堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)

1、附件 1堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016 年修訂版）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒 注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè) 申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng) 人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用， 需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì) 注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉 及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿 足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資 料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用

2、本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制 定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā) 展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒是指基于分光光度法原理對(duì)人血 清、血漿或其他體液中的堿性磷酸酶活性進(jìn)行體外定量測(cè)定的 試劑。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的 產(chǎn)品。堿性磷酸酶活性的測(cè)定方法目前主要有連續(xù)監(jiān)測(cè)法和比色 法兩類：1. 連續(xù)監(jiān)測(cè)法（磷酸對(duì)硝基苯酚底物法） 堿性磷酸酶催化水解磷酸對(duì)硝基苯酚（4-NPP ），生成對(duì)硝基苯酚（4-NP），在特定波長處監(jiān)測(cè)吸光度變化速率，可計(jì) 算堿性磷酸酶活性。2. 比色法（磷酸苯二鈉底

3、物法） 堿性磷酸酶催化水解磷酸苯二鈉，生成游離酚，酚與4-氨基安替比林結(jié)合，經(jīng)鐵氰化鉀氧化生成紅色的醌衍生物，在特 定波長處監(jiān)測(cè)吸光度值，可計(jì)算堿性磷酸酶活性。從方法學(xué)考慮，本文主要指以堿性磷酸酶水解底物引起特 定產(chǎn)物的吸光度的改變對(duì)堿性磷酸酶活性進(jìn)行定量測(cè)定的體外 診斷試劑，不包括干化學(xué)和酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑。依據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督 管理總局令第 5 號(hào)）、食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷 試劑分類子目錄的通知（食藥監(jiān)械管2013 242 號(hào)），堿性磷酸酶檢測(cè)試劑屬于酶類檢測(cè)試劑，管理類別為類，分類代號(hào)為 6840。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料 綜述資料主要包括產(chǎn)品

4、預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特 征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介 紹等內(nèi)容，應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法和關(guān)于公 布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公 告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)）的相 關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：1. 產(chǎn)品預(yù)期用途：描述產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途相關(guān) 的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群 等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。2. 產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的 來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，校準(zhǔn)品、 質(zhì)控品的制備方法以及校準(zhǔn)品溯源和質(zhì)控品定值情況。3.

5、 有關(guān)生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主 要原材料可能是由各種動(dòng)物、病原體、人源的組織和體液等生 物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、 使用過程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供對(duì)上述原材 料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說明，并提供相關(guān)的證明文 件。4. 有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)。5. 其他：包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn) 品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。（二）主要原材料的研究資料（如需提供） 主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定的方法及研究資 料；校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和 溯源性

6、文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)、確定反應(yīng)溫度、 時(shí)間、緩沖體系比較等條件的研究資料、確定樣本和試劑盒組 分加樣量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法的研究資料。ALP 緩沖液通常分為三類： 1.惰性型：如碳酸鹽緩沖液和 巴比妥緩沖液； 2.抑制型：如甘氨酸緩沖液；3. 激活型：如AMP 、Tris 和 DEA 緩沖液。激活型緩沖液，緩沖物質(zhì)作為酶的 一種底物（磷酸?；氖荏w），參與磷酸?；囊茡Q反應(yīng)，因 此能促進(jìn)酶促反應(yīng)速率。使用最適濃度和激活型緩沖液時(shí)，所 測(cè)的 ALP 活性要比使用惰性型緩沖液（如碳酸鹽緩

7、沖液）時(shí)高 26 倍。 DEA 的激活作用比 AMP 的激活作用更強(qiáng)，因此，用 不同緩沖液測(cè)定 ALP 活性時(shí)，其參考值不同。ALP 活性與血清在反應(yīng)液中所占的體積百分?jǐn)?shù)有關(guān)。當(dāng)血 清體積分?jǐn)?shù)從 1/26 降低到 1/51 時(shí)，測(cè)出的酶活性隨之增高；但 低于 1/51 時(shí)，酶活性沒有進(jìn)一步增加。（四）分析性能評(píng)估資料應(yīng)至少包括具體的研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究 結(jié)論等。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為 一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、最低檢 測(cè)限、分析特異性（抗干擾能力）、其他影響檢測(cè)的因素等。1. 準(zhǔn)確度 可采

