噬血細(xì)胞綜合征HPSppt課件

1、噬血細(xì)胞綜合征hemophagocytic syndrome (HPS) 1定義 噬血細(xì)胞綜合征HPS又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH，是一種以發(fā)熱、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、黃疸、肝功能損害、凝血異常和組織病理中噬血細(xì)胞增多為特征的臨床綜合征2 噬血細(xì)胞圖片3 噬血細(xì)胞圖片4病因分類病因分類 原發(fā)性原發(fā)性HLHHLH家族或遺傳性家族或遺傳性HLHHLH繼發(fā)性繼發(fā)性HLHHLH，又稱反響性噬血細(xì)胞綜合征，又稱反響性噬血細(xì)胞綜合征RHSRHS感染相關(guān)感染相關(guān)HLH:HLH:病毒病毒( (尤其尤其EBV)EBV)、細(xì)菌、真

2、菌、原蟲等、細(xì)菌、真菌、原蟲等惡性腫瘤相關(guān)惡性腫瘤相關(guān)HLHHLH：尤其：尤其T T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤膠原血管病相關(guān)膠原血管病相關(guān)HLHHLH5流行病學(xué)流行病學(xué)SHLH可發(fā)生于任何年齡人群可發(fā)生于任何年齡人群FHLH主要見于兒童尤其主要見于兒童尤其1歲歲FHLH年發(fā)生率為年發(fā)生率為1.2/百萬兒童百萬兒童有報(bào)道夏季多發(fā)有報(bào)道夏季多發(fā)與遺傳、感染、腫瘤和本身免疫病有關(guān)與遺傳、感染、腫瘤和本身免疫病有關(guān)似乎存在地理和種族差別似乎存在地理和種族差別近年來，近年來，EBV-HLH日益遭到注重日益遭到注重6 一、典型病例 宋，男，8月，因“發(fā)熱2天于2021-01-15以“上呼吸道感染收住院。01-1

3、7出院，出院診斷“噬血細(xì)胞綜合征。 既往身體安康。院外發(fā)熱最高40。 入院查體：T39.8，神志清，精神尚可，呼吸平穩(wěn)，咽部稍充血，腹軟，肝脾未觸及。 入院前1天2021-01-14血常規(guī)WBC12.73109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.441012/L, Hb92g/L，PLT128109/L 住院第2天01-16查肝功谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT異常增高，ALT7365U/l,直接膽紅素增高，達(dá)23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂進(jìn)展噬血細(xì)胞綜合征HLH的相關(guān)檢查，包括重新查體、復(fù)查血常規(guī)、血脂甘油三酯、血凝四項(xiàng)纖維蛋

4、白原、血清鐵蛋白、復(fù)查肝功，以及病原學(xué)的檢查EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP，結(jié)果如下：7 1.患兒患兒4天繼續(xù)發(fā)熱，天繼續(xù)發(fā)熱，39左右左右(繼續(xù)時(shí)間繼續(xù)時(shí)間7天，最高體溫天，最高體溫38.5 2.01-16患兒精神欠佳，訴繼續(xù)患兒精神欠佳，訴繼續(xù)5-6天，脾臟左肋下天，脾臟左肋下1cm脾大，肋下脾大，肋下3cm,肝臟右肋肝臟右肋下下3cm。01-17腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第腹腔超聲示腹腔少許積液，肝臟略增大，脾臟增大。訴青醫(yī)附院住院第1天天01-18腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部腹脹特別明顯，臍部彭隆，腹部CT示腹腔積液

5、和肝周積液。示腹腔積液和肝周積液。 3.01-17患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，患兒軀干部有散在少許紅色斑疹，壓之褪色，01-18青醫(yī)附院住院第青醫(yī)附院住院第1天皮疹明天皮疹明顯增多。顯增多。 4.01-17復(fù)查血常規(guī)復(fù)查血常規(guī) WBC2.69109/L，N 67.30%， 1.81109/L1.0109/L ，L 30.10%，M2.60%,RBC4.091012/L, Hb84g/L 90g/L，PLT124109/L 100109/L 5.01-17復(fù)查肝功復(fù)查肝功ALT4953u/l； 6.01-17血甘油三酯血甘油三酯1.51mmol/l空腹空腹3.0mmol/l) 7.0

