第三章：?；磻?yīng)2節(jié)ppt課件

1、第二節(jié)第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng)氮原子上的酰化反應(yīng)一、脂肪胺一、脂肪胺N-N-?；；磻?yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理SN2 SN2 歷程歷程RCOX + R1R2NHRCOXNHR1R2- HXRCONR1R2SN1 SN1 歷程歷程RCOXR1R2NH+ HXRCONR1R2+ XRCO1. 1. 羧酸為?；瘎人釣轷；瘎㏑COOH + R1R2NHRCOO H2NR1R2.RCOOHNHR1R2RCONR1R2+H2O 羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法，由于平衡反羧酸與胺的反應(yīng)是合成酰胺的重要方法，由于平衡反應(yīng)的特點(diǎn)，采取過量反應(yīng)物之一或除去生產(chǎn)的應(yīng)的特點(diǎn)，采取過量反應(yīng)物之一或除去生產(chǎn)的H2OH2O。

2、物理方法：共沸蒸餾物理方法：共沸蒸餾C6H6、CH3C6H5 ）除水方法除水方法 化學(xué)方法：脫水劑化學(xué)方法：脫水劑P2O5、POCl3、PCl5 、et al.）NSOH2NCOCH2C6H4NO2OCl.HClCHCOOHN3CHCON3NSOHNCOCH2C6H4NO2OClH2 / Pd-CCHCONH2NSOHNCOOHCl - -內(nèi)酰胺類抗生素頭孢克洛內(nèi)酰胺類抗生素頭孢克洛(Cefaclor)(Cefaclor)的合成的合成臨床用于秘尿道、呼吸道、皮膚、軟組織、五官感染，療效較好臨床用于秘尿道、呼吸道、皮膚、軟組織、五官感染，療效較好加入縮合劑提高反應(yīng)活性一縮合劑加入縮合劑提高反應(yīng)活

3、性一縮合劑 ： DCC、 DICRCOOH+CNNCNNHRCOORCOOCNNHHRCOOCHNNH.R1NH2RCONHR1+HNHNCOHNNCOCORRCOO.HNNCOCOR副產(chǎn)物副產(chǎn)物光學(xué)活性氨基酸易消旋化光學(xué)活性氨基酸易消旋化缺陷：缺陷：加入縮合劑提高反應(yīng)活性二異氰化物加入縮合劑提高反應(yīng)活性二異氰化物+R2NCROONR2R1NH2RCONHR1+R2HNCOHRCOOH優(yōu)點(diǎn)：無酰基脲副反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：無?；甯狈磻?yīng) 光學(xué)活性氨基酸消旋化程度光學(xué)活性氨基酸消旋化程度低低加入縮合劑提高反應(yīng)活性三）加入縮合劑提高反應(yīng)活性三） 活性磷酸酯活性磷酸酯RCOOHR1NH2+EtOEtOPOONN

4、NEt3N / DMFr.t. 20 min.RCONHR1活性磷酸酯：活性磷酸酯： 活化能力強(qiáng)活化能力強(qiáng) 條件溫和條件溫和 不發(fā)生消旋不發(fā)生消旋2. 2. 羧酸酯為酰化劑羧酸酯為?；瘎〣AC2 BAC2 機(jī)理機(jī)理: : 堿催化下酰氧鍵斷裂的雙分子反應(yīng)堿催化下酰氧鍵斷裂的雙分子反應(yīng)RCOOR1+ R2NH2RCOOR1NH2R2RCONHR2+ R1ORCOHNHR2OR1+ R2NH2RCONHR2OR1+ R2NH3OOCO2Et+HNNH3 hOOCONNH94%J.Org.Chem.2019,63,10015-10017ROOR1+NHHNNNHORNNClNH2MeOMeONNNNH

5、2MeOMeONOR123345Table 1. Preparation of N-Acylalkylenediaminesa The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diamine at 110 C for the indicated duration. No solvent is used.NOOCH3NH2CH2CH2OH.HNO3NONHOHHNO3.HNO3NONHONO2抗心絞痛藥尼可地爾抗心絞痛藥尼可地爾(Nicorandol)(Nicorandol)的合成的合成有選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，持續(xù)增加冠脈流

