磷酸西他列汀合成方法

1、一、磷酸西他列汀的簡(jiǎn)介01、概述02. 理化性質(zhì)0二、磷酸西他列汀的臨床應(yīng)用 0三、磷酸西他列汀的市場(chǎng)前景及研究意義 1四、磷酸西他列汀的合成方法 21. 以2,4，5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6二酮為原料的合成路線：32. 以其他化合物為原料的合成路線： 7五、總結(jié)及展望101. 總結(jié)102. 展望10參考文獻(xiàn)：.11.一、磷酸西他列汀的簡(jiǎn)介1、概述中文化學(xué)名：7-【(3R)-3-氨基-1-氧代-4- (2, 4, 5-三氟苯基) 丁基】-5，6,乙8-3-三氟甲基-1，2, 4-三唑并【4,3-a】吡嗪磷酸鹽;英文化學(xué)名:7-(3R-3-amino-1-oxo-4

2、-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazalo4 ,3-apyraz ine phosphate;化學(xué)分子式：G6H15F6N50川3卩。4 ;分子量：505.3 ;其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 圖：磷酸西他列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.理化性質(zhì)磷酸西他列汀為白色到類白色結(jié)晶性非吸濕性粉末；溶于水和DMF微溶于甲醇，極微溶于乙醇、丙酮和乙腈。二、磷酸西他列汀的臨床應(yīng)用磷酸西他列汀是由德國(guó)默克公司開發(fā)的首個(gè)獲得美國(guó)食品藥品管 理局批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶W (DDP-4)抑制劑類藥物，是一種新

3、型降糖藥，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力，通過抑制該酶活性而相對(duì)提高天然發(fā)生腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使 肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)、最終降低血糖濃度的臨床效果。臨床研究表明，磷酸西他列汀作為單藥治療 2型糖尿病患者，可使 糖化血紅蛋白（HbAIC水平顯著降低。與二甲雙胍或TZDs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)， 具有顯著的輔助治療作用，能針對(duì) 2型糖尿病的三種主要缺陷：胰島素 抵抗，（3細(xì)胞功能障礙（胰島素的釋放減少），以及a細(xì)胞功能障礙（未 抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生）發(fā)揮作用。但該藥不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治療。三、磷酸西他列汀的

4、市場(chǎng)前景及研究意義磷酸西他列汀廣闊的市場(chǎng)前景為作為其重要原料的磷酸西他列汀 主鏈中間體提供了市場(chǎng)保障。而且磷酸西他列汀是2006年FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其研究還不多，因此現(xiàn)在研究其合成 具有很大的現(xiàn)實(shí)意義。世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有的是2型糖尿病，磷酸西 他列汀在市場(chǎng)上反應(yīng)良好，2006年全年銷售收入實(shí)現(xiàn)4200萬美元。2007 年第三季度銷售收入達(dá)到1. 85億美元。2008年第一季度銷售收入達(dá) 2.72億美元，同期上漲212%，呈現(xiàn)出強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭。世界著名醫(yī)藥 研究機(jī)構(gòu)Thomson Pharma 2007年11月7日出具的一份醫(yī)藥研究報(bào)告 預(yù)測(cè)，2010

5、年，磷酸西他列汀占世界主要糖尿病用藥物的市場(chǎng)份額將超 過20%，成為世界主要的糖尿病用藥物之一。2009年11月6日，在第13屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)上，國(guó)家 食品藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)了 Januvia（磷酸西他列汀）在中國(guó)上 市。該藥是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上首個(gè)用于治療 2型糖尿病的DPP IV抑制劑類藥 物。自2006年103以來，Januvia已在全球80多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，約 1207j-糖尿病患者從中受益。在中國(guó)，Januvia已被批準(zhǔn)用于一線治療 的單用藥物，幫助那些僅靠飲食控制和鍛煉，達(dá)不到預(yù)期降糖效果的2型糖尿病患者控制其血糖水平。四、磷酸西他列汀的合成方法磷酸西他列汀的合成方法主要集