6、1-17血纖維蛋白原血纖維蛋白原1.35g/l(1.5g/l) 8.01-17血清鐵蛋白血清鐵蛋白2000ng/ml 500ng/ml) 9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、肝炎病毒、HIV、TP均陰性均陰性 10.骨髓檢查暫未作骨髓檢查暫未作(01-18附院住院第附院住院第1天骨髓檢查見噬血景象天骨髓檢查見噬血景象 11.NK細(xì)胞活性未查細(xì)胞活性未查 12.可溶性可溶性CD25(IL-2受體未查受體未查 注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為噬血細(xì)胞綜合征診斷規(guī)范的參考數(shù)值注：括號(hào)內(nèi)數(shù)值為噬血細(xì)胞綜合征診斷規(guī)范的參考數(shù)值 8 家長口述青醫(yī)附院的治療過程 骨穿骨髓見噬血景象，血培育陽性詳

7、細(xì)結(jié)果不清，送血標(biāo)本去北京相關(guān)基因檢查，結(jié)果未回。給美羅培南和丙種球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷足葉乙甙，VP16)5次01-20、01-27、01-31、02-04、02-07化療，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治療，輸注血漿、紅細(xì)胞、白蛋白等支持治療。住院21天治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至76、59，詳細(xì)治療經(jīng)過待病例帶來后再議。出院診斷：肺炎、敗血癥、噬血細(xì)胞綜合征。幾點(diǎn)啟示：1.肝功作為常規(guī)檢查的必要性 2.有重點(diǎn)的查體的必要性 3.討論該患兒能否需求血培育檢查 9診斷規(guī)范診斷規(guī)范(HLH-2004)HLH：符合以下：符合以下5/8條規(guī)范即可診斷條規(guī)范即可診斷A.發(fā)熱發(fā)熱7天天B.脾大脾大C

8、.外周血外周血2-3系細(xì)胞減少系細(xì)胞減少1.Hb90g/L4周嬰兒：周嬰兒：Hb100g/L 2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥2mmol/L或或3SD正常值和正常值和/或低纖維蛋白原血癥或低纖維蛋白原血癥1.5g/LE.脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或脾、肝、淋巴結(jié)、骨髓或CNS中噬血細(xì)胞增多中噬血細(xì)胞增多,無腫瘤細(xì)胞無腫瘤細(xì)胞F.NK細(xì)胞細(xì)胞CD56+/16+活性減弱或缺乏活性減弱或缺乏(在在SHLH緩解時(shí)可恢復(fù)正常緩解時(shí)可恢復(fù)正常),數(shù)量普通正常數(shù)量普通正常G.高鐵蛋白血癥高鐵蛋白血癥500g/LH.血漿血漿sIL-2RCD252400U/mLFHLH

9、：序列分析檢測到：序列分析檢測到PRF1或或UNC13D基因突變即可診斷基因突變即可診斷10 二、HLH的早期診斷HLH的診斷主要依賴于臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織病理學(xué)表現(xiàn)。長期發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少是主要臨床表現(xiàn)；淋巴結(jié)腫大、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)病癥如驚厥癱瘓等相對(duì)少見；特征性實(shí)驗(yàn)室檢查包括：甘油三酯、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素程度的升高和纖維蛋白原程度的下降；噬血細(xì)胞景象在疾病早期很少見到，而常見于疾病的進(jìn)展期；最具診斷意義的檢查是血清可溶性CD25程度的升高和NK細(xì)胞活性的下降。 前者提示T細(xì)胞活化，后者與疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 11 二、HLH的早期診斷 一項(xiàng)對(duì)65例HLH的回想性研討闡明， HL

10、H從最初發(fā)病到診斷的中位時(shí)間是3.5個(gè)月。 在診斷之初，(1)發(fā)熱和脾大見于約34的患者，(2)兩系血細(xì)胞下降、高甘油三酯血癥和鐵蛋白500ug/L見于約12(3)而低纖維蛋白原血癥僅分別見于l4(4)噬血景象僅分別見于13(5)sCD25的升高和NK細(xì)胞活性下降可見于一切患者 12 三、HLH的發(fā)病機(jī)制 13感染相關(guān)感染相關(guān)HLH的能夠發(fā)病機(jī)制的能夠發(fā)病機(jī)制1415 三、HLH的發(fā)病機(jī)制主要的病理生理包括兩個(gè)方面1T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度增殖和活化2細(xì)胞因子風(fēng)暴的構(gòu)成HLH的一系列臨床表現(xiàn)的構(gòu)成緣由：1IL-1、IL-6、TNF-引起繼續(xù)性發(fā)熱2高濃度TNF-和IFN-、噬血景象呵斥血細(xì)胞

