保健食品人體試食試驗(yàn)規(guī)范和建議_張海峰

1、保健品化妝品保健食品人體試食試驗(yàn)規(guī)范和建議北京市保健品化妝品技術(shù)審評中心(100053張海峰 劉彬 于春媛 劉東紅摘要:目的目的 細(xì)化保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗(yàn)方法規(guī)范(2003年版,為檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供參考規(guī)范。方法方法 通過對國內(nèi)從事保健食品人體試食試驗(yàn)的多家試驗(yàn)單位醫(yī)院就人體試食試驗(yàn)規(guī)程在實(shí)際工作中的運(yùn)用情況進(jìn)行調(diào)研,結(jié)合多年的保健食品試驗(yàn)現(xiàn)場核查經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果與結(jié)論結(jié)果與結(jié)論 保健食品人體試食試驗(yàn)作為保健食品檢驗(yàn)與評價的重要組成部分,對保健食品的審批是否成功極其重要。關(guān)鍵詞:保健食品;人體試食試驗(yàn);倫理;知情同意書中圖分類號:R19 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1005-8257(201212-0

2、008-02目前,保健食品人體試食試驗(yàn)的開展和審評仍然按衛(wèi)生部的保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗(yàn)方法規(guī)范(2003年版進(jìn)行,但該規(guī)范內(nèi)容相對較簡單、籠統(tǒng)。在評審人員深入調(diào)研中發(fā)現(xiàn),各個試驗(yàn)單位開展試食試驗(yàn)所實(shí)行或操作的具體方式和細(xì)節(jié)不完全相同。而作為申請注冊產(chǎn)品試驗(yàn)中人體試食試驗(yàn)規(guī)程亦存在很多亟需統(tǒng)一或解決的問題。本文主要對調(diào)研情況進(jìn)行梳理總結(jié),結(jié)合日常試驗(yàn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題,提出一些對策或建議。1 人體試食試驗(yàn)條件1.1 倫理問題1.1.1 試驗(yàn)方案的設(shè)計 人體試食試驗(yàn)對受試者權(quán)益的考慮必須優(yōu)先于科學(xué)和社會利益方面的考慮。試驗(yàn)方案的設(shè)計應(yīng)遵循赫爾辛基宣言等國際準(zhǔn)則。倫理設(shè)計應(yīng)從保障受試者權(quán)益的

3、角度出發(fā),包括研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合要求,是否有充分時間參加試驗(yàn),人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。研究機(jī)構(gòu)需具備與承擔(dān)人體試食試驗(yàn)相適應(yīng)的硬件及軟件條件,故試驗(yàn)人員、設(shè)備和儀器也是現(xiàn)場核查的一部分,且須確認(rèn)與申報資料是否一致。方案設(shè)計時必須確保受試者在安全、有效的前提下接受人體試食試驗(yàn)。受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)要反復(fù)考量,避免非適應(yīng)對象進(jìn)入該試驗(yàn),弱勢個體納入試驗(yàn)要有充足的理由。樣本量首先要符合規(guī)范要求,在能滿足試驗(yàn)的情況下,用盡可能少的受試者獲得可靠結(jié)論。安慰劑或陽性對照的設(shè)立是否基于:對照組試食是否僅伴隨較小的風(fēng)險或無風(fēng)險。使用安慰劑或陽性對照不會給受試者增加任何嚴(yán)重的或不可逆的損害之風(fēng)

4、險。受試者知情同意的內(nèi)容是否完整、易懂,方式是否適當(dāng),受損害后的治療、補(bǔ)償允諾有無及合理與否,是否能夠保障受試者充分的知情權(quán)、選擇權(quán)及損害賠償權(quán)。受試者的醫(yī)療保護(hù),明確試驗(yàn)結(jié)束后對不良事件發(fā)生時的救治,還有受試者隱私的保護(hù)和研究結(jié)果的報告。1.1.2 倫理委員會的審查 倫理審查委員會由各種立場的委員組成,同時還要從尊重受試者個人的尊嚴(yán)、人權(quán),并從其他倫理和科學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā),對試食試驗(yàn)的開始或繼續(xù)以及其他相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行審查。人體試食試驗(yàn)倫理管理必須貫徹整個試驗(yàn)的全過程,包括試驗(yàn)前的倫理評審、試驗(yàn)中的倫理督查和試驗(yàn)后的倫理驗(yàn)收三個部分。試驗(yàn)前的倫理評審:負(fù)責(zé)審查研究方案。包括風(fēng)險與效益比、研究設(shè)計的合