6、中在7-【（3R）-3-氨基-1-氧代-4-（2 , 4, 5-三氟苯基）丁基】-5 , 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲基-1 , 2, 4-三唑并【4, 3-a 吡嗪的合成。目前我們所了解的合成方法有許多種， 其中大多數(shù)方法以2,4 , 5-三氟苯乙酸、2, 2-二甲基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮為起始原料，合成3-氧代一 4 一（2 , 4, 5-三氟苯基）丁酸乙酯及 其同類化合物，再通過不對(duì)稱氫化、胺化等多步反應(yīng)得到7-【（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2 , 4, 5.三氟苯基丁基）-5 , 6, 7, 8-四氫-3-三氟甲 基一 1, 2, 4-三唑并4 , 3-a

7、吡嗪，同時(shí)也有少數(shù)的路線是以其他化 合物為原料而合成的。將現(xiàn)有的磷酸西他列汀合成路線分類綜述如下：1.以2,4 , 5-三氟苯乙酸和 2,2-二甲基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6 二酮為原料的合成路線：(1) (s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釘合成法(s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釘合成法以2，4，5-三氟苯乙酸為原料， 與特戊酰氯作用轉(zhuǎn)化為酰氯后，在 N, N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡 啶(DMAP的共同作用下與2，2-二甲基一 1, 3-二氧六環(huán)-4，6-二酮縮 合得到5-【1-羥基-2-(2，4，5-三氟苯基)亞乙基】-2，2-二甲基-1， 3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，然后在甲醇溶液中回流開

8、環(huán)脫羰基得到酮酯。 酮酯于80C下、甲醇溶液中用(s)-聯(lián)萘二苯基膦-氯化釘催化不對(duì)稱氫 化，之后用氫氧化鈉水解得 伕羥基酸。B-羥基酸在N-乙基-N-二甲氨基 丙胺碳二亞胺(EDC)存在下，與0-芐基羥胺縮合?？s合物在三苯基膦和 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)中脫水合環(huán)得到 憐內(nèi)酰胺類化合物，然后 在甲醇溶液中重結(jié)晶開環(huán)得甲酯類化合物，用LiOH水解開環(huán)得R型產(chǎn)物。R型產(chǎn)物以EDC-HC與N-甲基嗎啉為堿性試劑，在0C下與中間體 3-三氟甲基-【1，2，4】三唑并【4，3-a】哌嗪鹽酸鹽反應(yīng)得氨基保護(hù) 的西他列汀，然后通氫氣，經(jīng) Pd/ C催化還原后，與磷酸反應(yīng)得磷酸西 他列汀晶體。合成路線

9、如下圖所示:OCH3FNH2CF3評(píng)價(jià)：該路線中所用試劑相對(duì)廉價(jià)易得，其中較昂貴的不對(duì)稱氫化 催化劑(s)-聯(lián)萘二苯膦-氯化釘-【(s) Binap-Rucl2 可改用相對(duì)廉價(jià) 的(s)-聯(lián)萘二苯膦和無水三氯化釘代替，且催化劑的用量較少僅為相應(yīng)反應(yīng)物的0.2m01%。另外，該路線中所需的反應(yīng)條件較溫和，每步反應(yīng) 的操作均較為簡(jiǎn)易，可行性相對(duì)較高。(2) L-苯甘氨酰胺合成法L-苯甘氨酰胺合成法以2, 4, 5-三氟苯乙酸為原料，在N, N-羰基二咪唑(CDI)活化作用下，與2, 2-二甲基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮)縮合后生成5-【1-羥基-2-（2 , 4, 5.三氟苯基）亞乙

10、基】-2 , 2-二甲基 -1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮，5-【1-羥基-2-（2 , 4, 5-三氟苯基）亞乙 基】-2 , 2-二甲基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮與3-三氟甲基-1,2 , 4- 三唑并【4, 3-a】吡啶縮合后生成 伕羰基酰胺，3羰基酰胺再與L-苯甘 氨酰胺作用引入氨基，然后以氧化鉑作催化劑、氫氣為還原劑，發(fā)生不 對(duì)稱還原，再在氫氧化鈀的催化下經(jīng)甲酸還原脫芐基后與磷酸作用得磷 酸西他列。合成路線如圖:3AcOH i-POH、5h、91%FFCF 3HCOOH、THF/MeOH(1:1)、 巧0、20%Pd(OH)2、3h、94.5%FCF評(píng)價(jià)：該路線