11、減少癥3 TNF-的添加引起脂蛋白活性下降并最終呵斥高甘油三酯血癥4活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量纖維蛋白溶解酶原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥5sCD25的增高系大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌6肝脾腫大、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥均是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤所致7血清鐵蛋白增高系大量活化的巨噬細(xì)胞所分泌 16 原發(fā)性原發(fā)性繼發(fā)性繼發(fā)性感染相關(guān)感染相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān) 風(fēng)濕病相關(guān)風(fēng)濕病相關(guān)巨噬細(xì)胞活化綜合征巨噬細(xì)胞活化綜合征 MAS 噬血細(xì)胞綜合征HPSHLH噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥四、四、HLH的鑒別診斷的鑒別診斷17FHLH的類型的類型類型類型基因基因位置位置蛋白蛋白%

12、FHLH%FHLH病理性變異病理性變異數(shù)數(shù)受累細(xì)胞受累細(xì)胞FHLH1FHLH1未知未知9q2.13-9q2.13-q22q22未知未知4 4個(gè)家族個(gè)家族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-30%20%-30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13DUNC13D17q25.117q25.1UnC-13 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-30%20%-30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-11Syntaxin-11-20%-20%

13、3 3MonocyteMonocyte四、HLH的鑒別診斷 一旦HLH的診斷確立，還必需積極尋覓相關(guān)的誘發(fā)要素，比如能否存在基因缺陷、潛在的感染、類風(fēng)濕疾病或惡性腫瘤等鑒別診斷:重癥敗血癥 Th1/Th2細(xì)胞因子檢測對(duì)重癥敗血癥和HLH的鑒別有重要的意義HLH,細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IFN-和IL-10均明顯增高，IL-6中等升高；敗血癥，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯增高，而IFN-輕度升高 19 五、HLH的治療原那么 HLH的治療目的主要包括：(1)抑制高炎癥反響；(2)殺滅病原感染的細(xì)胞；(3)治療潛在的病因：如家族性HLH需求進(jìn)展造血干細(xì)胞移植。 20 五、HLH的治療原

14、那么HLH-2004的治療方案包括兩部分：初始治療和維持治療。初始治療根本藥物包括地塞米松、環(huán)孢霉素(CSA)和足葉乙甙(依托泊苷、VP-16) 。該方案的主要理念就是抑制淋巴細(xì)胞的活化和高細(xì)胞因子風(fēng)暴。1大部分繼發(fā)性HLH病例和輕癥病例可經(jīng)過地塞米松和環(huán)孢霉素的運(yùn)用獲得緩解，VP-16在輕癥的HLH通常不引薦運(yùn)用，因VP-16繼發(fā)第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。2而對(duì)于原發(fā)性HLH和重癥病例，那么需求地塞米松、環(huán)孢霉素和足葉乙甙三者的結(jié)合運(yùn)用。3CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，對(duì)于含VP-16的化療方案反響良好，但和家族性HLH一樣，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的獨(dú)一方法。4EBV相關(guān)的HLH通常病

15、情較重、病死率相對(duì)較高。VP-16不僅可以殺傷T細(xì)胞，還可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的運(yùn)用(在確診后的4周內(nèi))對(duì)于EBV相關(guān)的HLH大有裨益 。5此外，由于腫瘤本身的復(fù)雜性，腫瘤相關(guān)的HLHMAHS的治療也難以一概而論，而需求根據(jù)各個(gè)病例的詳細(xì)情況進(jìn)展個(gè)體化治療。 21治療藥物治療藥物HLH-2004方案：方案：激素激素.CSA.VP-16.HSCT激素與激素與CSA合用合用血液置換血液置換丙球輸注丙球輸注抗感染抗感染InfliximabAllo-SCT對(duì)癥支持對(duì)癥支持22HLH-94方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw

16、6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減逐減1w CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周開場周開場繼續(xù)治療繼續(xù)治療(直至直至52周周):用于未緩解者及知為用于未緩解者及知為FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第分別于第10、12周周 VP16 150mg/m21次分別于第次分別于第10、12周周 CSA 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最正確供者：選擇最正確供者,FHLH盡早移植盡早移植23HLH-2004方案方案誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療(共共8周周): VP16 150mg/m2

17、,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐減逐減1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以達(dá)谷值以達(dá)谷值200g/L) CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周開場周開場繼續(xù)治療繼續(xù)治療(直至直至52周周):用于未緩解者及知為用于未緩解者及知為FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分別于第分別于第10、12周周(d8-10) VP16 150mg/m21次分別于第次分別于第10、12周周(d14) CSA 每天口服以達(dá)谷值每天口服以達(dá)谷值200g/LAllo-HSCT：選擇最正確供者：選擇最正確供者,FHLH和復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)SHLH盡早移植盡早移植24預(yù)后預(yù)后部分部分SHL