5、理性等。試驗(yàn)中的倫理督查:是否真正體現(xiàn)了自愿原則與知情同意制度。知情同意書是否與批準(zhǔn)的知情同意書一致;知情同意的過程是否規(guī)范,是否出現(xiàn)倫理糾紛,受試者對知情同意書是否真正做到知情同意。試驗(yàn)后的倫理驗(yàn)收:是否發(fā)生過異常事件;是否有損害受試者利益的其他事項(xiàng);實(shí)施人體試食試驗(yàn)方案是否與批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案一致等。1.2 試驗(yàn)開展前準(zhǔn)備 最重要的一步是受試者的招募。是否按試驗(yàn)要求嚴(yán)格入選受試者,將決定試驗(yàn)的結(jié)果。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)普遍反映存在各種困難,有時候甚至需要分?jǐn)?shù)次才能完成一個試驗(yàn)的招募。而對于入組者首先要明確其病史,以排除可能干擾試驗(yàn)?zāi)康牡母鞣N因素1。招募過程應(yīng)符合3個要求。招募方式:無論何種招募方式,均應(yīng)明

6、示保健食品的“試驗(yàn)性”,并遵循自愿、尊重隱私的原則。受試者的入選:受試者入選須具備代表性、公平性、隨機(jī)性。由于老年人、兒童、婦女等特殊人群特殊的代謝情況、認(rèn)知能力和生理周期等因素,在招募中要特別注意知情同意的方式和內(nèi)容。對受試者的激勵補(bǔ)償,目前各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)沒有明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但該環(huán)節(jié)的審查須掌握“合理補(bǔ)償、避免過度勸誘”的原則。2 人體試食試驗(yàn)記錄2.1 知情同意書的簽署 知情同意書是充分保護(hù)受試者權(quán)益的根本保證。審查內(nèi)容主要包括:試驗(yàn)?zāi)康?。試?yàn)內(nèi)容和過程。使受試者知曉本次試驗(yàn)所包括的試驗(yàn)步驟及所需時間、試驗(yàn)中觀察有利與無利的項(xiàng)目及檢查頻度、留取血標(biāo)本的總量等。試驗(yàn)的益處和風(fēng)險。使受試者可有效權(quán)

7、衡參加試驗(yàn)的利弊,客觀做出是否參加試驗(yàn)的決定。試驗(yàn)分組。因試驗(yàn)為隨機(jī)分組而需告知受試者關(guān)于對照試驗(yàn)的益處和風(fēng)險。自愿原則。試驗(yàn)前須明確告知受試者可以無須任何理由,在任何時候退出試驗(yàn),而不會受到任何歧視和報復(fù)。受試者個人試驗(yàn)資料的保密。受試者的補(bǔ)償。研究者的聯(lián)系方式,以便受試者隨時了解相關(guān)研究信息。2012.12(下首都醫(yī)藥 CAPITAL MEDICINE 8如受試者同意參與試驗(yàn),則在知情同意書上簽字并注明日期,同時執(zhí)行者也需在其上簽署姓名和日期;若倫理委員會原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時,無行為能力的受試者也可以進(jìn)入試驗(yàn),但同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期;部分

8、產(chǎn)品的試食試驗(yàn)需兒童作為受試者,必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書,當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時,還必須征得其本人同意。知情同意書必須要格式規(guī)范,內(nèi)容詳盡,通俗易懂,同時符合我國國情,避免出現(xiàn)對藥品知情同意書的簡單拷貝2。其常見問題包括:受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致,知情同意書簽署日期在納入試食試驗(yàn)日期之后,采用錯誤或不規(guī)范的知情同意書版本或內(nèi)容,未按倫理委員會要求修改知情同意書等。2.2 人體試食用保健食品的接受和使用記錄保健食品受試樣品管理的整個環(huán)節(jié)包括試驗(yàn)樣品的交付接收、保管登記、分發(fā)回收及剩余樣品退還。每個環(huán)節(jié)均應(yīng)有書面記錄和簽字,研究結(jié)束后所有記錄應(yīng)作為

9、研究文件原始記錄的一部分保存。2.2.1 試驗(yàn)用保健食品樣品的核對 保健食品申報人應(yīng)就其受試樣品來源、組成、加工工藝和衛(wèi)生條件等提供詳細(xì)說明;提供與試食試驗(yàn)同批次受試樣品的毒理、動物功能學(xué)和衛(wèi)生學(xué)檢測報告,其檢測結(jié)果應(yīng)符合有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的要求。受試樣品必須已經(jīng)通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),確定其具有需驗(yàn)證的某種特定的保健功能,且經(jīng)動物毒理學(xué)安全性評價確認(rèn)為安全的食品。受試樣品的批號應(yīng)與質(zhì)量檢驗(yàn)報告、人體試食試驗(yàn)總結(jié)報告、申報資料一致,質(zhì)檢報告不規(guī)范多見于無檢驗(yàn)人、復(fù)核人、負(fù)責(zé)人簽字或未蓋企業(yè)公章等形式。2.2.2 試驗(yàn)用保健食品樣品的保管與登記 所有試驗(yàn)樣品在項(xiàng)目啟動時統(tǒng)一由檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)專人驗(yàn)收入庫,且由專人按