11、為美國(guó)默沙東公司的第三代合成方法，路線以L-苯甘 氨酰胺為手性助劑來誘導(dǎo)加氫生成手性胺，但該不對(duì)稱催化劑相對(duì)昂 貴，且最后一步脫除保護(hù)基時(shí)需要的催化劑 Pd(OH)2/C(其中Pd(OH)2 的含量為20%)，其用量為相應(yīng)反應(yīng)物重量的30%。除此以外，該路線 還存在以下幾點(diǎn)不足：氧化鉑在使用前需進(jìn)行預(yù)處理、高壓反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)以及某些中間產(chǎn)物較不穩(wěn)定。這些不足均直接降低了本反應(yīng)路線實(shí)施的可行性。(3) 烯胺氫化合成法烯胺氫化合成法以2,4 , 5-三氟苯乙酸與2,2-二甲基-1 , 3-二氧六 環(huán)-4 , 6-二酮縮合后生成5-【1-羥基-2(2 , 4, 5-三氟苯基)亞乙基】-2 ,2- 二甲

12、基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮，5-【1-羥基-2-(2 , 4, 5-三氟苯 基)亞乙基】-2 , 2-二甲基-1 , 3-二氧六環(huán)-4 , 6-二酮不經(jīng)分離直接與3- 三氟甲基-I , 2, 4-三唑并4 , 3. a】吡嗪縮合后乙酸銨作用得烯胺， 烯胺在二聚氯代(l,5-環(huán)辛二烯)銠(COD)RhCI2和(R)-( 一)-1-【(s)-2- 二 (4-三氟甲基苯基)膦】二茂鐵基乙基-2-叔丁基膦的作用 下發(fā)生不對(duì)稱氫化反應(yīng)得到7- (3R)-3-氨基-1-氧-4-(2 , 4, 5-三氟苯 基丁基)】-5 , 6, 7, 8-四氫-3(三氟甲基)-1 , 2, 4-三唑并4,

13、 3-a 吡嗪。評(píng)價(jià)：該路線采用了手性錯(cuò)催化劑對(duì)烯胺進(jìn)行不對(duì)稱加氫來構(gòu)筑手 性中心，這可顯著降低磷酸西它列汀的生產(chǎn)成本，但(COD)Rh-cl 2 和R,S-t-BuJosiphos的存取、使用均須在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，這對(duì)實(shí)驗(yàn) 室的要求較高，不易得到滿足，故采用該路線進(jìn)行磷酸西他列汀的合成 有一定的難度。2.以其他化合物為原料的合成路線：(1)三氟溴芐合成法三氟溴芐合成法以2, 4, 5-三氟芐溴為原料，(2s)-(+)-2, 5-二氫-3 , 6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪與正丁基鋰作用后，與 2, 4, 5-三氟芐 溴反應(yīng)得三氟苯基取代的吡嗪，該吡嗪先與鹽酸反應(yīng)繼而與甲醇作用得 到a-氨基甲酯

14、，a-氨基甲酯與二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中反應(yīng)生成氨 基保護(hù)的a-氨基甲酯。該甲酯用氫氧化鋰水解后與重氮甲烷在氯甲酸異 丁酯中重氮化得重氮化合物，然后在苯甲酸銀和二異丙基乙胺的共同作 用下與甲醇反應(yīng)得氨基保護(hù)的 R型氨基酸甲酯，然后與中間體 3-三氟- 1, 2, 4三唑并4, 3-a哌嗪鹽酸鹽在EDCI的作用下縮合得到氨 基保護(hù)的西他列汀，然后脫保護(hù)與磷酸作用得到磷酸西他列汀。評(píng)價(jià)：路線中用到了價(jià)格昂貴的手性輔基 Schollkopf試劑、苯甲 酸銀，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，用到的正丁基鋰、重氨 甲烷，需要苛刻的反應(yīng)條件，也不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。所以此路線 不太適宜當(dāng)前工業(yè)化生

