抗腫瘤新藥NK項(xiàng)目初步評(píng)估報(bào)告

1、HDAC抑制劑的研究進(jìn)展韓民，中藥所，2013-4-121、HDAC抑制劑的研究基礎(chǔ)1.1 HDAC與腫瘤的關(guān)系癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，腫瘤的發(fā)病涉及到多種因素、多個(gè)步驟的病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與核小體核心組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴；Ш庥忻芮嘘P(guān)系。在體內(nèi)，其動(dòng)態(tài)平衡是由組蛋白乙?；福℉AT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同維持。它們分別通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；淖兒诵◇w中堿性蛋白與DNA鏈之間的靜電吸引力，從而調(diào)節(jié)核小體之間的聚集狀態(tài)，激活或者抑制基因轉(zhuǎn)錄過程 (圖2)。在染色質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)，其核心組蛋白的乙?；钚栽龈撸幌喾?，

2、在基因轉(zhuǎn)錄非活躍區(qū)，其乙酰化程度偏低。人源的HDAC共有18個(gè)成員，HDAC的底物蛋白眾多（已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的超過1700個(gè)），生理學(xué)功能具有多樣性：HDAC既可以通過降低組蛋白的乙?；潭葋碇苯右种葡嚓P(guān)基因的表達(dá)；HDAC 也可以通過修飾轉(zhuǎn)錄因子這一類底物蛋白來影響其穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)錄活性和核定位性等理化性質(zhì)而間接調(diào)控基因表達(dá)；HDAC還可以通過修飾HSP90，a-tubulin等底物蛋白而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）通過調(diào)節(jié)組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙酰化和去乙?；せ钜职┗颍种瓢┌Y基因，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。圖2、組蛋白乙?；福℉ATs）和組蛋白去

3、乙?；?HDACs)調(diào)控的基因表達(dá)過程。HATs通過組蛋白N-端的賴氨酸殘基的乙?；瘉磉M(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而HDACs則通過脫乙?；瘉碜柚够蜣D(zhuǎn)錄和表達(dá)。1.2 HDAC抑制劑（HDACI）正常生理情況下，組蛋白乙酰化去乙?；教幱谄胶鉅顟B(tài)；而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下，HDAC活性明顯增強(qiáng)，使得原有的基因表達(dá)平衡被打破，導(dǎo)致一些細(xì)胞增殖與調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞組蛋白的乙?；较噍^于正常細(xì)胞常常偏低，而HDAC抑制劑（HDACI）能夠阻滯癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。分子機(jī)制的研究揭示：HDACI可以激活p21等抑癌基因的表達(dá)；HDA

4、CI可以通過抑制VEGF表達(dá)而阻止新生血管生成；HDAC-6選擇性抑制劑可以通過增加a-tubulin的乙酰化程度而降低癌細(xì)胞的遷移能力，還可以通過增加HSP-90的乙?；潭榷x擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。值得注意的是，與腫瘤細(xì)胞相比，正常細(xì)胞對(duì)于HDACI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能夠很好地耐受，使得HDACI成為一類新的靶向抗癌藥。HDAC抑制劑對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，包括膀胱、骨、乳腺、子宮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，其可使這些腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡、增生抑制以及細(xì)胞周期阻滯等。多種HDAC抑制劑進(jìn)入抗腫瘤治療的期或期臨床研究。另外，許多研究表明，HDAC抑制劑可

5、以克服腫瘤對(duì)其他藥物的抗藥性。這可能與HDAC抑制劑引起的表觀遺傳學(xué)改變?cè)鰪?qiáng)腫瘤對(duì)藥物的敏感性有關(guān)。因此，也有很多HDAC抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合用藥的臨床研究正在進(jìn)行。新型HDAC抑制劑在小劑量、低濃度情況下可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、選擇性凋亡，而且其抗腫瘤譜廣，有很廣闊的前景。1.3 HDAC抑制劑的研究進(jìn)展HDACI的藥物研發(fā)工作始于上世紀(jì)90年代初。2006年和2009年，F(xiàn)DA分別批準(zhǔn)了Merck公司的vorinostat（又稱SAHA，2004年以1.25億美元價(jià)格收購）和Gloucester公司的romidepsin（又稱FK228，2004 年Gloucester收購于藤澤制藥公司；