8、用相對(duì)偏差和方法學(xué)比對(duì)之一測(cè)定試劑盒的準(zhǔn)確度， 優(yōu)先采用相對(duì)偏差的方法。1.1 相對(duì)偏差使用申報(bào)試劑盒檢測(cè)有證參考物質(zhì)（CRM ）計(jì)算相對(duì)偏差。也可用由參考測(cè)量程序定制的參考區(qū)間上限和參考區(qū)間上 限 2 至 5 倍濃度水平各一個(gè)人源樣本（可適當(dāng)添加被測(cè)物，以 獲得高濃度的樣本），按照上述方法對(duì)試劑盒準(zhǔn)確度進(jìn)行測(cè) 試。1.2 方法學(xué)比對(duì)采用參考方法或國內(nèi) /國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類 試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批病人樣品（至 少 40 例樣本），從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方 法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測(cè) 系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)

9、同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類 型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，樣 本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi)，并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。2. 精密度測(cè)量精密度的評(píng)估建議包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩 個(gè)濃度都應(yīng)在試劑盒的測(cè)量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常 選用該檢測(cè)指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。3. 線性范圍建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢 測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度

10、接近預(yù)期測(cè)定上限的 混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)作相關(guān)研究，明 確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影 響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。4. 最低檢測(cè)限最低檢測(cè)限的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)零濃度校準(zhǔn)品（或 樣品稀釋液）進(jìn)行至少 20 次重復(fù)檢測(cè)，平均值加 2 倍 SD （ 953置信區(qū)間）即試劑的最低檢測(cè)限。5. 分析特異性應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn) 對(duì)不同濃度的溶血（血紅蛋白）、黃疸（膽紅素）、脂血（甘 油三酯）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆 蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)

11、的物質(zhì)濃度。待評(píng)價(jià)的堿性 磷酸酶樣本濃度至少應(yīng)為高、中、低三個(gè)水平，選取線性范圍 內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇是否進(jìn)行或選擇 何種藥物及其濃度進(jìn)行。6. 校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值GB/T校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和 溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值記錄。應(yīng)參照 21415-2008體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和 控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性的要求，提供企業(yè)（工作）校 準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控 品賦值及其靶值范圍確定的記錄。7. 其他需注意問題不同適用機(jī)型、不同包裝規(guī)格，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估 報(bào)告

12、；適用機(jī)型必須明確具體型號(hào)，不能寫系列；如不同包裝 規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能 差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響（五）參考區(qū)間確定資料 應(yīng)明確研究采用的樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法 等，參考值范圍可參考文獻(xiàn)資料，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本 數(shù)量應(yīng)不低于 120 例。不同性別和年齡段，堿性磷酸酶參考范 圍差異較大，申請(qǐng)人應(yīng)分別進(jìn)行研究，驗(yàn)證樣本例數(shù)應(yīng)分別達(dá) 到上述要求。研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描 述保持一致。（六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性 和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑的穩(wěn)定性包

13、括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶（待 機(jī)）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供 3 個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定 性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料 和方法、研究結(jié)論等，研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，申請(qǐng) 人應(yīng)至少能提供穩(wěn)定性末期的除裝量和批間差外的評(píng)價(jià)資料。 試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例 如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量），實(shí)時(shí)穩(wěn)定 性研究的時(shí)間間隔應(yīng)不大于 3 個(gè)月。適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下 的有效期驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范 圍），每間隔一定時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行性能分析驗(yàn)證，從 而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定

14、性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng) 對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說 明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說 明。（七）臨床試驗(yàn)資料 臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技 術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年 第 16 號(hào)）要求，同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合體外診斷試劑注 冊(cè)管理辦法和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和 批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試 驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。1.研究方法 選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗(yàn)用體

15、外診斷試劑的 同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱待 評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等 效。2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇 應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)工作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系 統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在 整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制 下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3. 臨床試驗(yàn)方案 臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床 醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方 案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨 床試

16、驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn) 過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操 作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得 隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入 選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。 在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié) 果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn) 行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，待評(píng)試劑的樣本類型應(yīng)不超越參 比試劑的樣本類型。臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。4. 研究對(duì)象選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀 /體

17、征人群作為研究對(duì)象。企 業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆 蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分 別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于 200 例，異常值樣本 數(shù)不少于 80 例。如果待評(píng)試劑聲稱同時(shí)適用于多個(gè)樣本類型，應(yīng)完成一個(gè) 樣本類型不少于 200 例的臨床研究，其余樣本類型的研究可選 100 例樣本，異常值樣本不少于 40 例進(jìn)行臨床研究，其中不同 濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì) 同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指 導(dǎo)原則中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的 200 例進(jìn)行試驗(yàn)，異常 值參照上述規(guī)定。涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件

18、優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的 其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前 產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，在至少2 家（含 2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，總樣本數(shù)不少于100 例，異常值樣本數(shù)不少于 40 例。樣本應(yīng)明確存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣 本，血漿樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮 樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件 及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分 析、線性回歸、絕對(duì)偏倚 / 偏差及相對(duì)偏倚

19、 /偏差分析等。對(duì)于對(duì) 比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢 測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（ r 值）或 判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和 y軸截距）等指標(biāo)。 結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇 合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的 檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢 驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫 根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，臨 床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完 整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析

20、、結(jié)論等 進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方 法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。（ 1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主 要研究人員簡介等基本情況介紹。 納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。（2）具體的臨床試驗(yàn)情況 待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型 等信息； 對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議 以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、 質(zhì)控品運(yùn)行情況，

21、對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、 抽查結(jié)果評(píng)估。 具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存 等。（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過程中是 否涉及對(duì)方案的修改。 定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是待評(píng)試劑結(jié)果， x 是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù) （通常要求 R2 0.95。（ 4）討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期

22、的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等 方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和 相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行 業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò) 誤包括：設(shè)計(jì)開始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、 未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失 效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定 性 / 定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括： 配方錯(cuò)誤、采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存 條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與

23、包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流 程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝 配過程組份、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不 當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的 特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、 不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。九）產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù) 申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫 指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號(hào)）的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含

24、產(chǎn)品性 能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。進(jìn)口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括英文版和中文版，英文 版應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人簽章，中文版由申請(qǐng)人或其代理人簽章。1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：（ 1）GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量 的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（2）GB/T 26124-2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑盒（ 3）YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng) 用（ 4） YY/T 0638-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量 的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源 性（ 5）YY/T 1234-2014 堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒（ NPP 底 物 -

25、AMP 緩沖液法）2.主要性能指標(biāo)：（1）外觀： 應(yīng)與申請(qǐng)人聲稱試劑外觀一致。這里可以包括試劑盒包裝 外觀、試劑內(nèi)包裝外觀、試劑的外觀。（ 2）裝量（凍干品不適用）： 試劑裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量。（3）試劑空白吸光度： 用生理鹽水作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí)，試劑 空白吸光度應(yīng)不大于企業(yè)規(guī)定的要求。（4）試劑空白吸光度變化率： 用生理鹽水作為空白加入工作試劑作為樣品測(cè)試時(shí)，試劑空白吸光度變化率 ZA/min（37 C , 405nm,1cm） 0.95,25 , 100U/L范圍內(nèi)，偏差應(yīng)不超過 10U/L ；（100， 750 U/L 范圍內(nèi)，偏差不超過 10%。（ 9）穩(wěn)定性檢測(cè)已到期

26、試劑或取有效期內(nèi)樣品根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)聲稱的熱 穩(wěn)定性條件下放置，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、試劑空 白吸光度變化率、分析靈敏度、線性、測(cè)量精密度、準(zhǔn)確度要 求。凍干品應(yīng)同時(shí)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放置到有效期 末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化 率、分析靈敏度、線性、測(cè)量精密度、準(zhǔn)確度要求。10）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均 一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測(cè)批內(nèi)瓶間差和 復(fù)溶穩(wěn)定性。（十）注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī) 構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見。堿性磷酸

27、酶產(chǎn)品目前尚無國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品，如果申報(bào) 試劑今后有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布，則申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn) 品技術(shù)要求中提出相應(yīng)檢測(cè)要求。（十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解 釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操 作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因 此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。結(jié)合關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）的要 求，下面對(duì)堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì) 說明。1. 【產(chǎn)品名稱】（ 1）根據(jù)辦法中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由

