范要求； 應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)

28、計標準；應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準應(yīng)當證明廠房、 設(shè)施、 設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； 應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。27. 批記錄的組成與相關(guān)規(guī)定。批記錄包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時間；每一生產(chǎn)工序的負責人簽名；生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)當有操作 （如稱量） 復核人員的簽名； 每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量 （包括投入的回收或返工處理產(chǎn)品的批號及數(shù)量） ； 相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍， 以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號； 中間控制結(jié)果的記錄以及操作人

29、員的簽名； 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算； 對特殊問題或異常事件的記錄， 包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準28. 制劑工藝規(guī)程的基本內(nèi)容與要求。內(nèi)容：生產(chǎn)處方：產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中使用，但不在成品中出現(xiàn)的物料） ，闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應(yīng)當說明計算方法。生產(chǎn)操作要求： 對生產(chǎn)場所和所用設(shè)備的說明 （如操作間的位置和編號、 潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設(shè)備型號和編號等）；關(guān)鍵設(shè)備的準備（如清 洗、組裝、校準、滅菌等）所采用的方法或相應(yīng)操作規(guī)程編號；詳細的生產(chǎn)

30、步 驟和工藝參數(shù)說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；所有中間控制方法及標準；預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)當說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度， 以及物料平衡的計算方法和限度； 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明的注意事項。包裝操作要求： 以最終包裝容器中產(chǎn)品的數(shù)量、 重量或體積表示的包裝形式；所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼； 印刷包裝材料的實樣或復制品， 并標明產(chǎn)品批號、 有效期打印位置； 需要說明的注意事項， 包括對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進行的檢查， 在包裝操作開始前， 確認包裝生產(chǎn)線

31、的清場已經(jīng)完成等； 包裝操作步驟的說明， 包括重要的輔助性操作和所用設(shè)備的注意事項、 包裝材料使用前的核對；中間控制的詳細操作，包括取樣方法及標準；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度29. 工藝規(guī)程的制定原則與制定方法。每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程， 不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當有各自的包裝操作要求。 工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)當按照相關(guān)的操作規(guī)程修訂、審核、批準。30. 批的分批原則，批號的編制方法。編制方法：正常批號年一月流水號，例 090521 年一月一日流水號，例 0905082 采用一組數(shù)字、字

32、母與一組數(shù)字聯(lián)合使用，例 F40356重新加工批號重新加工后批號不變， 只在原批號后面加一代號以示區(qū)別， 代號由各廠自定。例如：年月日流水號（代號）混合批號：年一月一日流水號（代號），實例0904/2426,表示所混合的批號為 09 年 4 月第 24 批至 26 批共 3 批，代號由各廠自定，并有車間填寫混合批號登記表31. 批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容與修改方法。主要內(nèi)容：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和 時間；每一生產(chǎn)工序的負責人簽名；生產(chǎn)步驟操作人員的簽名；必要時，還應(yīng)當有操作 （如稱量） 復核人員的簽名； 每一原輔料的批號以及實際稱量的數(shù)量（包括投入的回收或返工處理產(chǎn)

33、品的批號及數(shù)量）；相關(guān)生產(chǎn)操作或活動、工藝參數(shù)及控制范圍， 以及所用主要生產(chǎn)設(shè)備的編號； 中間控制結(jié)果的記錄以及操作人員的簽名； 不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時的物料平衡計算； 對特殊問題或異常事件的記錄， 包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準32. 批包裝記錄的主要內(nèi)容。產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期；包裝操作日期和時間； 包裝操作負責人簽名； 包裝工序的操作人員簽名； 每一包裝材料的名稱、 批號和實際使用的數(shù)量； 根據(jù)工藝規(guī)程所進行的檢查記錄， 包括中間控制結(jié)果； 包裝操作的詳細情況， 包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號； 所用印刷包裝材料的實樣， 并

34、印有批號、 有效期及其他打印內(nèi)容； 不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復制品；對特殊問題或異常事件的記錄， 包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調(diào)查報告， 并經(jīng)簽字批準； 所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。33. GMP對生產(chǎn)管理的原則與條款。應(yīng)當建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程， 生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。 應(yīng)當檢查產(chǎn)品從

35、一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接， 確保連接正確無誤。 應(yīng)當盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。 一旦出現(xiàn)偏差， 應(yīng)當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。生產(chǎn)廠房應(yīng)當僅限于經(jīng)批準的人員出入。（此處盡列出6條，詳見PPT189-）34. 以甲氨喋呤注射液注射液為例，說明生產(chǎn)管理過程中清場的重要性與必要性。答：甲氨喋呤注射液注射液事件：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報顯示， 2007年 7 月到 9 月，上海華聯(lián)制藥廠出產(chǎn)的多個批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計130 多位患者，受到嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。 事故原因：違規(guī)生產(chǎn)、管理混亂、生產(chǎn)流程混亂、未進行有效清場

36、，生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液， 混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號的藥品中，導致了多個批次的藥品被污染。清場的重要性與必要性： 清場管理能夠防止藥品生產(chǎn)中不同批號、品種、規(guī)格之間的污染和交叉污染， 故各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束、 更換品種及規(guī)格或換批號前， 應(yīng)徹底清理及檢查作業(yè)場所。 清場結(jié)束由指定部門的具有清場檢查資格的人員復查合格后發(fā)給“清場合格證” ，清場合格證作為下一個品種（或同一品種不同規(guī)格）的生產(chǎn)憑證附入生產(chǎn)記錄。未取得“清場合格證”不得進行下一步的生產(chǎn)。35. 清場的主要目的和清場的過程。目的 ：為了防止混藥和差錯事故。各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束，轉(zhuǎn)換品種、規(guī)格或換批號前，應(yīng)徹底清場及檢查作業(yè)場所。清場內(nèi)容及要求：地面無積灰，無結(jié)垢，門窗，室內(nèi)照明燈、風管、墻面、開關(guān)箱外殼無積塵， 室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無關(guān)的物品 （包括物料、 文件和記錄） 。使用的工具、容器、清潔，無異物，無遺留物。設(shè)備內(nèi)外無生產(chǎn)遺留的藥品。無油垢。非專用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)按規(guī)定拆洗或滅菌處理。凡直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工