6、獲批后，2010年被Celgene公司以6.4億美元的價(jià)格收購），用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴癌的治療。除此之外，包括SAHA和FK228在內(nèi)的10余個(gè)HDACI分子，其近百個(gè)癌癥治療的臨床研究仍在進(jìn)行中。其中，深圳微芯公司推出的HDACI分子西達(dá)本胺（愛譜沙，Epidaza）是國(guó)內(nèi)第一個(gè)也是目前惟一一個(gè)被CFDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的HDACI藥物，正在進(jìn)行治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤/外周T細(xì)胞淋巴瘤的II期臨床試驗(yàn)。2010年度第8期的全球藥研動(dòng)態(tài)雜志預(yù)估romidepsin的市場(chǎng)規(guī)模在2050億美元。表1中列舉了目前全球在研的其他HDAC抑制劑的進(jìn)展情況。從表中可以看出，目前已有數(shù)十個(gè)HDAC抑制劑處于臨床

7、研究階段，其中不乏未來市場(chǎng)前景非常看好的品種，各大制藥巨頭正致力于這個(gè)抗腫瘤熱門靶點(diǎn)的研究。通過對(duì)這些在研HDACI進(jìn)行分析，我們可以看出目前的HDACI主要分為3大類：異羥肟酸類、環(huán)狀四肽類和苯甲酰胺類，分子結(jié)構(gòu)上大都由結(jié)合區(qū)、連接區(qū)和表面識(shí)別區(qū)三部分組成。其中，異羥肟酸類化合物是現(xiàn)今研究最為廣泛的一類HDACI，其抑酶作用較強(qiáng)，結(jié)構(gòu)也比較簡(jiǎn)單，已上市的SAHA以及在研的SB939、LBH589等均屬于異羥肟酸類化合物。本項(xiàng)目的NK-1分子也屬于異羥肟酸類化合物，包括設(shè)計(jì)新穎的表面識(shí)別區(qū)、較剛性的連接區(qū)和異羥肟酸結(jié)合區(qū)。環(huán)肽類化合物是結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類HDACI，此類化合物的分子中均含有一個(gè)

8、環(huán)四肽結(jié)構(gòu)，氨基酸大環(huán)是疏水的表面識(shí)別區(qū)，烷鏈為連接區(qū)，金屬結(jié)合區(qū)含功能基團(tuán)。環(huán)肽類HDACI作用于HDAC酶的方式與異羥肟酸類一致。已上市的Romidepsin就屬于環(huán)肽類化合物。苯甲酰胺類HDACI的金屬結(jié)合區(qū)是苯甲酰胺基團(tuán)，如果氨基被取代則活性喪失。這類抑制劑通常比對(duì)應(yīng)的異羥肟酸類和環(huán)肽類化合物活性低。處于臨床期的MS-275和Chidamide屬于苯甲酰胺類HDACI。 HDACI不僅可以單獨(dú)作為腫瘤治療藥物，還可以與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用，起到減毒增效作用。但HDACI用于臨床治療癌癥仍然需要解決一些問題如：抑制劑對(duì)HDAC酶系的選擇識(shí)別作用、選擇最佳藥用劑量、治療周期以及尋找更多可以

9、促進(jìn)HDACI抑制作用的物質(zhì)等。隨著對(duì)HDACI抗癌機(jī)制的深入研究，HDACI將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。表1. 目前已上市及在研的HDAC抑制劑序號(hào)藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)式產(chǎn)品描述適應(yīng)癥研究階段原研公司1Vorinostat,(SAHA)，Zolinza,MK-0683是有效的I和II類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑,IC50小于86 nM。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤已上市（2006）Merk2Romidepsin,(Istodax)HDAC抑制劑皮膚T細(xì)胞淋巴瘤已上市（2009）Gloucester Pharmaceuticals3EntinostatMS-275SNDX-275MS-275抑制HDACs，