28、被測(cè)物 質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應(yīng) 能體現(xiàn)具體反應(yīng)原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。例如： 堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒（NPP底物-AMP緩沖液法）。（ 2 ）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2. 【包裝規(guī)格】 包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙或其他多試劑類型；如不同包裝規(guī) 格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。如有貨 號(hào)，可增加貨號(hào)信息。女口 ：試劑1:1為OmL,試劑2: 1 15mL日立7170生化分析儀3. 【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：3.1 說明試劑盒用于體外定量檢測(cè)血清、血漿和/ 或其他體液中堿性磷酸酶的活性；同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測(cè)物相關(guān)的臨床

29、 適應(yīng)癥背景情況。3.2 堿性磷酸酶異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可 能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。如：堿性磷酸酶主要用于阻塞性黃疸、肝膽疾病、骨組織疾病等的檢查。生理性增高：兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，堿 性磷酸酶活力可比正常人高12 倍；病理性升高： （1）骨骼疾病如佝僂病、軟骨病等； （2） 肝膽疾病如肝外膽道阻塞、肝硬化、 毛細(xì)膽管性肝炎等； （3） 其他疾病如甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)。病理性 降低：見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機(jī)能不全、貧血等。作為支持性資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核 心期刊文獻(xiàn)或英文 SCI 文獻(xiàn)等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。4. 【檢驗(yàn)原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)

30、的原 理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢測(cè)原理的描述應(yīng)結(jié) 合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：女口 ：本產(chǎn)品以磷酸對(duì)硝基苯酚（4-NPP）為底物，2-氨基-2-甲基 -1-丙醇（ AMP ）為磷酸?；荏w物質(zhì)，增進(jìn)酶反應(yīng)速 率，在堿性磷酸酶（ ALP ）催化下， 4-NPP 分裂出磷酸基團(tuán)， 生成游離的對(duì)硝基苯酚（ 4-NP） ，后者在堿性溶液中轉(zhuǎn)變成醌 式結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)較深的黃色。反應(yīng)式如下：磷酸對(duì)硝基苯酚 +H2O ALP 4-對(duì)硝基苯酚 +磷酸鹽 磷酸對(duì)硝基苯酚 +AMP ALP 4-對(duì)硝基苯酚 +AMP- 磷酸鹽 由于反應(yīng)中 4-NP 的生成速率與 ALP 活性呈正比，因此

31、在 37 C、405nm波長下監(jiān)測(cè)吸光度上升速率，可得出ALP的活性。5. 【主要組成成分】應(yīng)明確以下內(nèi)容：試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，除明確組成成份及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明 確靶值范圍。例如：本試劑盒由試劑 1、試劑 2 和校準(zhǔn)品組成：試劑 1：AMP 1.0 mmol/L ，硫酸鋅 1.5 mmol/L ，醋酸鎂 2.5mmol/L , N-羥乙基乙二胺三乙酸（HEDTA ） 2.5mmol/L。試 劑 2： 磷酸 -4- 硝基 苯酚 100 m

32、mol/L ， 氯化 鎂 10.5 mmol/L 。校準(zhǔn)品：含有堿性磷酸酶的人源血清基質(zhì)，校準(zhǔn)品具有批 特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至國際參考 物質(zhì) JCCLS CRM001b 。6 . 【儲(chǔ)存條件及有效期】應(yīng)明確未開封的試劑實(shí)際儲(chǔ)存條 件及有效期，開封后的待機(jī)穩(wěn)定期或開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng) 明確復(fù)溶穩(wěn)定期。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如 “常溫 ”、“室溫 ”。7 . 【適用儀器】應(yīng)明確可適用的具體品牌、型號(hào)的生化分 析儀器。8. 【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運(yùn)輸條件等。如有血漿樣 本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求（如草酸鹽、檸檬酸

33、鹽、 EDTA 鈉 鹽對(duì)堿性磷酸酶活性造成干擾，應(yīng)明確避免使用的提示）。冷 藏 / 冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo) 本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢 測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說明，如：存在的干擾 因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等干擾物對(duì)測(cè)定的影響， 同時(shí)列出干擾物的具體濃度。9. 【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：9.1 試劑配制方法、注意事項(xiàng)。9.2 試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測(cè)定主 /副波長、試劑用量、 樣本用量、測(cè)定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及 試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。9.3 校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、

34、校準(zhǔn)曲線的 繪制。9.4 質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要 解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如 果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測(cè)結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測(cè) 報(bào)告。9.5 檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀?。簯?yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法。 超出線性范圍的樣本如進(jìn)行稀釋，應(yīng)結(jié)合可報(bào)告范圍研究結(jié)果 明確稀釋液類型和最大可稀釋比例。10. 【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要 說明其確定方法。建議注明 “由于地理、人種、性別和年齡等差 異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考范圍 ”。11. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】說明可能對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因 素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果的