10、相關(guān)規(guī)定儲存、保管;試驗(yàn)樣品從接受到分發(fā)期間,必須按規(guī)定的保存條件放置。如需特殊存放條件者需書面記錄溫度或濕度日志,以確保受試樣品的安全性和有效性;試驗(yàn)開始后,樣品管理人員按規(guī)定清點(diǎn)樣品發(fā)放的數(shù)量,查看樣品是否有變質(zhì)等情況,發(fā)現(xiàn)問題,及時處理并將檢查結(jié)果記錄在案。2.2.3 試驗(yàn)用保健食品樣品的分發(fā)與回收許多試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都是一次性將保健食品受試樣品發(fā)放給受試者帶走,因此需告知受試者樣品的保存特性,以免因意外情況影響試驗(yàn)結(jié)果。樣品管理人員應(yīng)按受試者參與試驗(yàn)的先后順序依次、根據(jù)規(guī)定量發(fā)放,應(yīng)在試驗(yàn)樣品分發(fā)記錄表上及時記錄。每個受試者只能使用一個編碼。若試驗(yàn)要求需回收受試者每次的剩余樣品、包裝等,應(yīng)認(rèn)真

11、清點(diǎn)并記錄。試驗(yàn)用樣品的使用由研究者負(fù)責(zé),且保證所有試驗(yàn)用樣品僅用于該人體試食試驗(yàn)的受試者,其使用量和用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。2.2.4 試驗(yàn)用保健食品樣品的退還 主要研究者、樣品管理人員應(yīng)共同清點(diǎn)所剩的試驗(yàn)用樣品數(shù)量;核算所用數(shù)量與試驗(yàn)所需數(shù)量是否一致。受試樣品的接收、使用和回收應(yīng)有原始記錄,且三者數(shù)量關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致。受試樣品的記錄不合格是許多產(chǎn)品檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題,最終影響試驗(yàn)結(jié)果的公信力。因此,應(yīng)強(qiáng)化有關(guān)人員對受試樣品計數(shù)及記錄的認(rèn)識。3 人體試食試驗(yàn)的實(shí)施試食試驗(yàn)的重點(diǎn)是試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況,而現(xiàn)場核查具體可通過以下方式進(jìn)行判斷:檢查試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的完整記錄、考察試驗(yàn)條件、評價試驗(yàn)流程管理、與

12、相關(guān)研究人員談話等。3.1 人體試食試驗(yàn)開展中的常見問題 因受試人群的招募會存在如下問題:有的入組受試者不完全符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)要求;保健食品試食人群非集中住院管理和觀察,有的受試者未按方案規(guī)定完成檢查項(xiàng)目;檢驗(yàn)復(fù)查時間與方案要求時間不符,甚至受試者是否按要求使用保健食品樣品亦存在監(jiān)管漏洞。甚至有的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)疏于管理而使受理編號或樣品編號不一致,樣品名稱不一致;未按隨機(jī)編號入組,入組日期與編號順序不符,未按受試樣品編號依入組時間順序發(fā)放樣品等。3.2 人體試食試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源 現(xiàn)場核查的重點(diǎn),也是現(xiàn)場核查過程中出現(xiàn)問題較多的環(huán)節(jié)。檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)除了確證申報資料人體試食試驗(yàn)總結(jié)報告中完成人體試食試驗(yàn)的受試

13、者數(shù)與實(shí)際試驗(yàn)總數(shù)對應(yīng)一致外,還應(yīng)認(rèn)真做好試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范和保存。但還要在以下方面對其進(jìn)行完善:受試者報告表與其原始資料以及申報資料是否對應(yīng)一致。原始資料中的檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源,必要時現(xiàn)場核查將對臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)(如生化檢查、胸片、心電圖、B超以及其他各種檢查等進(jìn)行核對。人體試食試驗(yàn)過程中是否發(fā)生不良反應(yīng)、是否同時用藥,飲食是否明顯影響結(jié)果,與臨床總結(jié)報告是否相符等。4 結(jié)語保健食品的人體試食試驗(yàn)對于部分功能的保健食品審評具有重要的意義,試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在遵守相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件的前提下,不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)規(guī)范性和真實(shí)性的問題。但在某些情況下,某些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還是會出現(xiàn)試驗(yàn)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刃袨?影響其真實(shí)性和可追溯性。本文通過對保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗(yàn)方法規(guī)范(2003年版進(jìn)行細(xì)化,期望能夠?yàn)闄z驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行保健食品人體試食試驗(yàn)提供比較詳細(xì)的參考規(guī)范,促進(jìn)試食試驗(yàn)的規(guī)范化。