10、作用于HDAC1、HDAC2和HDAC3時(shí)，IC50分別為0.51 M和1.7 MMS-275和5-氮雜胞苷聯(lián)用用于治療周期性非小細(xì)胞肺癌Phase Syndax Pharmaceucals Inc4Chidamide，EpidazaHDAC抑制劑皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤Phase 深圳微芯生物科技有限公司5SB939,Pracinostat有效抑制HDAC，作用于HDACs I, II和IV型， Ki分別為19到48 nM, 16到247 nM, 和43 nM, 但是HDAC6例外治療易位的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的肉瘤、前列腺癌Phase S*BIO Pte Ltd6Panobinostat,

11、 LBH589是新型的廣譜HDAC抑制劑，作用于MOLT-4和Reh細(xì)胞時(shí)，IC50分別為5和20 nM用于治療CTCL、多發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤Phase Novartis7ITF2357, Givinostat,是組蛋白脫乙酰基酶(HDACs)口服有效抑制劑，IC50為7.5-16 nM治療活躍的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、霍奇金淋巴瘤、真性紅細(xì)胞增多癥Phase Italfarmaco（意大利）8Belinostat,PXD101是新型HDAC抑制劑，作用于HeLa細(xì)胞抽提物時(shí)IC50為27 nM治療難治愈的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）Phase TopoTarget9M

12、ocetinostat有效抑制HDAC，作用于HDAC 1, HDAC 2和HDAC 3時(shí)，IC50分別為0.15, 0.29和1.66 M用于治療易復(fù)發(fā)和難治性淋巴癌，及急性骨髓性白血病Phase 10CUDC-101是一個(gè)可以針對(duì)HDAC, EGFR和 HER2的有效的多靶點(diǎn)抑制劑， IC50分別為4.4 nM, 2.4 nM和15.7 nM腦頸部，胃，乳腺，肝和非小細(xì)胞肺等腫瘤Phase Curis11JNJ-26481585是口服生物有效性的，二代氧肟酸基的HDAC抑制劑。作用于HDAC1時(shí)，IC50為0.11 nM治療淋巴瘤腫瘤Phase 美國(guó)強(qiáng)生12PCI-24781,CRA-02

13、478是一種新型廣譜的去乙酰化酶抑制劑，能夠抑制HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8以及HDAC10。其IC50分別是7 nM, 19 nM, 8.2 nM, 17 nM, 280 nM和24 nM治療肉瘤和淋巴瘤Phase /13MC1568是II (IIa)型選擇性組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，IC50為220 nM14PCI-34051是有效的特定組蛋白去乙?；?HDAC8)抑制劑，IC50為10 nM15Tubastatin A是一種有效的HDAC6 抑制劑，IC50 為15 nM16AR-42,HDAC-42,HDAC抑制劑，IC50為30 nM

14、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤Phase 17Trichostatin A , TSA是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，IC50為1.8 nM18Droxinostat選擇性抑制HDAC3, HDAC6,和HDAC8, IC50為 1.46 M 到 16.9 M19LAQ824, NVP-LAQ824, Dacinostat,是新型HDAC抑制劑，作用于H1299細(xì)胞溶解物時(shí)，IC50為 32 nM1.4 已上市藥物Vorinostat和Romidepsin的研究進(jìn)展情況2006年，Merck公司的 Vorinostat以治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的“孤兒藥”身份獲準(zhǔn)上市。目前，Mer

15、ck公司正在針對(duì)其他腫瘤對(duì)Vorinostat進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。具體研究進(jìn)展參見表2。從目前獲得的研究結(jié)果顯示，Vorinostat不僅可以治療淋巴瘤，對(duì)一些常見的實(shí)體腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌也有生長(zhǎng)抑制作用。Vorinostat曾被列入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤臨床實(shí)踐指南治療非霍奇金淋巴瘤（NHL），應(yīng)用于治療塞扎里綜合征。但因出現(xiàn)幾例不良的預(yù)后性癥狀而失敗。因與大多抗腫瘤藥物具有不同的作用機(jī)制，Vorinostat與其他藥物的聯(lián)合治療有更好的臨床應(yīng)用前景。而目前已有多個(gè)處于I 期和II期臨床試驗(yàn)階段。其中，值得一提的是，用Vorinostat和卡鉑及紫杉