35、判定方法應(yīng) 在【檢驗(yàn)方法】中明確。12. 【檢驗(yàn)方法的局限性】說明該檢驗(yàn)方法的局限性。13. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo) 應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。13.1 試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；13.2 分析靈敏度；13.3 準(zhǔn)確度；13.4 精密度（重復(fù)性和批間差）；13.5 線性范圍（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。14. 【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：14.1 本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床管 理應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情 況綜合考慮。14.2 本試劑盒僅供體外診斷用，試劑中含有的化學(xué)成分接 觸人體后是否會(huì)產(chǎn)生不良的影

36、響后果。14.3 采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比 較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的 檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。14.4 有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn) 品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag 、HIV1/2-Ab 、HCV-Ab 等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕 對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。14.5 樣本：（ 1）采集時(shí)間要求、與用藥的先后順序或用藥 后時(shí)間間隔等；（ 2）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源 對(duì)待。14.6 其他有關(guān)堿性磷酸酶測(cè)定的注意事項(xiàng)。15. 【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解

37、釋其代表的意 義。16. 【參考文獻(xiàn)】應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文 獻(xiàn)。17. 【基本信息】17.1 境內(nèi)體外診斷試劑17.1.1 注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的按以下格式標(biāo)注基 本信息：注冊(cè)人 /生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名 稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證號(hào)。17.1.2 委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊(cè)人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系 方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.2 進(jìn)口體外診斷試劑 按照以下格式標(biāo)注基本信息： 注冊(cè)人 /生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后 服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所

38、，聯(lián)系方式。18. 【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào) /產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī) 療器械注冊(cè)證編號(hào) /產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。19. 【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的 核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說 明書的修改日期。三、參考文獻(xiàn)：（一）體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（國家食品藥品監(jiān) 督管理總局令第 5 號(hào)）（二）醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（國家食品藥 品監(jiān)督管理總局令第 6 號(hào)）（三）醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則（國家食 品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9號(hào)）（四）體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食 品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16號(hào)）（五）

39、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（國家食品 藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）（六）關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn) 證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)）（七）關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜 的公告（國食藥監(jiān)械 2006 407 號(hào)）（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件（九）GB/T 21415-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的 測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（十） GB/T 26124-2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑盒（十一） YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的 應(yīng)

40、用（十二） YY/T 0638-2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量 的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計(jì)量學(xué)溯源性（十三） YY/T 1227-2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑盒命名（十四） YY/T 1234-2014 堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒（ NPP 底 物 -AMP 緩沖液法）堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（ 2016 年修訂版）編制說明一、指導(dǎo)原則編制目的編制本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)堿性磷酸酶 測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫工作，同時(shí)幫助審查人 員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、組成、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容， 把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性

41、作 出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。由于堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒產(chǎn)品仍在不斷發(fā)展，審查人員 仍需從風(fēng)險(xiǎn)分析的角度認(rèn)真確定申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途與風(fēng)險(xiǎn)管 理是否相當(dāng)；由于我國醫(yī)療器械法規(guī)框架仍在構(gòu)建中，審查人 員仍需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及最新進(jìn)展，關(guān)注審評(píng)產(chǎn)品實(shí) 際組成、原理、預(yù)期用途等方面的個(gè)性特征，以保證產(chǎn)品審評(píng) 符合現(xiàn)行法規(guī)安全、有效的要求。本次修訂主要依據(jù)新法規(guī)和新行標(biāo)，對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要 求和順序進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，對(duì)技術(shù)審評(píng)過程中的 常見問題和相關(guān)要求在修訂后的指導(dǎo)原則中予以明確。二、指導(dǎo)原則編制重點(diǎn)內(nèi)容說明（一）本指導(dǎo)原則根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的相關(guān)要求，借鑒國家食品藥品