6、量，抑制冠脈痙攣有選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，持續(xù)增加冠脈流量，抑制冠脈痙攣的作用。用于各種心絞痛的作用。用于各種心絞痛活性酯用來合成酰胺一）：酚酯活性酯用來合成酰胺一）：酚酯NCONHCHCH2CH(CH3)2COONO2+ HClNH2CH2CO2C2H5Et3N / CHCl30 20 oCCbzNCONHCHCH2CH(CH3)2CONHCH2CO2C2H5cbz(where Act =CHzCN or -P-C6H4N02)Aug. 5, 1959 PEPTIDE SYNTHESES La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981ROONOOHNR1HRONHR1+HONO

7、O鄰基促進(jìn)效應(yīng)、光學(xué)活性氨基酸不發(fā)生消旋化、收率高鄰基促進(jìn)效應(yīng)、光學(xué)活性氨基酸不發(fā)生消旋化、收率高活性酯用來合成酰胺二）：羥胺酯活性酯用來合成酰胺二）：羥胺酯ROONN+ R1NH2FeCl3r.t.RCONHR1NNHO+活性酯用來合成酰胺三）：肟酯活性酯用來合成酰胺三）：肟酯 1,2,3,4-1,2,3,4-四氫異喹啉與四氫異喹啉與- -內(nèi)酯在內(nèi)酯在AlCl3AlCl3催化下，生催化下，生成成- -羰基酰胺羰基酰胺NH+OOEt3N / AlCl3ClClNO(CH2)4OH89%3. 酸酐為酰化劑酸酐為?；瘎?RCO)2O+HNR1R2RCOOCORNHR1R2RCOOCORNHR1R2

8、RCONR1R2+RCOOH酸酐?；蔀樗帷A所催化自催化）酸酐?；蔀樗?、堿所催化自催化）COCOO+ PhCH2CHCOOHNH2Tol, 2hCOCONHCCH2PhCOOH 環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，低溫單酰化環(huán)狀酸酐?；瘯r(shí)，低溫單?；?高溫或有脫水劑存在高溫或有脫水劑存在時(shí)，進(jìn)一步生成亞酰胺時(shí)，進(jìn)一步生成亞酰胺O2NOOOCH3NH2O2NOOOHNHCH3+O2NOONHCH3OH(CH3CO)2OO2NOONCH356%OOO+H2NHCC2H5COOHCH3COOHNOOHCC2H5COOHZnCH3COOHNOHCC2H5COOH抗凝藥吲哚布芬抗凝藥吲哚布芬(Indobufen)(In

9、dobufen)的合成的合成為血小板凝集抑制劑，并有消炎止痛作用為血小板凝集抑制劑，并有消炎止痛作用混合酸酐法之一羧酸混合酸酐法之一羧酸-磺酸混合酸酐）磺酸混合酸酐）ROOHTsCl / K2CO3 / TEBA40oC , 560minROOOSOMeR1NH240oC , 10minRNHR1O77 95%混合酸酐法之二羧酸混合酸酐法之二羧酸-磷酸混合酸酐）磷酸混合酸酐）HCNHCbzCOOHph+NSOH2NHHCOCH2COphODEPCr.t. 2hHCNHCbzphNSOHNHHCOCH2COphOCOPOEtOEtOCNDEPC=4. 4. 酰鹵為?；瘎｛u為酰化劑 酰鹵為活潑的

10、?；瘎?，與胺反應(yīng)強(qiáng)烈快速。為獲得酰鹵為活潑的?；瘎?，與胺反應(yīng)強(qiáng)烈快速。為獲得良好的收率需除去反應(yīng)生成的良好的收率需除去反應(yīng)生成的HX 以防止其與胺成鹽影以防止其與胺成鹽影響反應(yīng)響反應(yīng)中和鹵化氫中和鹵化氫有機(jī)堿：有機(jī)堿：Py , N(C2H5)3Py , N(C2H5)3無機(jī)堿：無機(jī)堿： NaOH, Na2CO3, NaOAc NaOH, Na2CO3, NaOAcCOCl+CON(CH3)2NH(CH3)289%+ HClCH2SCCH3CH3COOHSOCl2CH2SCCH3CH3COClH2NCHCOOHCH2SCH2CH2SCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SCH2Na , N