16、醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌，53%的患者病情得到緩解；結(jié)合去甲氧柔紅霉素和阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征的II期臨床試驗(yàn)也取得了很好的成果。2007年10月29日，默沙東向EMEA提出上市申請(qǐng)；2009年默沙東正式向EMEA提出申請(qǐng)要求撤回SAHA在歐盟的上市申請(qǐng)。默沙東表明撤回上市申請(qǐng)的原因在于他們所提供的數(shù)據(jù)尚不足以支持人用藥物管理委員會(huì)（CHMP）對(duì)SAHA的使用做出利益大于風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。而CHMP則認(rèn)為SAHA并沒有對(duì)其他的治療方法進(jìn)行對(duì)比，其安全性和有效性沒有充分評(píng)估。另外，研究也沒有表明SAHA能夠延長(zhǎng)病人多長(zhǎng)的生存期。CHMP還特別關(guān)注SAHA血栓事件帶來的風(fēng)險(xiǎn)。因此，CHMP認(rèn)為默沙

17、東并沒有充分證明使用SAHA的利益大于風(fēng)險(xiǎn)。這也提示了HDACI作為新的靶向藥物在未來存在的不確定性風(fēng)險(xiǎn)。表2. 目前Merk公司正在對(duì)SAHA進(jìn)行的臨床研究情況序號(hào)適應(yīng)癥臨床階段啟動(dòng)時(shí)間1人類免疫缺陷病毒1型感染I / II期臨床階段05/01/20112急性髓細(xì)胞樣白血病II期臨床階段08/01/20093轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌II期臨床階段11/01/20084非小細(xì)胞肺癌I期臨床階段（伏立諾他與吉西他濱和鉑類藥物聯(lián)合治療）04/01/2010II期臨床階段（伏立諾他和鹽酸厄洛替尼聯(lián)合治療）04/01/2010II期臨床階段（伏立諾他與萬珂聯(lián)合治療）（用于三線治療）11/01/20085淋巴

18、瘤II期臨床階段04/01/2009II期臨床階段（伏立諾他與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療）01/01/20096彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤II期臨床階段01/01/20107外周T細(xì)胞淋巴瘤I期臨床階段10/30/20028頭頸部鱗狀細(xì)胞癌II期臨床階段10/30/20029惡性血液病I期臨床階段（伏立諾他與地西他濱）06/01/200710非霍奇金淋巴瘤I期臨床階段（伏立諾他與煙酰胺和依托泊苷聯(lián)合治療）06/01/2008II期臨床階段（伏立諾他與利妥昔單抗聯(lián)合治療）06/01/2008II期臨床階段（伏立諾他與環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和潑尼松聯(lián)合治療）11/01/2008II期臨床階段（伏立諾他與萬

19、珂）04/01/201011多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤II期臨床階段（伏立諾他與異維A酸和卡鉑聯(lián)合治療）11/01/200712多發(fā)性骨髓瘤III期臨床階段（伏立諾他與萬珂聯(lián)合治療）12/09/200813間皮瘤終止06/01/200514鐮狀細(xì)胞貧血癥II期臨床階段10/01/200915骨髓增生異常綜合征II期臨床階段07/01/200916轉(zhuǎn)移性乳腺癌II期臨床階段（伏立諾他與希羅達(dá)聯(lián)合治療）12/01/200817轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤II期臨床階段05/01/201018轉(zhuǎn)移性胰腺癌II期臨床階段（伏立諾他與放射治療）05/01/200919轉(zhuǎn)移性腦腫瘤II期臨床階段（伏立諾他與放射治療）03/0