42、監(jiān)督管 理部門已發(fā)布的相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的體例進(jìn)行修 訂。（二）在產(chǎn)品綜述資料中，全面介紹了堿性磷酸酶產(chǎn)品的 預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié) 果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。（三）本指導(dǎo)原則不涉及產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容，主要描述 相應(yīng)的診斷方法和原理。（四）產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中給出了現(xiàn)行有效的國家標(biāo) 準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，本次修訂刪除部分國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，保留 了與產(chǎn)品密切相關(guān)的參考標(biāo)準(zhǔn)。（五）產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)中給出了產(chǎn)品需要考慮的各個(gè) 方面，主要提出共性要求，具體量化指標(biāo)需要參照相關(guān)的國家 標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)商技術(shù)能力予以確定。（六）本次修訂依據(jù) YY/T

43、 1234-2014堿性磷酸酶測(cè)定試 劑盒（ NPP 底物 -AMP 緩沖液法）對(duì)分析性能評(píng)估和產(chǎn)品技 術(shù)要求中準(zhǔn)確度 “相對(duì)偏差 ”的試驗(yàn)方法進(jìn)行了修訂。（七）考慮到已上市產(chǎn)品尚無金標(biāo)類檢測(cè)試劑，適用范圍 排除的方法學(xué)中，刪除了金標(biāo)類檢測(cè)試劑。（八）依據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則要求， 將【檢驗(yàn)方法】中 “校準(zhǔn) ”“質(zhì)量控制 ”的描述修訂為 “校準(zhǔn)程 序 ”、 “質(zhì)量控制程序 ”，將【參考值（范圍）】的描述修訂為 【參考區(qū)間】、增加了【標(biāo)識(shí)的解釋】欄目、將【生產(chǎn)企業(yè)】 修訂為【基本信息】、刪除了【產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)】修訂為【產(chǎn)品 技術(shù)要求編號(hào)】?！緲颖疽蟆恐忻鞔_了干擾物的種類，而干 擾物對(duì)試

44、劑盒檢測(cè)結(jié)果造成的影響及干擾物的具體濃度在【檢 驗(yàn)方法的局限性】中予以具體描述?？紤]到申請(qǐng)人可能會(huì)對(duì) 【檢驗(yàn)方法的解釋】欄目應(yīng)明確的內(nèi)容造成誤解，說明書【檢 驗(yàn)方法的解釋】增加了提示： “檢驗(yàn)結(jié)果的判定方法應(yīng)在【檢驗(yàn) 方法】中明確 ”。我們?cè)紤]將分析性能評(píng)估的結(jié)果體現(xiàn)在說明 書的【產(chǎn)品性能指標(biāo)中】，供臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室做參考，為避免 日常監(jiān)督檢查中造成誤解，建議相關(guān)指標(biāo)內(nèi)容與產(chǎn)品技術(shù)要求 保持一致。企業(yè)也可選擇將分析性能評(píng)估結(jié)果寫在該欄目中， 但需注明 “上述結(jié)果為產(chǎn)品研制中分析性能評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果，不低 于產(chǎn)品技術(shù)要求 ”。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求： “擬定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及編制說明 ”修訂為 “產(chǎn)品技術(shù)要求

45、”，刪除了 GB/T 191-2008、 WS/T 351-2011 等與 產(chǎn)品相關(guān)度不高的標(biāo)準(zhǔn)。分析靈敏度的試驗(yàn)方法參照 YY/T 1234-2014 堿性磷酸酶測(cè)定試劑盒（ NPP 底物 -AMP 緩沖液法） 進(jìn)行了修訂，明確了被測(cè)物的具體濃度?？紤]到酶類產(chǎn)品的純 品較難獲得，且回收試驗(yàn)易受干擾，本指導(dǎo)原則中準(zhǔn)確性研究方法未設(shè)置 “回收試驗(yàn) ”方法作為準(zhǔn)確度研究的方法。依據(jù)醫(yī) 療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則要求，產(chǎn)品技術(shù)要求刪除 了型式檢驗(yàn)和出廠檢驗(yàn)要求的描述。（十）關(guān)于線性偏差以及準(zhǔn)確度偏差說明：考慮到，如技 術(shù)要求中線性偏差以及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）偏差均采用相對(duì)偏 差進(jìn)行表述，當(dāng)對(duì)線性范圍中某一極低值樣本進(jìn)行線性范圍以 及準(zhǔn)確度（比對(duì)試驗(yàn)）試驗(yàn)時(shí)，其試驗(yàn)結(jié)果采用絕對(duì)偏差符合 申請(qǐng)人的規(guī)定更為合理。因此，本指導(dǎo)原則