11、H3HSCCH3CH3CONHCHCH2OOHCH2SH 慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療藥物布西拉明慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的治療藥物布西拉明Bucillamine)Bucillamine)的合成的合成降壓藥特拉唑嗪降壓藥特拉唑嗪Terazosin)Terazosin)的合成的合成用于腎性、原發(fā)性輕、中度高血壓和由細(xì)胞瘤引起的高血壓用于腎性、原發(fā)性輕、中度高血壓和由細(xì)胞瘤引起的高血壓OCOOHSOCl2OCOClNHHNONCONHH2 , RhONCONHH3COH3CONNNH2Cl+N(C2H5)3H3COH3CONNNH2NNCOOHClC2H5OH , H2OH3COH3CONNNH2NNCOOHCl2

12、 H2OClOHNNOBrCH2CH2NH2.HBr+ClCOClNaOH , H2OClCONHCH2CH2BrHNO嗎氯貝胺嗎氯貝胺(Moclobemide)(Moclobemide)的合成的合成新一代抗抑郁藥，也可用于治療兒童注意力缺乏多動(dòng)癥新一代抗抑郁藥，也可用于治療兒童注意力缺乏多動(dòng)癥二、芳香胺二、芳香胺N-N-酰化?；?芳胺的芳胺的N-N-?；Ｓ盟狒?、酰氯等為?；瘎?，?；Ｓ盟狒ⅤＢ鹊葹轷；瘎?，伯、仲芳胺反應(yīng)后可得到取代酰胺。伯、仲芳胺反應(yīng)后可得到取代酰胺。H3CONH2+ (CH3CO)2OH3CONHCOCH390%NH2+ CH3COClCH3COONaNHCOCH3活性

13、酯及活性酰胺在芳胺的酰化中的應(yīng)用活性酯及活性酰胺在芳胺的?；械膽?yīng)用COOH+NNNOONNNCOPyr.t. 1hONNNCOPhHONH2r.t. 1hOHCONHPhOHNH2+NNNNOCOCH3THFOHNHCOCH395%PhCH2OC-ZO+HNR1R2PhCH2OCONR1R2Z =Cl ,CN ,OPhCH2OC-O ,NN, et al.HNR1R2Pt / CH21. 芐氧羰基化芐氧羰基化 (Cbz)三三 、 氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)烷氧羰基化烷氧羰基化 酸、肼解、穩(wěn)定酸、肼解、穩(wěn)定CCH3CH3H3COCOZ+HNR1R2CCH3CH3H3COCONR1R2Z = -Cl

14、, -F , -N3 , -O-C-O-Bu-t , et al.OH+HNR1R22. 叔丁氧羰基化叔丁氧羰基化 (Boc)氫解、肼解、堿分解穩(wěn)定氫解、肼解、堿分解穩(wěn)定OHOHOOHONH2OHOONH2HNOOHNH2OOHNHH3COHCH3藥物異帕米星藥物異帕米星Isepamiin) Isepamiin) 的合成的合成美國先令公司開發(fā)的氨基糖苷類抗生素美國先令公司開發(fā)的氨基糖苷類抗生素OH OH OOH ON H2H OON H2N H2OO HN HH3CO HC H3NOOOCOO CC H3C H3C H3(A c O )2C uOH OH OOH ON HH OOH NN H2

15、OO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3NOOCOCHO HH2CHNCOOH2COH OH OOH ON HH OOH NHNOO HN HH3CO HC H3OCOO CC H3C H3C H3OCOO CC H3C H3C H3COCHO HH2CHNCOOH2C1 . H2, P d / C2 . C H3C O O HOH OH OOH ON H2H OON H2HNOO HN HH3CO HC H3COCHO HH2CN H2AcHNHOOHHSOCl2ClCH2CH2ClAcHNHOClHOHCOOCH2PhAcH

16、NHOOCOOHHHH2NHOOCOOHH抗?jié)兯幬髑狨タ節(jié)兯幬髑狨etraxate)Cetraxate)的合成的合成酰化?；疦HNH3CONHSO2CH3H2NH3CONO2RCOClRCOHNH3CONO2FeRCOHNH3CONH2CH3SO2ClRCOHNH3CONHSO2CH3H2O , H+H2NH3CONHSO2CH3NCl吖啶類抗癌藥物安吖啶吖啶類抗癌藥物安吖啶Amsacrine)Amsacrine)的合成的合成OOOOH2CRORONHRORHNHOOORNHRNHRRHN產(chǎn)物1產(chǎn)物2反應(yīng)bOOOOH2CHOHONH2OH2NHOOOHNH2NH2H2NDMAP芐基磺酰氯其中R=SO2CH2Ph反應(yīng)eOOHOHOH2CNH2OH2NHOOOHNH