20、1/2009 2009年，Romidepsin以治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的“孤兒藥”獲準(zhǔn)在美國(guó)上市；2011年，Romidepsin獲準(zhǔn)增加了外周T細(xì)胞淋巴瘤的適應(yīng)癥。Romidepsin對(duì)許多實(shí)體瘤也具有抑制作用，四個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤、骨髓瘤和腎癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，具體研究進(jìn)展參見表3。由于很多藥物都會(huì)加快Romidepsin的代謝，降低血藥濃度，因此其聯(lián)合用藥前景不大。表3. 目前Istodax（Romidepsin）正在進(jìn)行的臨床研究情況序號(hào)適應(yīng)癥臨床階段啟動(dòng)時(shí)間1皮膚T細(xì)胞淋巴瘤上市11/05/2009獲批2外周T細(xì)胞淋巴瘤上市06/16/2011獲批3實(shí)體瘤II期臨床階段（ISTODAX與吉

21、西他濱聯(lián)合治療）09/12/20064多發(fā)性骨髓瘤II期臨床階段（ISTODAX與萬珂聯(lián)合治療）07/27/2010II期臨床階段（ISTODAX與萬珂和地塞米松聯(lián)合治療）12/09/20085腎細(xì)胞癌II期臨床階段04/01/20046激素難治性前列腺癌II期臨床階段08/01/20087非小細(xì)胞肺癌預(yù)臨床（ISTODAX與特羅凱聯(lián)合治療）8套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)臨床（ISTODAX與萬珂聯(lián)合治療）通過對(duì)SFDA數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，Vorinostat（伏立諾他膠囊）目前有24條3.1類注申請(qǐng)，其中7家企業(yè)已經(jīng)獲批；Romidepsin（羅米地辛）目前有兩家申請(qǐng)（江蘇正大天晴和連云港潤(rùn)眾制藥有限公司）處

22、于在審評(píng)階段。表4：伏立諾他膠囊的國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況包含關(guān)鍵字 "伏立諾他" 的內(nèi)容列表，共有 24 條記錄 藥品名稱受理號(hào)碼藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)查看詳情伏立諾他膠囊CXHL0700531蘇化藥新藥3.12008-01-23江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司制證完畢已發(fā)批件江蘇省 ED185066042CS查看伏立諾他CXHL0700530蘇化藥新藥3.12008-01-23江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司制證完畢已發(fā)批件江蘇省 ED185066042CS查看伏立諾他膠囊CXHL0900093吉化藥新藥3.12009-03-27吉林一心制藥股份有限公司制證完畢已

23、發(fā)批件吉林省 EF798405752CS查看伏立諾他CXHL0900092吉化藥新藥3.12009-03-27吉林一心制藥股份有限公司制證完畢已發(fā)批件吉林省 EF798405752CS查看伏立諾他膠囊CXHL0900061浙化藥新藥3.12009-04-14杭州容立醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件浙江省 EF798405386CS查看伏立諾他CXHL0900060浙化藥新藥3.12009-04-14杭州容立醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件浙江省 EF798405386CS查看伏立諾他膠囊CXHL0900105京化藥新藥3.12009-04-28北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所制證完畢已發(fā)批件北京市

24、EI919303135CS查看伏立諾他CXHL0900104京化藥新藥3.12009-04-28北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所制證完畢已發(fā)批件北京市 EI919303135CS查看伏立諾他膠囊CXHL0900428皖化藥新藥3.12009-11-02合肥川迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司制證完畢已發(fā)批件安徽省 EF851620844CS查看伏立諾他CXHL0900427皖化藥新藥3.12009-11-16合肥川迪醫(yī)藥技術(shù)有限公司制證完畢已發(fā)批件安徽省 EF851620844CS查看伏立諾他膠囊CXHL0900355京化藥新藥3.12009-11-24北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件北京市 EK03713

25、4323CS查看伏立諾他CXHL0900354京化藥新藥3.12009-11-24北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件北京市 EK037134323CS查看伏立諾他CXHL1000379蘇化藥新藥3.12010-08-26南京海納醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊CXHL1000380蘇化藥新藥3.12010-08-26南京海納醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他CXHL1000319浙化藥新藥3.12011-01-17杭州盛友醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊CXHL1000320浙化藥新藥3.12011-01-17杭州盛友醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊CXHR11

26、00038國(guó)化藥復(fù)審2011-06-22北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件北京市 ET834450080CS查看伏立諾他CXHR1100039國(guó)化藥復(fù)審2011-06-22北京廣旭醫(yī)藥科技有限公司制證完畢已發(fā)批件北京市 ET834450080CS查看伏立諾他膠囊CXHL1100339閩化藥新藥3.12011-07-12福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院在審評(píng)查看伏立諾他CXHL1100338閩化藥新藥3.12011-07-12福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院在審評(píng)查看伏立諾他CXHL1100719魯化藥新藥3.12012-04-06濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊CXHL1100720魯化藥新藥3.