15、產(chǎn)條件。（2）三氟苯甲酸合成法三氟苯甲酸合成法以2, 4, 5三氟苯甲酸為原料，在四氫咲喃溶液 中經(jīng)甲硼烷衍生物催化加氫得到三氟苯甲醇，苯甲醇與四溴化碳在三苯基膦作用下得到三氟芐溴，（2S）-（+）-2 ，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異 丙基吡嗪與正丁基鋰作用后與 2, 4, 5-三氟芐溴反應(yīng)得三氟苯基取代的 吡嗪，該吡嗪在三氟乙酸的水溶液中生成 a-氨基三氟苯丙酸，a-氨基三 氟苯丙酸與二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷溶液中反應(yīng)生成氨基保護(hù)的a-氨基三氟苯丙酸，該化合物與重氨甲烷在氯甲酸異丁酯中重氮化得重氮化合物，重氮化合物在苯甲酸銀的作用下生成R型氨基酸，然后與中間體3-三氟甲基-【1，2,

16、4】三唑并【4，3-a】哌嗪鹽酸鹽在EDCI的作用下縮合得到氨基保護(hù)的西他列汀， 然后在苯甲酸銀的作用下脫保護(hù) 與磷酸作用得到磷酸西他列汀。F合成路線如下圖:FBrMeOOMe+FF.H3PO4評(píng)價(jià)：路線中用到了價(jià)格昂貴的苯甲酸銀、手性輔基 SchoUkopf試 劑，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，用到的甲硼烷、正丁基鋰、 重氮甲烷等化合物，需要苛刻的反應(yīng)條件，也不符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。 所以此路線不太適宜當(dāng)前工業(yè)化生產(chǎn)條件。五、總結(jié)及展望1. 總結(jié)因?yàn)樵谑澜绺鞯氐奶悄虿』颊咧杏?90%的人患有的是2型糖尿病， 且磷酸西他列汀對(duì)2型糖尿病的治療效果良好，使磷酸西他列汀在市場(chǎng) 上反應(yīng)良好，具

17、有很好的發(fā)展前景。所以在本論文中我們對(duì)磷酸西他列 汀進(jìn)行了一些簡(jiǎn)單介紹，以及對(duì)磷酸西他列汀的合成也進(jìn)行了一些研 究。在最后，我們也在了解了其理化性質(zhì)與合成路線等知識(shí)的基礎(chǔ)之上 表述了一些我們自己的想法與觀點(diǎn)，并且進(jìn)行陳述。2. 展望除上述既有路線，未來可能更多采用更優(yōu)的一條路線：路線內(nèi)容：以1,2, 4-三氟苯為原料，在酸性條件下經(jīng)過氯甲基化反應(yīng)生成 2, 4, 5-三氟芐氯，芐氯在2-甲基四氫咲喃溶液中與經(jīng)過處理的鎂屑在碘 的引發(fā)下發(fā)生反應(yīng)，生成格式試劑；將丙二酸二乙酯在乙醇溶劑中與當(dāng) 量的氫氧化鉀反應(yīng)，生成丙二酸單乙酯鉀鹽，之后用鹽酸酸化得到丙二 酸單乙酯，丙二酸單乙酯在二氯甲烷溶液中與草酰氯反應(yīng)得到丙二酸單乙酯酰氯；向格式試劑中滴加丙二酸單乙酯酰氯發(fā)生格式反應(yīng)，經(jīng)后處 理得到目標(biāo)化合物即磷酸西他列汀重要中間體3.氧代4（2 , 4, 5-三氟苯基）丁酸乙酯。路線優(yōu)勢(shì)：1. 以1,2 , 4-三氟苯和丙二酸二乙酯為原料，原料廉價(jià)易得，生產(chǎn) 成本低，各步驟的反應(yīng)條件溫和，操作安全環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。2. 路線中的各反應(yīng)（包括氯甲基化、制備格式試劑、酯的水解、制 備酰氯、格式反應(yīng)），都具有合適又合理的合成方法和反應(yīng)機(jī)理，容易 實(shí)現(xiàn)。3. 氯甲基化反應(yīng)使用濃硫酸和氯化鈉混合液為氯化劑，提高了體系氯化氫的濃度