27、12012-04-06濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司在審評(píng)查看伏立諾他CXHL1200079京化藥新藥3.12012-07-06北京恒瑞康達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在審評(píng)查看伏立諾他膠囊CXHL1200101京化藥新藥3.12012-07-06北京恒瑞康達(dá)醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在審評(píng)查看表5：羅米地辛的國(guó)內(nèi)注冊(cè)情況藥品名稱受理號(hào)碼藥品類型申請(qǐng)類型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)查看詳情注射用羅米地辛CXHL1200742蘇化藥新藥3.12012-12-26江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司在審評(píng)查看羅米地辛CXHL1200741蘇化藥新藥3.12012-12-26連云港潤(rùn)眾制藥有限公司在審評(píng)查看1.5 皮膚/外

28、周T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展情況皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)主要包括蕈樣肉芽腫(MF)和Sezary綜合征(SS)等。這類疾病大多惡性程度較低，病情進(jìn)展緩慢。但晚期由于全身免疫系統(tǒng)異常，繼發(fā)感染及罹患第2種腫瘤的概率明顯增加。本病目前尚無法根治，治療的主要目標(biāo)在于維持長(zhǎng)期緩解。隨著對(duì)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)病理發(fā)生機(jī)制研究的深入，靶向治療及免疫調(diào)節(jié)治療逐漸成為進(jìn)展期CTCL的重要治療手段。近年來與之相關(guān)的新的治療方法不斷涌現(xiàn)，如維A酸類X受體激動(dòng)劑、融合毒素、單克隆抗體、Toll樣受體激動(dòng)劑、基因治療、細(xì)胞因子等。與傳統(tǒng)藥物相比，靶向治療及免疫調(diào)節(jié)治療具有更顯著的療效及較好的安全性，臨床應(yīng)用前

29、景良好。附表6是目前臨床用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的主流藥物。表6：目前獲批的治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的藥物序號(hào)藥物名稱適應(yīng)癥上市時(shí)間研發(fā)公司1Bexarotene（Targretin，貝沙羅?。┲委燁B固性和非頑固性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤2000Ligand制藥公司2Denileukin diftitox（Ontak，地尼白介素-2）成人復(fù)發(fā)性或持續(xù)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤1999Seragen制藥公司3Alemtuzumab（Campath，阿來組單抗）B慢性淋巴細(xì)胞白血病2001美國(guó)Millennium制藥公司與Ilex Oncology公司合作研制4Resiquimod（雷西莫特）治療病毒性皮膚病及各種良

30、惡性腫瘤-3M制藥公司5Vorinostat(Zolinza, 伏立諾他)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤2006Merk6Romidepsin（Istodax，羅米地辛）復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤2009Gloucester7TG1042（TG1042是包含了人類干擾素cDNA的第三代腺病毒載體）晚期皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCLs）或多發(fā)性皮膚B細(xì)胞淋巴瘤-外周T細(xì)胞淋巴瘤系我國(guó)高發(fā)的非霍奇金淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的比例可達(dá)15%20%。目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)方案可供推薦。不過，有臨床研究證實(shí)，以吉西他濱為主的聯(lián)合化療有可能成為治療該類型腫瘤的有效方案。此外，靶向治療或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的治療是未來臨床研究的方向。吉西他濱已有研究證實(shí)，吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)PTCL的ORR為50%75%。此外，也有關(guān)于吉西他濱為主聯(lián)合方案的研究報(bào)告。多項(xiàng)研究表明，吉西他濱無論單藥還是聯(lián)合治療，無論作為一線治療還是針對(duì)復(fù)發(fā)和難治的PTCL患者都顯示出了良好的療效。因此，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案有望成為PTCL治療的新策略，但仍須進(jìn)